唐為安，徐興祥，楊俊俊

(1中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410075；2江蘇省蘇北人民醫(yī)院)

·綜述·

微環(huán)境中不同因素對(duì)肺癌干細(xì)胞影響的研究進(jìn)展

唐為安1，徐興祥2，楊俊俊2

(1中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410075；2江蘇省蘇北人民醫(yī)院)

肺癌干細(xì)胞(LCSC)是一小群具有不斷自我更新和分化能力的腫瘤細(xì)胞，微環(huán)境是指其鄰近的細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子。微環(huán)境和LCSC作用機(jī)制十分復(fù)雜，二者相互促進(jìn)又相互拮抗，微環(huán)境中炎性因子、低氧、新生血管、細(xì)胞外基質(zhì)等因素能夠促進(jìn)或抑制LCSC的干細(xì)胞性。

肺癌；干細(xì)胞；微環(huán)境；炎性因子；低氧；新生血管；細(xì)胞外基質(zhì)

肺癌干細(xì)胞(LCSC)是一小群具有不斷自我更新和分化能力的腫瘤細(xì)胞，以往研究多集中于LCSC本身，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)微環(huán)境是維持LCSC狀態(tài)和功能的重要條件。LCSC微環(huán)境是指其鄰近的細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子。正常干細(xì)胞由微環(huán)境“干細(xì)胞龕”維持干細(xì)胞狀態(tài)，LCSC也需要一個(gè)特殊的微環(huán)境進(jìn)行調(diào)控。微環(huán)境和LCSC作用機(jī)制十分復(fù)雜，二者相互促進(jìn)又相互拮抗。許多研究表明，微環(huán)境中炎性因子、低氧、新生血管、細(xì)胞外基質(zhì)等因素影響LCSC，它們不僅可以直接促進(jìn)普通腫瘤細(xì)胞向LCSC轉(zhuǎn)變，還能使非腫瘤干細(xì)胞向LCSC轉(zhuǎn)變。研究微環(huán)境中不同因素影響LCSC的機(jī)制，就能在抑制肺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面提高效率[1]?，F(xiàn)就微環(huán)境中不同因素對(duì)LCSC影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 炎性因子

許多臨床實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)炎癥是腫瘤發(fā)生的有利條件，而炎癥對(duì)LCSC的作用機(jī)制則是目前腫瘤研究的新領(lǐng)域。在LCSC微環(huán)境中存在各種類(lèi)型的免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞經(jīng)過(guò)LCSC誘導(dǎo)達(dá)到微環(huán)境后，分泌大量的細(xì)胞炎性因子如IL-6、IL-8、TGF-α等，影響LCSC增殖和分化，維持LCSC不斷自我更新的能力。

1.1 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM) 在腫瘤發(fā)展的早期，TAM是最主要的炎癥細(xì)胞，包括經(jīng)典活化M1型和替代活化M2型。M1型具有分泌多種炎性因子的功能，M2型功能與M1型相反，具有抗炎的作用。Jinushi等[2]發(fā)現(xiàn)，M1型TAM能夠釋放乳脂肪球表皮生長(zhǎng)因子Ⅷ9(MFG-E8)調(diào)節(jié)LCSC的活性，MFG-E8能通過(guò)激活LCSC中STAT-3和Sonic Hedgehog通路提升LCSC的致瘤性和藥物抵抗，且MFG-E8在炎性因子IL-6的存在下能夠進(jìn)一步提升LCSC耐藥性。M2型TAM在LCSC的形成中具有獨(dú)特的作用。Huang等[3]發(fā)現(xiàn)，M2型TAM可通過(guò)黏蛋白1(MUC1)誘導(dǎo)LCSC形成并維持其干細(xì)胞性。

1.2 IL-6 IL-6是一種多效性前炎癥細(xì)胞因子，由多種免疫細(xì)胞分泌，并且在多種炎癥反應(yīng)中高表達(dá)。IL-6過(guò)表達(dá)可以誘導(dǎo)肺間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)CSC[4]。IL-6對(duì)LCSC生長(zhǎng)與增殖也起啟動(dòng)作用。Lee等[5]從A549、H157、H1299非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞系分離出CD133+和CD133-細(xì)胞亞群，分析IL-6對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移能力和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的影響，發(fā)現(xiàn)敲除IL-6的CD133-細(xì)胞并沒(méi)產(chǎn)生明顯改變，但是敲除IL-6的CD133+細(xì)胞自我更新能力明顯低于對(duì)照CD133+細(xì)胞，可見(jiàn)IL-6對(duì)于CD133+細(xì)胞生長(zhǎng)具有啟動(dòng)子作用，敲除IL-6導(dǎo)致LCSC細(xì)胞生長(zhǎng)遲緩。IL-6的表達(dá)伴隨著一些特殊蛋白的升高，有研究顯示在慢性炎癥中IL-6的表達(dá)伴隨著CXCR4的表達(dá)上升。CXCR4是一個(gè)7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，可通過(guò)上調(diào)CYP1B1來(lái)提升非小細(xì)胞肺癌患者的化療抵抗性。Tu等[6]發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的患者中IL-6和CXCR4水平較無(wú)轉(zhuǎn)移的患者顯著升高。

1.3 活性氧(ROS) 活化的免疫細(xì)胞能夠不斷產(chǎn)生ROS，ROS可直接作用于DNA導(dǎo)致?lián)p傷，導(dǎo)致肺部正常干細(xì)胞發(fā)生基因突變形成LCSC。細(xì)胞內(nèi)的ROS能夠激活對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)腫瘤的形成[7]。目前很多研究發(fā)現(xiàn)，ROS促進(jìn)LCSC侵襲和轉(zhuǎn)移，但持續(xù)高強(qiáng)度的ROS有助于殺傷LCSC。ROS誘導(dǎo)的半胱氨酸S-谷胱甘肽化是控制細(xì)胞內(nèi)許多蛋白質(zhì)翻譯后修飾活性的重要產(chǎn)物，ROS可以通過(guò)S-谷胱甘肽化調(diào)節(jié)LCSC的形成。Wang等[8]通過(guò)LBL21消耗A549細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)，導(dǎo)致線(xiàn)粒體呼吸和跨膜電位降低，線(xiàn)粒體功能障礙和ROS積累，結(jié)果A549細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞中側(cè)群細(xì)胞比例降低和干細(xì)胞標(biāo)志物Oct-4、SOX-2、CD133表達(dá)下降，可見(jiàn)通過(guò)高表達(dá)ROS能夠抑制A549細(xì)胞內(nèi)干細(xì)胞的生成。

2 低氧

腫瘤細(xì)胞增殖需要消耗大量的氧，低氧環(huán)境是腫瘤組織普遍存在的現(xiàn)象。低氧是LCSC微環(huán)境的重要特點(diǎn)[9]。在缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞為了緩解大量增殖的壓力，不斷改變自身表型并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，容易導(dǎo)致基因突變和LCSC的形成。

2.1 轉(zhuǎn)錄因子Oct-4 LCSC多位于缺氧區(qū)域，細(xì)胞可能通過(guò)去分化來(lái)逃避缺氧持續(xù)存在時(shí)的壓力，獲得干細(xì)胞性。傳統(tǒng)研究表明，Oct-4在肺部正常細(xì)胞中不表達(dá)，說(shuō)明肺組織發(fā)育成熟，但是缺氧促進(jìn)Oct-4在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，在缺氧刺激下Oct-4激活并重新編程肺癌細(xì)胞，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的去分化。缺氧條件下的肺癌細(xì)胞中Oct-4高度表達(dá)，誘導(dǎo)了細(xì)胞不規(guī)則分裂和細(xì)胞周期停滯。在肺腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Oct-4能夠誘導(dǎo)LCSC的形成，可見(jiàn)由缺氧引起的去分化過(guò)程很可能是LCSC形成的關(guān)鍵[10]。Oct-4還可以誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的EMT，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和干細(xì)胞性的形成。Oct-4的陽(yáng)性表達(dá)與E-cad異常表達(dá)有關(guān)，而E-cad被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，Oct-4激活導(dǎo)致的E-cad下調(diào)或缺乏可誘導(dǎo)EMT，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，影響LCSC的形成。除了物理上的低氧處理，化學(xué)低氧處理的方法也能夠提高普通細(xì)胞的干細(xì)胞性。Wang等[11]發(fā)現(xiàn)，低氧模擬劑氯化鈷可以提升A549細(xì)胞的腫瘤干細(xì)胞性?？梢?jiàn)Oct-4作為缺氧刺激因子促進(jìn)肺癌細(xì)胞去分化過(guò)程，并誘導(dǎo)LCSC的形成。

2.2 低氧誘導(dǎo)因子(HIF) HIF是一種具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，是由120 kD的HIF-1α和91～94 kD的HIF-1β兩個(gè)亞單位組成的異源二聚體，對(duì)于LCSC的功能具有調(diào)控作用。在缺氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α與HIF-2α激活并維持LCSC的干細(xì)胞性，HIF上調(diào)SOX-2和Oct-4等干細(xì)胞基因獲得多能性[12]。HIF激活下游基因促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的未分化狀態(tài)，如HIF-2α所激活的原癌基因(c-Myc)是保證腫瘤干細(xì)胞始終處于未分化狀態(tài)所必須的[13]。Sun等[14]發(fā)現(xiàn)，LCSC的形成常伴有HIF的升高，通過(guò)無(wú)血清培養(yǎng)篩選出具有干細(xì)胞性質(zhì)的CD133+的A549細(xì)胞，其HIF-2α的表達(dá)水平明顯高于CD133-細(xì)胞，HIF抑制劑FM19G11能夠明顯抑制LCSC干細(xì)胞標(biāo)記物的上調(diào)和LCSC的成球能力。低氧加速了腫瘤的惡性轉(zhuǎn)變，HIF的激活有利于維持LCSC干細(xì)胞活性，導(dǎo)致腫瘤組織耐藥性的增強(qiáng)。Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)，HIF在化療誘導(dǎo)的LCSC中大量上調(diào)，并且與IL-6密切相關(guān)；其機(jī)制可能是IL-6通過(guò)轉(zhuǎn)錄控制HIF并且抑制HIF降解，增強(qiáng)LCSC的耐藥能力。高表達(dá)HIF-2α的患者往往在臨床上具有更差的臨床分期和預(yù)后，HIF-2α的表達(dá)導(dǎo)致癌胚抗原在放療后上升更快，患者的生存期更短。低氧是促進(jìn)LCSC生成和分化的獨(dú)立因素，可誘導(dǎo)出癌細(xì)胞的干細(xì)胞性，提升其藥物抵抗，并且可導(dǎo)致更差的預(yù)后[16]。低氧作為腫瘤發(fā)展的必經(jīng)之路，能夠篩選有更強(qiáng)存活能力的LCSC，促進(jìn)LCSC分泌更多的血管生成因子促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

3 新生血管

腫瘤組織新生血管在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和干細(xì)胞性維持等過(guò)程中起重要作用，血管不僅為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，并且可為腫瘤轉(zhuǎn)移提供許多有利條件[17]。在腫瘤生長(zhǎng)初期，腫瘤組織無(wú)血管生成能力，主要通過(guò)炎癥激活核因子NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤血管生成，腫瘤巨噬細(xì)胞通過(guò)激活TGF-β、PDGF等細(xì)胞因子促進(jìn)新生血管的形成。

3.1 內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管組成的基本成分，盡管大多數(shù)構(gòu)成血管的細(xì)胞來(lái)源于內(nèi)皮細(xì)胞，但是一小部分構(gòu)成血管的細(xì)胞可以由LCSC直接分化，從而促進(jìn)腫瘤新生血管的形成。LCSC通過(guò)模擬腫瘤血管，分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，或者直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成[18]。血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在特定的一組生長(zhǎng)因子稱(chēng)為血管分泌因子，可以通過(guò)旁分泌方式促進(jìn)LCSC的不斷更新和分化，參與誘導(dǎo)維持體內(nèi)平衡和代謝，因此LCSC常處于內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋的成熟血管附近。Wang等[19]通過(guò)肺內(nèi)皮細(xì)胞與腸道細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)皮細(xì)胞能夠刺激正常細(xì)胞中干細(xì)胞數(shù)量的比例，提高細(xì)胞中Nanog和Oct-4等干細(xì)胞標(biāo)記蛋白的表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)Oct-4促進(jìn)腫瘤血管的新生。Gu等[20]研究發(fā)現(xiàn)，多能轉(zhuǎn)錄因子Oct-4的過(guò)表達(dá)足以誘導(dǎo)小鼠祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，這些轉(zhuǎn)化的細(xì)胞不僅具有腫瘤發(fā)生和耐藥潛能，還顯著表達(dá)一些促血管生成因子，參與腫瘤血管生成。內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)CSC的機(jī)制很可能與胚胎干細(xì)胞基因Nanogp8的表達(dá)有關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)旁分泌AKT誘導(dǎo)Nanogp8表達(dá)和干細(xì)胞球形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞的表型和藥物抵抗作用。可見(jiàn)LCSC能夠分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，而血管內(nèi)皮細(xì)胞又能夠促進(jìn)LCSC的形成。

3.2 Dickkopf-1(DKK1) 血清DKK1是Dickkopfs家族成員之一，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合Wnt蛋白的共同受體而阻斷Wnt/β-catenin途徑，是Wnt信號(hào)通路抑制劑。有多重分化和自我更新能力的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)常常表達(dá)DKK1，使得LCSC周?chē)苄律?，并致使LCSC細(xì)胞產(chǎn)生免疫豁免，避免免疫細(xì)胞對(duì)LCSC的攻擊。DKK1不僅促進(jìn)腫瘤周?chē)艿男律€可以提升腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞性。Yao等[21]通過(guò)對(duì)28例具有新生血管的非小細(xì)胞肺癌患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其LCSC相關(guān)蛋白CD44的表達(dá)升高，且與分泌型蛋白DKK1密切相關(guān)。DKK1促進(jìn)了LCSC周?chē)艿男律?，并且提升了普通腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞活性，通過(guò)下調(diào)LCSC中的DKKI，能夠明顯抑制腫瘤新生血管的生成以及LCSC標(biāo)記物的表達(dá)。

雖然目前抗腫瘤血管藥是LCSC治療新方向，但如今抗腫瘤新生血管藥物并不是十分完善?？鼓[瘤血管生成藥內(nèi)皮他丁可以拮抗腫瘤新生血管的形成，但通過(guò)在移植瘤小鼠模型中使用內(nèi)皮他丁，發(fā)現(xiàn)ALDH1+細(xì)胞在實(shí)體瘤中的比例增高。內(nèi)皮他丁導(dǎo)致腫瘤組織缺氧，激活低氧基因如HIF-1α等，并吸引TAM、骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，最終導(dǎo)致腫瘤組織中LCSC的形成[22]。腫瘤新生血管對(duì)于LCSC的作用日益受到重視，研究LCSC新生血管的機(jī)制有助于我們了解腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)等機(jī)制，為以后抗腫瘤藥物的治療和早期診斷提供指導(dǎo)。

4 細(xì)胞外基質(zhì)

細(xì)胞外基質(zhì)是由細(xì)胞分泌于細(xì)胞表面的大分子物質(zhì)，主要由基底膜和細(xì)胞間基質(zhì)組成。細(xì)胞外基質(zhì)將細(xì)胞連為一個(gè)整體，決定細(xì)胞的形狀，控制LCSC的分化與自我更新，并參與LCSC的增殖和侵襲?；|(zhì)金屬蛋白酶是最重要的一種細(xì)胞外基質(zhì)降解酶，膠原蛋白是基質(zhì)的重要成分，二者都參與LCSC的發(fā)病。

4.1 基質(zhì)金屬蛋白酶10(MMP-10) MMP-10是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的成員，通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)幫助腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-10不僅與LCSC的干細(xì)胞性密切相關(guān)，并且對(duì)于LCSC的增殖能力必不可少。Justilien等[23]發(fā)現(xiàn)，MMP-10在人肺部腫瘤中大量表達(dá)，并且其高表達(dá)與人類(lèi)肺癌的干細(xì)胞性和腫瘤轉(zhuǎn)移特征相關(guān)，通過(guò)敲除小鼠LCSC的MMP-10導(dǎo)致LCSC干細(xì)胞標(biāo)記基因表達(dá)、轉(zhuǎn)移能力和自我更新能力下降，而加入外源性的MMP-10能夠增強(qiáng)MMP-10敲除的LCSC細(xì)胞自我更新能力。MMP-10促進(jìn)腫瘤組織的形成，維持LCSC高致瘤性和干細(xì)胞性。MMP-10的表達(dá)調(diào)控機(jī)制目前不清楚，有研究顯示，MMP-10的激活與癌基因Kras基因相關(guān)。Regala等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌小鼠模型中激活癌基因Kras導(dǎo)致MMP-10大量表達(dá)，而敲除小鼠體內(nèi)的MMP-10后再次激活癌基因Kras則發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)量和大小顯著降低，表明Kras對(duì)于MMP-10誘導(dǎo)的LCSC形成中具有重要作用。

4.2 膠原蛋白 膠原蛋白是結(jié)締組織的一種常見(jiàn)蛋白，大多由成纖維細(xì)胞分泌，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，是細(xì)胞基質(zhì)的重要成分。膠原蛋白可以促進(jìn)LCSC的干細(xì)胞性。Xu等[25]用3D膠原蛋白支架對(duì)肺癌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，在此培養(yǎng)系統(tǒng)中的肺癌細(xì)胞其LCSC相關(guān)基因如ALDH1、Oct-4、CD133表達(dá)水平增高，細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力和致瘤性增強(qiáng)，并且具有更強(qiáng)的耐藥性。膠原蛋白不僅可以維持和提升普通腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞性，而且能夠促進(jìn)LCSC的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。Moilanen等[26]發(fā)現(xiàn)，LCSC中各種黏附分子表達(dá)增加，在這些分子中膠原蛋白(Col XVⅡ)被證明是維持LCSC中EMT和轉(zhuǎn)移能力所必需的，Col ⅩⅤⅡ不僅促進(jìn)細(xì)胞的惡性變化，臨床研究還發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)Col ⅩⅤⅡ和層黏連蛋白-5的肺癌手術(shù)切除患者具有所有表達(dá)類(lèi)型中最差的預(yù)后，通過(guò)阻斷Col ⅩⅤⅡ/層黏連蛋白-5途徑可降低LCSC體外EMT和轉(zhuǎn)移能力。Col ⅩⅤⅡ和穩(wěn)定的層黏連蛋白-5激活FAK/AKT/GSK3β抑制細(xì)胞內(nèi)泛素化降解，其功能主要取決于ADAM9和ADAM10的脫落。細(xì)胞黏附是LCSC遷移的重要條件，一些細(xì)胞外基質(zhì)成分能夠維持LCSC干細(xì)胞性，改變LCSC表面的細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)于LCSC的診斷和治療都具有積極作用。膠原蛋白作為干細(xì)胞的一個(gè)細(xì)胞外屏障，可以增強(qiáng)其耐藥性，并且可以和很多細(xì)胞因子如TGF-β、VEGF、BMP等結(jié)合，調(diào)節(jié)LCSC的活性[27]。

微環(huán)境影響著LCSC的功能，對(duì)LCSC遷移、增殖以及耐藥性都具有不可忽視的作用。近年來(lái)關(guān)于LCSC微環(huán)境的研究越來(lái)越受到重視，雖然人們對(duì)LCSC微環(huán)境的形成、發(fā)展和調(diào)控都做了進(jìn)一步的探索，但目前人們對(duì)于LCSC微環(huán)境的認(rèn)識(shí)不夠全面。微環(huán)境對(duì)于LCSC的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜又動(dòng)態(tài)的過(guò)程，了解微環(huán)境各種因素的功能有助于人們更清楚地認(rèn)識(shí)肺癌，控制微環(huán)境因素可以為肺癌未來(lái)的診斷治療提供新方向和手段。

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A

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國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)行業(yè)專(zhuān)項(xiàng)(w2014GJ18)。

徐興祥(E-mail： xuxx63@sina.com)

2017-06-27)