祁亞龍，張勇，高全立(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，鄭州450008)

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·綜述·

聲動(dòng)力療法治療腫瘤的機(jī)制及其聲敏劑類(lèi)型研究進(jìn)展

祁亞龍，張勇，高全立
(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，鄭州450008)

聲動(dòng)力療法(SDT)是一種新型無(wú)創(chuàng)性的腫瘤治療方法，它將超聲波和聲敏劑結(jié)合起來(lái)發(fā)揮協(xié)同作用，通過(guò)超聲空化效應(yīng)、破壞細(xì)胞骨架、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、造成氧化損傷、增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、降低耐藥性、免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。其中聲敏劑發(fā)揮重要作用，它從最早的卟啉及其衍生物發(fā)展到目前的氧雜蒽類(lèi)以及其他類(lèi)型的聲敏劑(包括微粒體型聲敏劑、化療藥物類(lèi)、作用于細(xì)胞骨架的聲敏劑以及吖啶橙、姜黃素、抗生素等)。國(guó)內(nèi)外許多體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)，SDT對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系均具有明顯殺傷作用，在抗腫瘤治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

聲動(dòng)力療法；超聲療法；聲敏劑；腫瘤

1989年Yumita等發(fā)現(xiàn)，超聲波對(duì)S180和AH-130腫瘤細(xì)胞具有一定的破壞作用，而當(dāng)加入血卟啉(HP)時(shí)，破壞作用進(jìn)一步加強(qiáng)，因此提出聲動(dòng)力療法(SDT)。SDT是將超聲波和聲敏劑結(jié)合起來(lái)發(fā)揮協(xié)同作用，利用超聲穿透深層組織，并精準(zhǔn)聚焦于特定區(qū)域，來(lái)激活腫瘤組織富集并長(zhǎng)時(shí)間潴留的聲敏藥物，顯著增強(qiáng)定位區(qū)域藥物的細(xì)胞毒作用，而把對(duì)周?chē)＝M織的損傷降至最小，在非侵入性治療深部腫瘤方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外許多體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了SDT對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有殺傷效應(yīng)，SDT治療體系逐漸建立并成熟?，F(xiàn)將SDT在腫瘤治療中的機(jī)制、應(yīng)用及聲敏劑的類(lèi)型綜述如下。

1 SDT作用機(jī)制

1.1 超聲空化作用 超聲波能夠改變腫瘤細(xì)胞的骨架和細(xì)胞活性，具有一定的抗腫瘤作用[1～3]。首先，超聲波作用于液態(tài)介質(zhì)，會(huì)產(chǎn)生直徑1～10 μm的空化泡，這種獨(dú)特的現(xiàn)象被稱(chēng)為超聲空化作用[4]。這些超聲空化泡在一定強(qiáng)度和頻率的超聲作用下產(chǎn)生震動(dòng)，這種震動(dòng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜產(chǎn)生大量短暫性微孔，微孔的半衰期在10 min左右，直徑幾納米到150 nm，叫做聲致穿孔效應(yīng)。聲致穿孔效應(yīng)能夠增加微血管通透性，增加藥物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，使藥物在腫瘤組織中持續(xù)達(dá)到有效的血藥濃度[5]。低強(qiáng)度的超聲能夠使超聲空化泡穩(wěn)定的產(chǎn)生，從而使其更容易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，所以低強(qiáng)度超聲對(duì)于產(chǎn)生聲致穿孔效應(yīng)是十分理想的。但是，低強(qiáng)度超聲同時(shí)能誘發(fā)細(xì)胞的自我修復(fù)機(jī)制，而且周?chē)芎图?xì)胞通透性的增加也將使細(xì)胞內(nèi)氧含量增加，這都有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此不能單獨(dú)使用超聲進(jìn)行治療，必須聯(lián)合抗腫瘤藥物。

空化泡的作用不僅僅局限在增加血管通透性、增加藥物吸收上，在強(qiáng)聲壓尤其聲壓>0.60 MPa時(shí)，空化泡能夠直接損傷細(xì)胞，甚至導(dǎo)致細(xì)胞溶解，這種作用有賴(lài)于慣性空泡。慣性空泡是空泡在聲波作用下體積逐漸增大達(dá)到一個(gè)共振的體積，空泡共振導(dǎo)致其迅速爆裂。在空泡爆裂過(guò)程中，將對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的剪切力和沖擊波，對(duì)細(xì)胞骨架產(chǎn)生致命損傷，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)育不良[3]。同時(shí)空泡在極小的空間內(nèi)爆裂，將集中起來(lái)的聲場(chǎng)能量瞬間釋放出來(lái)，在局部微環(huán)境產(chǎn)生高溫高壓，進(jìn)而產(chǎn)生活性氧、細(xì)胞壞死、乳化作用、分子降解以及聲致發(fā)光作用，產(chǎn)生一系列繼發(fā)損傷。

1.2 破壞細(xì)胞骨架 細(xì)胞骨架是真核細(xì)胞中由蛋白質(zhì)聚合而成的三維纖維狀網(wǎng)架體系，狹義的細(xì)胞骨架包括微絲、微管和中間纖維，微絲主要由肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白組成。細(xì)胞骨架在細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)、物質(zhì)運(yùn)輸以及細(xì)胞壁合成等許多生命活動(dòng)中都具有重要的作用。

SDT能通過(guò)超聲及作用于細(xì)胞骨架的聲敏劑破壞腫瘤細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性及完整性，以此來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，其中一個(gè)重要機(jī)制是細(xì)胞骨架的流體化和再固化。研究表明，當(dāng)活細(xì)胞受到短暫性的機(jī)械牽張作用，如超聲波的作用力，細(xì)胞會(huì)迅速軟化并向流體狀態(tài)轉(zhuǎn)化，隨后又逐漸再固化，恢復(fù)到拉伸前的狀態(tài)[6]。而細(xì)胞液體化的狀態(tài)是十分不穩(wěn)定的，而且它的程度由其受到的機(jī)械牽張力所決定，當(dāng)細(xì)胞暴露在高強(qiáng)度超聲中，觀察到肌動(dòng)蛋白逐漸斷裂，并可在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生分解[7]，這為超聲波及作用于細(xì)胞骨架的藥物如多西他賽、細(xì)胞分裂素B等提供了損傷細(xì)胞的機(jī)會(huì)。

1.3 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡 SDT能夠損傷線粒體，進(jìn)而釋放細(xì)胞色素C活化Caspases。Caspases能夠水解細(xì)胞內(nèi)的多種關(guān)鍵酶，如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)[8]。這種酶是一種DNA修復(fù)酶，能夠修復(fù)DNA的某些突變及損傷，當(dāng)它缺失后DNA損傷不斷累積，極易造成細(xì)胞凋亡。同時(shí)，SDT造成的線粒體損傷可降低細(xì)胞氧供，而腫瘤細(xì)胞普遍具有高代謝性，對(duì)能量需求高，因此SDT能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。研究[10]顯示，SDT可介導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，其機(jī)制涉及線粒體損傷、DNA斷裂、細(xì)胞骨架改變、活性氧(ROS)產(chǎn)生以及細(xì)胞自噬等。而在相同的條件下，正常的白細(xì)胞和紅細(xì)胞卻不受損傷，這種差異可能由于p53的調(diào)節(jié)、信號(hào)通路改變以及細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激耐受性的增強(qiáng)等[11]。SDT還能誘導(dǎo)促凋亡基因Bcl-2表達(dá)。Li等[12]通過(guò)金絲桃素介導(dǎo)的SDT對(duì)THP-1巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外研究，證實(shí)細(xì)胞凋亡過(guò)程中Bax/Bcl-2比例增加。

1.4 氧化損傷 慣性空泡在超聲波作用下發(fā)生震動(dòng)，隨著聲壓逐漸增強(qiáng)，最終空泡發(fā)生劇烈的內(nèi)爆，瞬間產(chǎn)生高溫、高壓，以熱能甚至光能形式釋放，誘發(fā)劇烈的化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)空泡周?chē)穆暶魟┙邮艿竭@種能量后由基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，這是一種極不穩(wěn)定的狀態(tài)，當(dāng)其回歸為基態(tài)時(shí)，能夠釋放能量，氧分子捕獲這種能量后將產(chǎn)生單線態(tài)氧，氧化損傷腫瘤細(xì)胞。

另一種廣義上的ROS形式是氧自由基。Miyoshi等用505 nm的光輻射含有DRD156的血卟啉衍生物(HpD)或用544 nm的光輻射含有DRD156的玫瑰紅溶液時(shí)檢測(cè)到了過(guò)氧基和烷氧基，認(rèn)為過(guò)氧基和烷氧基可能在SDT中起重要作用，即自由基理論。自由基理論是由于超聲空化效應(yīng)激活空泡內(nèi)或附近的聲敏劑，通過(guò)高溫或水熱分解形成-H和-OH，與-O2反應(yīng)形成過(guò)氧基和烷氧基，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而增加細(xì)胞膜的不穩(wěn)定性，致使細(xì)胞更易受剪切力和超聲波損傷[13]。

1.5 增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 多種因素使藥物在腫瘤組織的轉(zhuǎn)運(yùn)受限，SDT能夠通過(guò)超聲空化作用破壞細(xì)胞膜的完整性，聲致穿孔效應(yīng)又能直接在細(xì)胞膜上形成微孔；SDT還能夠顯著抑制腫瘤血管生成，同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)。同時(shí)，超聲波和聲敏劑協(xié)同作用可引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜的流動(dòng)性、穩(wěn)定性降低，增加細(xì)胞膜通透性[14]，從而增加細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的攝取。在增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方面，常使用的頻率是20～90 kHz，強(qiáng)度為1～5 W/cm2；而在超聲治療方面，常用的頻率為1～3 MHz，強(qiáng)度為0.5～3 W/cm2[2]。

許多抗腫瘤藥物都是大分子或者親水性分子，很難突破血腦屏障達(dá)到有效血藥濃度；而腫瘤自身的血管系統(tǒng)又形成了血腫瘤屏障，成為抗腫瘤藥物滲透的又一層屏障。SDT能夠通過(guò)多種機(jī)制破壞血管屏障，增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)并明顯減少腫瘤血組織液供應(yīng)，如促進(jìn)抗血管生成基因的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，進(jìn)而抑制血管管腔的形成[15，16]。另外，空化作用在造成血管內(nèi)皮損傷的同時(shí)，可激活內(nèi)外源性凝血途徑，促進(jìn)血栓形成，減少甚至阻斷血液供應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞暴露在這種乏氧的環(huán)境中，將會(huì)進(jìn)一步遭受一系列氧化應(yīng)激損傷，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。

1.6 降低耐藥的發(fā)生 化療藥物往往通過(guò)單一的機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，而SDT能夠通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)SDT能夠使腫瘤細(xì)胞下調(diào)多耐藥基因MDMR1、MRP的轉(zhuǎn)錄水平，從而降低耐藥的發(fā)生[18]。

1.7 免疫調(diào)節(jié)作用 一項(xiàng)5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)介導(dǎo)的SDT研究發(fā)現(xiàn)，SDT能夠增加腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)(包括M1表型、M2表型)的數(shù)量，并能夠通過(guò)增加腫瘤微環(huán)境中促炎因子如TNF-α、INF-γ等的含量，增加TAMs的細(xì)胞毒性及抗原提呈作用，并促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)活化及成熟，進(jìn)而激活腫瘤微環(huán)境的免疫應(yīng)答[19]。同時(shí)，經(jīng)過(guò)SDT治療后，腫瘤微環(huán)境中CD68含量增多、CD163(M2特異性抗原)減少，這表明SDT能夠促進(jìn)M2向M1轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)微環(huán)境中抗腫瘤免疫反應(yīng)。SDT治療后微環(huán)境中CD80、CD86明顯增多，它們作為一種共刺激信號(hào)，對(duì)于T淋巴細(xì)胞活化增殖是必不可少的。

同時(shí)，SDT、光動(dòng)力療法(PDT)可以刺激機(jī)體產(chǎn)生抗原，激活免疫系統(tǒng)來(lái)傷腫瘤組織。腫瘤發(fā)生的一種機(jī)制就是各種原因?qū)е碌臋C(jī)體免疫功能低下，腫瘤免疫治療的一種方法就是增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性，增強(qiáng)其對(duì)機(jī)體免疫的反應(yīng)性。體外研究表明，PDT能夠促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)和釋放，這些抗原物質(zhì)能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。同時(shí)PDT還能促進(jìn)DC的成熟以及IFN-γ、IL-12的生成，從而發(fā)揮免疫治療作用[20]。目前SDT領(lǐng)域尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，但是它和PDT具有相似的原理，有理由相信SDT也能夠產(chǎn)生類(lèi)似效應(yīng)。

2 聲敏劑類(lèi)型

超聲本身即具有一定的抗腫瘤效應(yīng)，而加入聲敏劑之后這種效應(yīng)將會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)，起到聯(lián)合抗腫瘤作用，常用的聲敏劑有以下幾種。

2.1 卟啉類(lèi)及其衍生物聲敏劑 SDT研究中所用的聲敏劑多數(shù)來(lái)源于光敏劑，最常用的是第一代光敏劑，也是第一代聲敏劑，包括光卟啉、HP及其衍生物。它們被細(xì)胞吸收之后，廣泛分布在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞器，并在超聲的作用下產(chǎn)生ROS。ROS能夠損傷細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，以及包括線粒體在內(nèi)的許多細(xì)胞器，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。和許多抗腫瘤藥物相比，聲敏劑能夠被腫瘤細(xì)胞選擇性攝取，在發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有不良作用。但第一代聲敏劑多對(duì)皮膚有很強(qiáng)的光毒性，這極大限制了其在臨床上的應(yīng)用。第二代聲敏劑如血卟啉單甲醚(HMME)，具有共軛化學(xué)結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性很高；能夠被腫瘤細(xì)胞高度選擇性的攝取，并被正常組織快速清除，不良反應(yīng)相對(duì)較小。HMME介導(dǎo)的SDT(HMME-SDT)能夠顯著增加細(xì)胞內(nèi)ROS、Caspase-3、Caspase-8含量，促進(jìn)Fas、Fas-L、Bax表達(dá)，以及介導(dǎo)鈣離子超載，從而明顯抑制細(xì)胞活性，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[21]。已經(jīng)證實(shí)，HMME-SDT對(duì)子宮內(nèi)膜癌、人類(lèi)白血病細(xì)胞U937[22]等均具有殺傷作用。

5-ALA作為另一種二代聲敏劑，毒性低、光敏性弱，治療后患者不需要長(zhǎng)時(shí)間避光，已被CFDA批準(zhǔn)用于PDT。它自身沒(méi)有聲敏性，但在ALA脫水酶作用下能夠代謝產(chǎn)生具有很強(qiáng)聲敏性的原卟啉(PpIX)。內(nèi)源性的ALA代謝受機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)，不會(huì)在體內(nèi)蓄積，外源性的ALA則不受負(fù)反饋調(diào)節(jié)，能夠被細(xì)胞大量攝取，而且其組織吸收程度與細(xì)胞代謝率密切相關(guān)，因而能夠被腫瘤細(xì)胞選擇性攝取[23]。目前有研究表明，5-ALA-SDT對(duì)人舌鱗狀細(xì)胞癌[24]、鼠骨肉瘤細(xì)胞[25]、鼠乳腺癌細(xì)胞[26]、鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤[27]等多種腫瘤細(xì)胞系均具有殺傷作用。

2.2 氧雜蒽類(lèi)聲敏劑 卟啉類(lèi)聲敏劑具有相對(duì)的疏水性，盡管在一定程度上可以?xún)?yōu)先被腫瘤組織吸收，但是也可以廣泛分布到其他組織，而且它們的清除期較長(zhǎng)，容易對(duì)正常的組織造成損傷。我們需要找到一種在病變部位分布較多而正常部位分布少的聲敏劑，氧雜蒽類(lèi)物質(zhì)具有這樣的特性。它們是一種常用的染料，不溶于水。玫瑰紅是其中一種物質(zhì)，能夠產(chǎn)生ROS。但是玫瑰紅能迅速被肝臟分解、清除，在體內(nèi)起不到有效的抗腫瘤作用，從而限制了它的使用。將玫瑰紅烷化或者羧化之后成為一種兩性分子，能夠大大增加腫瘤細(xì)胞的攝取及蓄積的時(shí)間，從而更好地發(fā)揮抗腫瘤作用[28]。

2.3 微粒體型聲敏劑 微粒體型聲敏劑大小在幾納米到幾微米，包括有機(jī)微粒、無(wú)機(jī)微粒和混合型。有機(jī)微粒用微氣泡包裹有機(jī)類(lèi)聲敏劑如HP、玫瑰紅等，聲敏劑在微氣泡的包裹保護(hù)下運(yùn)送到腫瘤組織，在超聲輻射下微氣泡破裂釋放并激活聲敏劑，具有很強(qiáng)的靶向性，有效避免了提前激活對(duì)正常組織造成的損傷。另外，腫瘤微環(huán)境常處于乏氧狀態(tài)，這能夠增加腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射損傷的抗性，而微氣泡作為氣泡可以同時(shí)攜帶聲敏劑和氧分子，增加腫瘤組織的氧含量，降低這種抗性，同時(shí)還能夠產(chǎn)生更多的ROS[29]。無(wú)機(jī)微粒包括金/硅納米微粒復(fù)合物等，它是將原卟啉Ⅸ等聲敏劑和金/硅納米微粒共軛結(jié)合形成的復(fù)合物。納米微粒能夠制成親水性復(fù)合物；具有更廣闊的表面積，同時(shí)可以攜帶更多的生物、化學(xué)性功能基團(tuán)；體積微小，可以滲透到更深的組織，更容易被細(xì)胞吸收等特性[30]，因此將其作為聲敏劑的載體，可以更好地發(fā)揮聲敏劑的作用。而且原卟啉Ⅸ在金納米微粒存在的條件下能夠釋放更多的能量[31]，產(chǎn)生更多的活性氧。

2.4 化療藥物類(lèi)聲敏劑 化療藥物長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性，將化療藥物作為聲敏劑用于SDT，在提高其抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，還能很大程度降低耐藥性的發(fā)生。研究表明，多柔比星(DOX)和超聲聯(lián)合作用能夠明顯增加其對(duì)人類(lèi)白血病多耐藥細(xì)胞系K562/A02的殺傷作用，而當(dāng)加入原卟啉之后殺傷作用進(jìn)一步加強(qiáng)[32]。烷化劑是常用的化療藥物，高熱能夠增加烷化劑的療效。通過(guò)超聲輻射使腫瘤局部溫度升高，激活局部的烷化劑，能夠增加療效、降低對(duì)正常細(xì)胞的損傷，同時(shí)促進(jìn)胃腸道損傷黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)。

2.5 作用于細(xì)胞骨架的聲敏劑 體積越大的細(xì)胞越容易遭受SDT的損傷，直徑≥19 μm的細(xì)胞比直徑≥13 μm的細(xì)胞更容易受到SDT介導(dǎo)的細(xì)胞損傷[18]。腫瘤細(xì)胞的體積和正常細(xì)胞之間存在著很大的差異，可以利用細(xì)胞間體積的差異選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞[3，17]。因此，我們可以利用某種藥物作為聲敏劑，進(jìn)一步增加腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的體積差異，這類(lèi)聲敏劑包括作用于細(xì)胞骨架微絲、微管的聲敏劑。

作用于細(xì)胞骨架微絲的聲敏劑如細(xì)胞松弛素B，其能夠作用于細(xì)胞骨架的微絲結(jié)構(gòu)，抑制肌動(dòng)蛋白的功能，致使腫瘤細(xì)胞持續(xù)進(jìn)行細(xì)胞核的分裂，而細(xì)胞質(zhì)卻不分裂，從而產(chǎn)生巨大腫瘤細(xì)胞[3]。這些經(jīng)過(guò)處理的腫瘤細(xì)胞一方面因?yàn)楦缓珼NA，當(dāng)使用作用于DNA的聲敏劑時(shí)更容易產(chǎn)生凋亡；另一方面，由于細(xì)胞骨架不完整、細(xì)胞體積增大，更容易遭受直接損傷。而當(dāng)細(xì)胞松弛素B作用于正常細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞將會(huì)進(jìn)入G0期，直到產(chǎn)生足夠的肌動(dòng)蛋白時(shí)才會(huì)恢復(fù)正常細(xì)胞周期。因此即便有正常細(xì)胞存在，也可以利用體外超聲照射的方法殺傷腫瘤細(xì)胞。

作用于細(xì)胞骨架微管的聲敏劑如多西他賽，其能夠增強(qiáng)微管蛋白聚合、抑制微管解聚，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。研究表明，多西他賽聯(lián)合超聲比單用多西他賽或者單用超聲均具有更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。這種聯(lián)合效應(yīng)不僅僅是增強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞骨架的破壞，同時(shí)也能夠介導(dǎo)抗血管生成作用。

2.6 其他聲敏劑 吖啶橙、姜黃素以及喹諾酮類(lèi)和非甾體類(lèi)抗生素(如替諾昔康、吡羅昔康)等也是常用的聲敏劑，它們作用機(jī)制各異，但都能夠起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

SDT作為一種新的非侵入性治療方法，通過(guò)超聲空化效應(yīng)、破壞細(xì)胞骨架、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)制，并依賴(lài)于多種類(lèi)型的聲敏劑發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。它具有很強(qiáng)的穿透性，不僅能夠治療體表腫瘤，對(duì)深部腫瘤也有作用，并在白血病以及多種實(shí)體瘤治療中取得了初步的成效。但是目前還存在以下問(wèn)題需要探討：①SDT殺傷腫瘤細(xì)胞的具體機(jī)制尚不是很清楚，部分還存在爭(zhēng)議；很多研究還局限在體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，還沒(méi)有大型臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。②影響SDT抗腫瘤的因素還有很多，如超聲的強(qiáng)度、頻率、輻照時(shí)間等具體參數(shù)，以及聲敏劑的濃度等，如何確定一個(gè)合適的參數(shù)尚需探究。③聲敏劑的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究，需要找出光毒性更小、聲敏性更強(qiáng)，與腫瘤細(xì)胞結(jié)合快，而在正常組織細(xì)胞中清除率高、清除速度快的聲敏劑。相信隨著臨床實(shí)驗(yàn)的逐步開(kāi)展，SDT的臨床療效將進(jìn)一步凸顯出來(lái)，終有一天它將作為一項(xiàng)治療腫瘤的獨(dú)立醫(yī)療方法應(yīng)用于臨床。

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