曹勤 丁佑銘

·綜 述·

脂聯(lián)素與肝癌關(guān)系的研究進展

曹勤 丁佑銘

肝癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)，肝癌在男性最常見惡性腫瘤排第5位，在女性人群中排在第6位。我國的形式更是不容樂觀，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，中國每年肝癌的發(fā)病人數(shù)達到394 770例，在男性和女性癌癥死亡原因中分別占到19.6%和13.0%。脂肪組織不僅在能量代謝中發(fā)揮著重要的作用，也是人體最大的內(nèi)分泌器官，能分泌包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素等在內(nèi)的多種脂肪因子及白細胞介素6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)等趨化因子，通過配體-受體途徑介導(dǎo)細胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。脂聯(lián)素是含量最豐富的脂肪因子，具有抗炎、增強胰島素敏感性、抑制腫瘤形成等多種不同的生物學(xué)效應(yīng)。一些研究證實了脂聯(lián)素對肝癌細胞的抑制效應(yīng)及其在肝癌病人預(yù)后中的作用，本文擬對這些研究作一系統(tǒng)綜述。

脂聯(lián)素； 肝癌

肝癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)，肝癌在男性最常見惡性腫瘤中排第5位，在女性人群中排在第6位。我國的情況更是不容樂觀，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1]，肝癌在男性和女性人群中的發(fā)病率分別居所有惡性腫瘤發(fā)病率的第2位和第5位，每年發(fā)病人數(shù)達到394 770例。男性人群中因肝癌死亡人數(shù)占所有癌癥死亡原因的19.6%，在女性中約為13.0%。

脂肪組織在人體內(nèi)廣泛分布，不僅能儲存能量，在能量物質(zhì)代謝方面有著不可替代的作用，也是重要的內(nèi)分泌器官，能分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素等多種脂肪因子及(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)等趨化因子，通過與靶組織的特異性受體結(jié)合后，介導(dǎo)細胞間的信息傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖、凋亡等生命活動。作為循環(huán)中含量最豐富的脂肪因子，脂聯(lián)素具有抗炎、提高組織對胰島素的敏感性、抗血管粥樣硬化等多種生物學(xué)作用。更有研究證實其在乳腺癌[2]、前列腺癌[3]、子宮內(nèi)膜癌[4]、結(jié)腸癌[5]等惡性腫瘤中發(fā)揮的抗癌作用。肥胖、2型糖尿病、丙型病毒性肝炎均是肝癌發(fā)生的常見病因，循環(huán)脂聯(lián)素水平隨著體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的升高而降低，在肥胖、2型糖尿病等代謝綜合征病人體內(nèi)往往低于正常水平。一些研究[6]表明，病毒性肝炎病人發(fā)生的肝臟纖維化、肝硬化等病理過程也會影響循環(huán)脂聯(lián)素水平，而循環(huán)脂聯(lián)素的變化在肝癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中可能有一定的作用。為了進一步了解循環(huán)脂聯(lián)素水平在肝癌病人體內(nèi)的變化情況，及其在肝癌發(fā)生、預(yù)后中的作用及其機制，筆者結(jié)合國內(nèi)外文獻資料，對此作一系統(tǒng)綜述。

一、脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(adiponectin)是一種含244個氨基酸的蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織分泌產(chǎn)生，棕色脂肪組織也可產(chǎn)生少許。脂聯(lián)素也稱為脂肪細胞補體相關(guān)蛋白30(Acrp30)、AdipoQ、脂肪細胞最多的轉(zhuǎn)錄物1(apM1)、28 kD的明膠結(jié)合蛋白(GBP28)，在1995～1996年，分別由4個不同的科學(xué)團隊發(fā)現(xiàn)并報道[7-10]。1999年，Arita等[11]在前人研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，通過對脂肪細胞cDNA庫的分析，分離出了apM1的基因，并認為該基因編碼的蛋白質(zhì)是一種可溶性的基質(zhì)蛋白，從而將該蛋白質(zhì)命名為脂聯(lián)素。以后脂聯(lián)素逐漸為人們所常用，Acrp30和AdipoQ多用來特指小鼠體內(nèi)的脂聯(lián)素。

脂肪細胞以單體形式產(chǎn)生并分泌脂聯(lián)素后，不同數(shù)目的單體脂聯(lián)素可寡聚化形成不同的寡聚體，目前的研究表明，脂聯(lián)素至少具有三種不同的寡聚體[12]形式，即低聚體(LMW,三聚體)、中聚體(MMW,六聚體)和高聚體(HMW,12～18聚體)。而低聚體又有兩種不同的亞型，即完整脂聯(lián)素和球形脂聯(lián)素，其中，球形脂聯(lián)素是由完整脂聯(lián)素的肽鏈在110位氨基酸的位置經(jīng)白細胞彈性蛋白酶水解后形成的。

脂聯(lián)素寡聚化形成不同的寡聚體后，以內(nèi)分泌或旁分泌的形式進入血液循環(huán)系統(tǒng)，作用于特異的脂聯(lián)素受體，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的脂聯(lián)素受體有三種：AdipoR1、AdipoR2以及T-鈣黏蛋白[13-14]。AdipoR1和AdipoR2是經(jīng)典的脂聯(lián)素受體，二者均為七跨膜受體，在序列上高度保守、在結(jié)構(gòu)上也很相似，具有很高的同源性，但在人體組織的分布上有所差別，AdipoR1在人體的分布比較廣泛，尤以骨骼肌和內(nèi)皮細胞分布居多，AdipoR2則主要分布在肝臟[15]。不同于經(jīng)典受體，T-鈣黏蛋白僅是一種表達于內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的表面受體，能介導(dǎo)細胞之間的黏附和相互作用，目前認為，由于T-鈣黏蛋白缺少細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)所需要的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，可能還需要其他的一些共受體的幫助，才能共同完成細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的作用[14]。

二、脂聯(lián)素與肝癌

(一)血漿脂聯(lián)素水平

脂聯(lián)素是血漿中含量最多的脂肪因子，占總血漿蛋白的0.01%，根據(jù)測定方法的不同，含量在2～30 μg。生理狀態(tài)下，循環(huán)脂聯(lián)素水平會隨著年齡增長輕度增加，等位基因多態(tài)性、測量方法、體內(nèi)激素水平的差異以及炎癥反應(yīng)、飲食和藥物等均是造成脂聯(lián)素水平具有一定差異的因素。

研究表明，在慢性病毒性肝炎進展成肝癌的病人體內(nèi)，循環(huán)脂聯(lián)素濃度顯著高于正常水平，而慢性病毒性肝炎發(fā)展成肝癌過程中，肝臟發(fā)生的一系列纖維化、肝硬化病理變化過程及肝臟功能的異常可能與脂聯(lián)素水平的升高有關(guān)。Liu等[16]比較了乙型肝炎、肝硬化、肝癌及健康對照組的血漿脂聯(lián)素水平后發(fā)現(xiàn)，肝炎組與健康對照組脂聯(lián)素水平無顯著差異，卻顯著低于肝硬化及肝癌組，在對影響血漿脂聯(lián)素水平的臨床病理因素進行分析后發(fā)現(xiàn)，病人肝纖維化、肝硬化程度及肝功能與循環(huán)脂聯(lián)素水平有關(guān)。Chen等[17]的研究比較了肝癌組與健康對照組血漿中的脂聯(lián)素水平，結(jié)果同樣顯示前者顯著高于后者，并認為肝癌病人脂聯(lián)素水平的升高是肝功能減退后，對脂聯(lián)素的降解減少造成的，進一步支持了Liu等[16]的結(jié)論。為了評估脂聯(lián)素在肝癌發(fā)生中的作用，Sumie等[18]對配對的97例慢性丙型肝炎病人及丙型肝炎合并肝癌病人的臨床病理資料進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素水平與病人肝纖維化程度呈正相關(guān)，而且這一結(jié)論在肝癌組與慢性丙型肝炎病人組同時成立，進而認為脂聯(lián)素水平僅是肝纖維化的預(yù)測指標，并不能預(yù)測肝細胞是否惡變。隨后，Khattab和Sadik等[19-20]的研究結(jié)果同樣證實了肝纖維化、肝硬化程度與肝癌病人循環(huán)脂聯(lián)素水平的關(guān)系。AKhattab等[19]的研究表明，慢性丙型肝炎病人肝硬化程度越深，血漿脂聯(lián)素水平越高； Sadik等[20]在比較了非硬化性肝癌、硬化性肝癌及肝硬化病人的血漿脂聯(lián)素水平后發(fā)現(xiàn)，肝硬化才是肝癌病人血漿脂聯(lián)素升高的原因，進一步驗證了肝纖維化及肝硬化在升高合并慢性病毒性肝炎肝癌病人體內(nèi)脂聯(lián)素水平的作用。肝癌病人脂聯(lián)素水平不僅受到病人肝功能及肝纖維化、肝硬化等病理變化的影響，還可能與腫瘤的其他特征有關(guān)。Sumie等[18]的研究表明肝癌病人循環(huán)脂聯(lián)素水平還與腫瘤的組織學(xué)表現(xiàn)有關(guān)，而Chen等[17]經(jīng)免疫組織化學(xué)測定肝癌組織及癌旁組織中脂聯(lián)素含量發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在肝癌組織及癌旁組織中的表達與腫瘤大小有關(guān)。

除了肝炎病毒外，以肥胖、糖尿病等疾病為代表的代謝綜合征及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)也是肝癌發(fā)生的常見病因，而非酒精性脂肪性肝病常合并肥胖、糖尿病，這類病人血漿脂聯(lián)素水平往往較正常人低。Man等[21]在比較了肝癌組與健康對照組血漿脂聯(lián)素水平后發(fā)現(xiàn)，前者顯著低于后者，這與Chen等[17]的研究結(jié)論相反，考慮到兩項研究均未對肝癌組病人的病因進行控制，可以猜測，不同病因肝癌病人血漿中脂聯(lián)素的水平變化可能不同。此外，Saxena等[22]經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實了肝癌組織脂聯(lián)素水平低，該研究結(jié)果顯示肝癌組織AdipoR1和AdipoR2的表達升高，并認為這可能是對脂聯(lián)素水平降低的代償。但該研究并未定量測量循環(huán)脂聯(lián)素水平。

(二)脂聯(lián)素的抑癌效應(yīng)與信號通路

脂聯(lián)素作為具有生物活性的蛋白質(zhì)分子，能與特異性的受體結(jié)合，激活下游的信號通路，調(diào)節(jié)細胞的生命活動。Saxena等[22]的研究不僅發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素治療能減少小鼠的腫瘤形成，抑制肝癌細胞的增殖、誘導(dǎo)肝癌細胞的凋亡，而且進一步發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素的這種生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮可能與對腺苷酸活化蛋白激酶AMPK-TSC2-mTOR 和AMPK-JNK-caspase-3 信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。一方面，脂聯(lián)素能誘導(dǎo)c-jun氨基端激酶(JNK)的磷酸化，進而活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)，當(dāng)JNK的磷酸化被阻斷后，脂聯(lián)素的促癌細胞凋亡效應(yīng)也隨之消失。另一方面，脂聯(lián)素誘導(dǎo)AMPK和腫瘤抑制子2(TSC2)的磷酸化，進而抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化。但當(dāng)AMPK的磷酸化被阻斷后，脂聯(lián)素誘導(dǎo)的JNK的磷酸化效應(yīng)及其生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮也隨之消失，可見，AMPK對JNK通路同樣具有調(diào)節(jié)作用。脂聯(lián)素的兩種亞型，完整結(jié)構(gòu)脂聯(lián)素及球形脂聯(lián)素都具有抑制肝癌細胞增殖、促進凋亡的效應(yīng)。但用脂聯(lián)素處理正常肝細胞(THLE-2 &human hepatocytes)后，則又未觀察到這種效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，Xing等[23]進一步研究了脂聯(lián)素促肝癌細胞凋亡的分子機制，該研究證實了活性氧(SOC)及硫氧還蛋白(Trx1、2)在脂聯(lián)素介導(dǎo)的肝癌細胞的凋亡過程中發(fā)揮了重要作用，作用的發(fā)揮可能與細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶(ASK1)及c-jun氨基端激酶(JNK)信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，脂聯(lián)素通過增加肝癌細胞內(nèi)的活性氧、減少硫氧還蛋白而促使癌細胞凋亡。脂聯(lián)素通過硫氧還蛋白介導(dǎo)的肝癌細胞凋亡根據(jù)是否依賴JNK分為兩種途徑，而這兩種途徑都需要ASK1的參與。實驗結(jié)果顯示，c-jun氨基端激酶(JNK)被阻斷后，僅部分凋亡效應(yīng)消失，說明在脂聯(lián)素介導(dǎo)的硫氧還蛋白參與的肝癌細胞凋亡過程中，有不依賴JNK的其他信號通路。硫氧還蛋白有兩種常見的亞型，硫氧還蛋白1和2(Trx1、2)。一方面，在不依賴JNK通路的情況下，Trx2能直接抑制線粒體內(nèi)ASK1介導(dǎo)的細胞凋亡，另一方面，Trx1能與胞質(zhì)內(nèi)的ASK1結(jié)合，抑制ASK1介導(dǎo)的JNK依賴的細胞凋亡。在脂聯(lián)素對肝癌細胞的生長增殖轉(zhuǎn)移作用的研究中，Man等[21]的結(jié)果表明脂聯(lián)素通過抑制腫瘤組織的血管生成及下調(diào)ROCK/IP10/基質(zhì)金屬蛋白酶9 (matrix metalloproteinase 9)信號通路抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。Sharma等[24]的實驗則證明脂聯(lián)素能抑制肝癌細胞的生長、增殖及浸潤轉(zhuǎn)移，促進肝癌細胞的凋亡，即使在與瘦素(一種脂肪因子，生物效應(yīng)常與脂聯(lián)素相反)共同作用的條件下，這種抑癌效應(yīng)仍然存在。該研究進一步表明，脂聯(lián)素能增加細胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子SOCS3的表達，進而抑制瘦素介導(dǎo)的JAK2-Stat3-Akt這一信號通路的傳導(dǎo)，抑制瘦素對肝癌細胞的生物學(xué)效應(yīng)。

(三)脂聯(lián)素與肝癌的預(yù)后

幾乎所有的細胞學(xué)實驗均證實了脂聯(lián)素通過抑制肝癌細胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移，促進肝癌細胞凋亡發(fā)揮其抑癌作用，在乳腺癌、前列腺癌等其他惡性腫瘤的研究中，脂聯(lián)素也具有顯著的抑癌效應(yīng)。Kamada等[25]對比敲除adiponectin基因和野生型小鼠肝臟病變的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，敲除adiponectin小鼠更容易發(fā)展成肝纖維化、肝癌； Nishihara等[26]的實驗也證實了脂聯(lián)素缺失促進了小鼠肝癌的發(fā)生，從而證明了脂聯(lián)素在小鼠體內(nèi)也具有抑癌效應(yīng)。然而，在一些臨床預(yù)后研究中，循環(huán)脂聯(lián)素水平偏高卻往往預(yù)示著預(yù)后不佳。歐洲的一項前瞻性巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中低、中寡聚體脂聯(lián)素水平越高，病人罹患肝癌的風(fēng)險越大。幾項關(guān)于代謝性疾病與慢性病毒性肝炎病人預(yù)后關(guān)系的研究均發(fā)現(xiàn)，循環(huán)脂聯(lián)素水平偏高是慢性肝炎發(fā)展成肝癌的獨立危險因素。其中，Arano等[27]進一步分析發(fā)現(xiàn)低、中寡聚體脂聯(lián)素水平的升高才是導(dǎo)致發(fā)生肝癌的關(guān)鍵，這一結(jié)論在一定程度上進一步證實了低中寡聚體脂聯(lián)素的促瘤效應(yīng)。然而，Kotani等[28]的一項前瞻性巢式病例對照研究卻認為，循環(huán)中低聚體脂聯(lián)素占總脂聯(lián)素的比例越高，病人發(fā)展成肝癌的概率越小，盡管這一差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。在血漿脂聯(lián)素水平與肝癌病人預(yù)后的研究中，Siegel等[29]對140例肝癌病人的前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)高脂聯(lián)素是總生存率降低的獨立危險因素；Wang等[30]的研究認為肝癌病人血漿脂聯(lián)素水平越高，生存率越差。而Miuma等[31]對140例肝癌病人進行回顧性資料調(diào)查，并對其中的59例行根治性治療的病人進行了腫瘤復(fù)發(fā)及生存分析后認為，肝癌根治后復(fù)發(fā)率與循環(huán)脂聯(lián)素水平無關(guān)，而與胰島素水平有關(guān)。

三、結(jié)語

在乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤研究中，脂聯(lián)素在這些病人體內(nèi)的水平常較正常人低，低脂聯(lián)素水平常與惡性腫瘤發(fā)生的高風(fēng)險相關(guān)，聯(lián)系細胞實驗的結(jié)果，多證實了脂聯(lián)素的抑癌效應(yīng)。在肝癌的研究中，即使在HepG2、Huh7等肝癌細胞試驗中，脂聯(lián)素也表現(xiàn)出明顯的抑制腫瘤細胞生長、增殖、轉(zhuǎn)移，促進癌細胞凋亡效應(yīng)，但在脂聯(lián)素對肝癌細胞的預(yù)后研究中，循環(huán)高脂聯(lián)素水平多是肝癌發(fā)生、預(yù)后差的危險因素。Wei等[32]的一項關(guān)于各種惡性腫瘤病人循環(huán)血中脂聯(lián)素水平的Meta分析(其中納入了7篇肝癌的文獻)也表明，即便循環(huán)脂聯(lián)素水平在食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等諸多惡性腫瘤病人體內(nèi)明顯降低，在肝癌病人卻表現(xiàn)出升高的趨勢。產(chǎn)生這一分歧的原因目前還不清楚，考慮到脂聯(lián)素本身亞型較多，不同的寡聚體對不同的受體表現(xiàn)出的親和力不同、產(chǎn)生的生物學(xué)不同，肝臟是脂聯(lián)素代謝的主要場所等特殊因素，脂聯(lián)素與肝癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系可能比較復(fù)雜。但不可否認的是脂聯(lián)素確實在肝癌的發(fā)生及發(fā)展過程中具有一定的作用，并可能為肝癌的臨床診斷及治療提供極大的幫助。

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Adiponectin and hepatocarcinoma: a comprehensive review

Cao Qin, Ding Youming.

Department of Hepatobiliary & Laparoscopic Surgery, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Ding Youming, Email:dingym62@163.com

Hepatocarcinoma is a relatively common gastrointestinal malignancy. In China, according to the data of WHO in 2014, 394 770 people suffer from hapetocarcinoma every year. As the most greatest endocrine organ, adipose tissues secrete many kinds of bioactive adipokines, including adiponectin, leptin, resistin, etc., which perform their biological function by combination with special receptors. Adiponectin, which is predominantly deprived by white adipose tissue, well-known for its anti-inflammation, insulin-sensitization and tumor suppression, is a kind of the most abundant adipokine. Some studies have identified the anti-tumor function of adiponectin in hepatocarcinoma. This paper aims to perform a review of the relationship between adiponectin and hepatocarcinoma.

Adiponectin; Hepatocarcinoma

430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科

丁佑銘，Email：dingym62@163.com

R735.7

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.022

2017-01-23)