劉青 張盼 羅杰 竇豆 譚煌英

卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床觀察

劉青①張盼①羅杰②竇豆①譚煌英①

目的：觀察卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNENs）的療效及不良反應(yīng)。方法：回顧性分析2014年2月至2016年10月中日友好醫(yī)院收治的14例經(jīng)病理學(xué)確診，分化良好的Ⅳ期pNENs患者，接受口服CAPTEM方案，分析治療后的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及不良反應(yīng)。結(jié)果：14例患者接受定期隨訪2年余（2014年1月至2016年10月），1例完全緩解（complete resporse，CR），1例部分緩解（partial response，PR），4例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）約為8.9（3～24）個(gè)月，2年生存率為85.7%（12/14），其中不良反應(yīng)均為3級(jí)以下的骨髓抑制、消化道反應(yīng)。結(jié)論：卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺（capecitabine and temozolomide，CAPTEM）方案是治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）的有效化療方案，患者耐受性較好。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 替莫唑胺 無進(jìn)展生存期 不良反應(yīng)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNENs）是一組起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見惡性腫瘤，約占原發(fā)胰腺腫瘤的1%～2%［1］。根據(jù)病理形態(tài)學(xué)可分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET），分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。pNET確診時(shí)超過一半患者為晚期。對于分化較好的進(jìn)展期pNET，一線治療可選擇生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）、靶向藥物或細(xì)胞毒化療。以舒尼替尼［2］和依維莫司［3］為代表的靶向藥物在分化好的pNET中顯示出較好的抗腫瘤增殖作用，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）約為11個(gè)月，較安慰劑明顯延長。以鏈脲霉素或達(dá)卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對分化好的NET G1/G2有一定的有效率，但臨床中往往因不良反應(yīng)而導(dǎo)致患者耐受性較差。在中國，靶向藥物以及SSA的治療費(fèi)用昂貴導(dǎo)致其在臨床中應(yīng)用受限，故高效、低毒的化療方案具有極高的臨床需求。近年來，國外有學(xué)者研究證實(shí)卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺的化療方案在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中［4］，尤其是分化好的pNENs的治療中具有較高的有效率和安全性［5］。本研究通過回顧性分析應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺（capecitabine and temozolomide，CAPTEM）方案治療的14例晚期pNENs患者的臨床治療，旨在總結(jié)CAPTEM方案在我國晚期pNET患者中的治療療效及不良反應(yīng)評價(jià)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2014年2月至2016年10月中日友好醫(yī)院收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診，接受CAPTEM方案化療的14例晚期分化良好的pNENs患者的臨床資料。其中男性4例，女性10例；平均年齡（51.7±3.36）歲，中位年齡52（28～74）歲。

1.2 方法

經(jīng)病理確診的進(jìn)展期的晚期分化良好的pNENs病例納入分析，分化差的pNENs予以排除。CAPTEM給藥方案為：卡培他濱600～750 mg/m2bid d1～14，替莫唑胺150～200 mg/m2每晚服d10～14，每28 d為1個(gè)周期，同時(shí)予以維生素B6片50 mg tid口服預(yù)防卡培他濱相關(guān)手足綜合征，昂丹司瓊片8 mg qd在替莫唑胺前口服以預(yù)防消化道反應(yīng)，劑量根據(jù)一般狀態(tài)、計(jì)算體表面積并調(diào)整。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在接受CAPTEM化療后每2～3個(gè)周期復(fù)查CT或MRI，根據(jù)實(shí)體瘤的RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable dis?ease，SD）、疾病進(jìn)展（progress disease，PD）。治療相關(guān)不良反應(yīng)評價(jià)依據(jù)美國國立癌癥研究所（NCI）常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE 4.0進(jìn)行分級(jí)。并定期進(jìn)行生存隨訪。PFS定義為接受本方案開始至PD或死亡的時(shí)間?？偵妫╫verall survival，OS）定義為接受治療開始直至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用Ka?plan-Meier法計(jì)算生存率并繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

14例晚期pNENs患者，其中1例為胃泌素瘤，13例為無功能腫瘤。均經(jīng)手術(shù)或穿刺組織病理確診為NET，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2010年第4版消化系統(tǒng)腫瘤病理分類［6］及中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)意見［7］，其中1例NET為G1，9例NET為G2，4例為高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET G3）。3例曾接受根治性切除手術(shù)，2例接受減瘤手術(shù)。13例存在肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移，7例腹盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其中一線治療5例，二線及以上治療9例。既往接受SSA治療2例，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療5例，全身靜脈化療（吉西他濱、奧沙利鉑、替吉奧、5-FU）2例，見表1。

2.2 有效率及生存狀態(tài)

截至2016年10月，所有納入分析患者中2例因腫瘤進(jìn)展死亡，其余12例均在定期隨訪，平均隨訪時(shí)間為18（6～32）個(gè)月。1例CR，1例PR，4例SD。中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）約為8.9個(gè)月（95%CI：5.8～11.9），治療后的2年生存率為85.7%。在治療療效評價(jià)CR/PR+SD的患者中，中位緩解時(shí)間為12個(gè)月（95%CI：5.0～20.95）。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（圖1）。基線血清CgA升高的9例患者在CAPTEM治療后有6例（66.7%）血清CgA下降明顯。

表1 14例pNENs患者基線臨床資料Table 1 Baseline characteristics of 14 advanced pNET patients

圖1 14例患者接受治療后的生存曲線Figure 1 Survival curve of 14 patients after treatment(median PFS 8.9 months)

2.3 典型病例

2.3.1 典型病例1 女性，59歲，2015年8月發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)占位，經(jīng)肝穿病理確診為：高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET G3），基線腹部增強(qiáng)CT可見胰頭部占位，肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2A，B，C）；治療6個(gè)月后復(fù)查腹部MRI增強(qiáng)：胰頭部腫塊消失，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶較前減小，腹膜后腫大淋巴結(jié)明顯減小、消失（圖2D，E，F(xiàn)）。療效評價(jià)PR?，F(xiàn)仍病情緩解，定期隨訪中。

圖2 腹部增強(qiáng)CT和腹部增強(qiáng)MRIFigure 2 Abdominal enhanced CT and MRI

2.3.2 典型病例2 女性，74歲，2014年3月外院行胰腺尾部腫瘤切除加脾臟切除術(shù)，術(shù)后病理經(jīng)中日友好醫(yī)院會(huì)診：pNENs G2（Ki-67：20%+；核分裂＜20/ 10 HPF），腫瘤侵犯胰腺周圍脂肪組織并與脾被膜黏連。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT：腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖3A）；經(jīng)CAPTEM治療1年后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT示：腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)消失（圖3B），現(xiàn)仍定期隨訪未見疾病進(jìn)展，PFS為30個(gè)月。

2.4 不良反應(yīng)

在接受CAPTEM化療期間最常見的不良反應(yīng)是乏力、惡心、嘔吐和骨髓抑制，其中1、2級(jí)不良反應(yīng)最為常見，僅1例發(fā)生3級(jí)化療相關(guān)消化道不良反應(yīng)。無患者因不良反應(yīng)終止治療，無患者發(fā)生4級(jí)不良事件或治療相關(guān)死亡（表2）。

圖3 腹部增強(qiáng)CTFigure 3 Abdominal enhanced CT

表2 14例晚期pNENs患者接受CAPTEM期間化療相關(guān)不良反應(yīng)分級(jí) n(%)Table 2 Adverse events related with CAPTEM of 14 advanced pNET patients

3 討論

最新中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指南建議［8］，晚期pNENs應(yīng)根據(jù)癥狀及腫瘤分級(jí)、分期情況采取多學(xué)科協(xié)作診療的模式［9-10］。對于腫瘤負(fù)荷較小、進(jìn)展緩慢的pNENs首選SSA；肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，雖不能延長患者生存期，但部分晚期肝轉(zhuǎn)移患者可以考慮姑息性原發(fā)灶切除或肝轉(zhuǎn)移灶切除減瘤術(shù)；針對肝轉(zhuǎn)移的治療可考慮肝動(dòng)脈栓塞化療、射頻消融等局部治療減少瘤負(fù)荷；對于腫瘤負(fù)荷大，增殖速度快、進(jìn)展迅速且引起相關(guān)癥狀的晚期患者首選全身化療。

細(xì)胞毒化療用于治療晚期pNENs已有近40余年的歷史，報(bào)道的有效藥物為：烷化劑如鏈脲霉素、替莫唑胺、達(dá)卡巴嗪；抗代謝藥物如氟尿嘧啶；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如阿霉素、依托泊苷等。Moertel等［11］研究在胰島細(xì)胞瘤中應(yīng)用單藥鏈脲霉素，有效率約為36%，隨后多個(gè)小樣本研究證實(shí)鏈脲霉素聯(lián)合5-FU和（或）聯(lián)合表阿霉素治療分化好的pNENs顯示出較好的有效率，但是3/4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高［12］。近年來美國及約旦學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)CAPTEM方案在包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腸道類癌、MEN-1等分化好的NEN中治療的PFS達(dá)14.0～16.5個(gè)月［4，13］，尤其是在分化好的pNET中CAPTEM方案有著更高的有效率，Strosberg等［5］研究證實(shí)CAPTEM方案一線治療pNENs具有較高的有效率，30例患者治療后21例PR，8例SD，mPFS達(dá)18個(gè)月，且具有良好的安全性，不過上述均為小樣本量的研究。

目前已有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究證實(shí)CAPTEM方案的理論基礎(chǔ)［14］，增長緩慢的分化好的NETs具有延長的G0期細(xì)胞，親脂性的烷化劑可誘導(dǎo)靜止的G0期細(xì)胞凋亡，達(dá)卡巴嗪或替莫唑胺均為親脂性烷化劑，如持續(xù)暴露于對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有效的抗代謝藥物可能提升療效，NET類癌細(xì)胞系BON體外培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí)5-FU與替莫唑胺的協(xié)同增效作用與給藥時(shí)間和先后順序有關(guān)，在5-FU給藥9 d后給予TMZ產(chǎn)生的殺傷力最強(qiáng)，可致68%的BON細(xì)胞凋亡。相關(guān)機(jī)制研究顯示，替莫唑胺作為口服的烷化劑，通過使DNA烷基化進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，在鳥嘌呤N7、O6處形成DNA交聯(lián)，細(xì)胞內(nèi)O6-甲基鳥嘌呤－DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylgnanine DNA methytransferase，MGMT）的活性與烷化劑耐藥有關(guān)［15］，MGMT蛋白的表達(dá)在胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和pNENs中有差異，經(jīng)免疫組織化學(xué)證實(shí)MGMT在24%～51%胰腺NET中低表達(dá)，而在胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中MGMT往往正常表達(dá)［16］。其結(jié)果與Kulke等［17］學(xué)者的臨床研究結(jié)果一致，具有MGMT表達(dá)的16例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括類癌）對化療無反應(yīng)，mPFS為9.3個(gè)月，而缺乏MGMT表達(dá)的4例胰島細(xì)胞瘤對替莫唑胺化療反應(yīng)良好，mPFS為19.2個(gè)月?？ㄅ嗨麨I與替莫唑胺之間也可能存在一定的協(xié)同關(guān)系，卡培他濱在腫瘤組織中選擇性轉(zhuǎn)化成5-FU后，5-FU進(jìn)一步通過不同的生化途徑產(chǎn)生單磷酸氟脫氧尿苷（FdUMP）、三磷酸氟脫氧尿苷（FdUTP），整合5-FdUTP到DNA干擾DNA復(fù)制，5-FdUMP抑制胸苷酸合成酶，進(jìn)而降低從dUMP合成dTMP，可以降低O6-MGMT活性，進(jìn)而提升替莫唑胺阻斷DNA復(fù)制的效果。

本研究中發(fā)現(xiàn)，在晚期分化好的pNET中應(yīng)用CAPTEM方案，mPFS約為8.9個(gè)月（95%CI：5.8～11.9），僅2例因腫瘤進(jìn)展在隨訪期內(nèi)死亡，治療后的2年生存率為85.7%。本組患者的PFS結(jié)果低于國外文獻(xiàn)報(bào)道，考慮因?yàn)榧{入分析的患者既往接受過靜脈化療、TACE、SSA等治療方式，僅5例CAPTEM方案是一線治療，故接受CAPTEM方案后的PFS較CAPTEM一線治療的結(jié)果短。另外，入選患者偏少，隨訪時(shí)間可以更長。雖然CAPTEM為二線或三線以上治療，但仍顯示出較理想的疾病控制率（disease control rate，PCR）和PFS，化療相關(guān)的不良反應(yīng)低，對于晚期pNET患者即使接受二線及以上治療的仍具有良好的耐受性，以乏力、消化道反應(yīng)以及3級(jí)以下的骨髓抑制為主。治療過程中僅1例發(fā)生3級(jí)化療相關(guān)消化道不良反應(yīng)，未發(fā)生4級(jí)不良事件或治療相關(guān)死亡。因?yàn)椴糠只颊叩牟±頌橥庠喝〔慕?jīng)本中心病理會(huì)診，未對每1例患者應(yīng)用免疫組織化學(xué)檢查MGMT，上述為本研究的不足之處。后續(xù)研究會(huì)對MGMT的表達(dá)與治療效果進(jìn)行相關(guān)性分析。

通過本研究回顧性分析可以看出，在SSA或化療進(jìn)展后的分化好的pNET中應(yīng)用CAPTEM方案有效且不良反應(yīng)可耐受。但針對化療是否為一線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的問題，目前仍缺乏高水平的大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。未來的研究可以開展臨床試驗(yàn)來尋找替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療作為pNENs一線治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，pNENs是否具有特殊的分子表型進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療，并探索化療聯(lián)合血管生成抑制劑或其他靶向藥物治療是否更有效。

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（2016-12-12收稿）

（2017-03-03修回）

（編輯：周曉穎 校對：孫喜佳）

Clinical observation of capecitabine and temozolomide in the treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors

Qing LIU1,Pan ZHANG1,Jie LUO2,Dou DOU1,Huangying TAN1

Huangying TAN;E-mail:tanhuangying@263.net
1Department of Integrative Oncology;2Department of Pathology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China

Objective:To observe the therapeutic effect and toxicity of capecitabine and temozolomide in the treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors.Methods:A total of 14 patients with stageⅣwell-differentiated pancreatic neuroendocrine tumor (NET G1/G2/G3)were treated with oral CAPTEM regimen,and the response rate,PFS and adverse effect after treatment were analyzed.All data analyses were performed using software SPSS17.0.Results:These 14 patients were followed-up for more than 2 years.Till Oct 2016, one patient got CR,one patient got PR,four patients got SD.Median progression-free survival was 8.9 months.The two year survival rate was 85.7%.Only one patient experienced grade 3 adverse events.Conclusion:CAPTEM is an effective and well-tolerated salvage regimen for the treatment of advanced well-differentiated pNET.

pancreatic neuroendocrine neoplasm,temozolomide,progress-free survival,adverse effect

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.05.404

①中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科（北京市100029）；②病理科

譚煌英 tanhuangying@263.net

劉青 專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科及消化道腫瘤的綜合治療。

E-mail：297294788@qq.com