夏麗娜 王龍 李厚伸 綜述 劉巍 審校

抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的研究進(jìn)展

夏麗娜①王龍②李厚伸②綜述 劉?、賹徯?/p>

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，抗血管生成靶向藥物已成為各種腫瘤治療的重要手段。雖然部分患者受益，但所伴發(fā)的高血壓往往阻礙了藥物的選擇。盡管臨床上關(guān)于抗血管靶向藥物相關(guān)性高血壓高危人群、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療方面的研究越來(lái)越多，目前仍缺乏專(zhuān)業(yè)的診療指南。本文旨在將相關(guān)臨床研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述，供臨床工作者參考，以便實(shí)現(xiàn)對(duì)抗血管靶向藥物相關(guān)高血壓的全程規(guī)范化管理，最終使患者獲益。

抗血管生成靶向藥物 高血壓 不良反應(yīng) 腫瘤

隨著腫瘤個(gè)體化及精準(zhǔn)化治療的進(jìn)展，抗血管生成靶向藥物在腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用，能夠顯著提高抗腫瘤療效，延長(zhǎng)患者生存。但使用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，如心臟毒性、腎毒性、出血、高血壓等，其中高血壓為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，且通常會(huì)導(dǎo)致患者停藥、出現(xiàn)并發(fā)癥乃至高血壓危象，故其預(yù)防、診斷和治療顯得尤為重要，已成為抗血管生成靶向藥物不良反應(yīng)的研究熱點(diǎn)。本文旨在對(duì)抗血管生成靶向藥物相關(guān)高血壓研究進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓發(fā)病狀況

抗血管生成靶向藥物分為內(nèi)源性血管生成抑制劑和間接血管生成抑制劑，主要作用靶點(diǎn)包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）/FGF受體（FGF receptor，F(xiàn)GFR）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）抑制劑、血管抑素等［1-2］。

首先，不同抗血管生成靶向治療藥物相關(guān)性高血壓的發(fā)生率不同（表1）［2-7］，在抗血管生成靶向藥物中西地尼布（cediranib）與帕納替尼（ponatinib）高血壓發(fā)生率高達(dá)67%，而伊馬替尼（imatinib）高血壓發(fā)生率僅為0.01%～0.10%。目前，中國(guó)臨床上常用的藥物包括貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼，高血壓發(fā)生率分別為22%～24%、15%～34%、17%～29%。國(guó)產(chǎn)新藥阿帕替尼高血壓發(fā)生率也較高，Li等［8］研究發(fā)現(xiàn)晚期胃腸道腫瘤患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合化療治療的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，涵蓋中國(guó)32個(gè)研究中心267例患者，高血壓發(fā)生率為35.2%，其中3、4級(jí)高血壓發(fā)生率為4.5%。

其次，同一藥物在不同腫瘤中相關(guān)高血壓的發(fā)生率也不相同，不同藥物相關(guān)高血壓發(fā)生率差距較大。有研究顯示，索拉非尼相關(guān)的Meta分析中發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)高血壓發(fā)生率為19.1%（95%CI：15.8%～22.4%），Ⅲ～Ⅳ級(jí)高血壓發(fā)生率為4.3%（95%CI：3.0%～5.5%），亞組分析提示腎癌組高血壓發(fā)生率高于非腎癌組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］?？寡苌砂邢蛩幬铮òㄘ惙慰?、西地尼布等）的Meta分析結(jié)果提示，接受靶向治療的不同腫瘤患者高血壓發(fā)生率均升高［10-11］，尤其腎細(xì)胞癌患者發(fā)生率更高。

表1 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓發(fā)生情況［2-7］Table 1 Incidence of hypertension with VEGF and multi-kinase inhibitors［2-7］

有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道因?yàn)槿虢M人群的界定不一致，故所得藥物相關(guān)性高血壓發(fā)生率的數(shù)據(jù)參差不齊。因此，不同的疾病、藥物選擇、輔助用藥可能帶來(lái)不同的高血壓發(fā)生率，即使同一患者在疾病的不同時(shí)期，或伴有焦慮和抑郁等情緒波動(dòng)也會(huì)在某種程度上影響高血壓的發(fā)生，需要臨床醫(yī)生予以全面評(píng)估和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

2 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓發(fā)生機(jī)制

目前，臨床上最為常見(jiàn)的為針對(duì)VEGF/VEGFR的靶向藥物，無(wú)論是大分子的單克隆抗體藥物（如貝伐單抗、雷莫盧單抗等）還是多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（如舒尼替尼、索拉菲尼、阿帕替尼等）。不僅可以使腫瘤血管正?；纳品ρ鯛顟B(tài)，增加其他抗腫瘤藥物的療效，還能夠抑制腫瘤新生血管，切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給，持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到抗腫瘤療效。上述藥物在抑制腫瘤的同時(shí)，也會(huì)引發(fā)藥物相關(guān)性高血壓等不良反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面。

2.1 外周血管阻力學(xué)說(shuō)

抗血管生成靶向藥物主要從3個(gè)方面導(dǎo)致外血管周阻力增加：1）一氧化氮（nitric oxide，NO）學(xué)說(shuō)，VEGF可通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮一氧化氮合酶（nitric ox?ide synthase，eNOS）活性，增加NO合成，從而引起血管擴(kuò)張，應(yīng)用抗VEGF抑制劑引起NO合成減少，引起血管收縮、張力增加，導(dǎo)致動(dòng)脈血壓升高［12］；2）導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、退化，最終引起毛細(xì)血管減少、微血管（小動(dòng)脈/毛細(xì)血管）稀疏、血管密度降低，阻礙側(cè)支循環(huán)的構(gòu)建，從而增加外周血管壓力，導(dǎo)致機(jī)體血壓升高［13-14］；3）抑制內(nèi)皮細(xì)胞VEGF通路，可能誘發(fā)血栓性微血管病、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管狹窄等，進(jìn)而升高血壓。

2.2 組織損傷學(xué)說(shuō)

部分多靶點(diǎn)抗血管藥物不僅與腫瘤組織相應(yīng)受體結(jié)合，還可與正常組織器官內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合。如在腎小球和毛細(xì)胞上VEGF高水平表達(dá)，在腎臟內(nèi)皮、系膜、毛細(xì)血管細(xì)胞中VEGFR高表達(dá)，且VEGF在腎小球結(jié)構(gòu)和功能中起到重要的作用；當(dāng)應(yīng)用抗VEGF抑制劑時(shí)，腎臟足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞將無(wú)法正常生長(zhǎng)增殖，引起相關(guān)的腎損傷，出現(xiàn)蛋白尿、腎小球硬化癥，進(jìn)而出現(xiàn)高血壓等不良反應(yīng)［15］。

2.3 信號(hào)通路學(xué)說(shuō)

抗血管生成靶向藥物通過(guò)Raf/MEK/ERK信號(hào)通路，引起高血壓不良反應(yīng)；阿帕替尼相關(guān)研究顯示其主要通過(guò)與VEGFR-2結(jié)合，一些原癌基因（Ras，Src，HER-2/neu，Bcr/Abl）的激活和抑癌基因（VHL，TP53，p73，PTEN，p16）的失活都可以使其表達(dá)量升高，可激活c-Src基因，進(jìn)而影響血壓變化。

2.4 基因遺傳學(xué)改變學(xué)說(shuō)

研究表明VEGFR基因變異與貝伐單抗療效相關(guān)［16］，這些遺傳學(xué)改變可能影響高血壓的發(fā)生，并且在貝伐單抗和舒尼替尼中已得到驗(yàn)證［17］。

3 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓全程規(guī)范管理

抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓以合理預(yù)防及診治為核心的全程管理十分重要。目前，腫瘤科醫(yī)生大多參考普通高血壓診療指南，但是掌握起來(lái)會(huì)有偏頗，難以準(zhǔn)確實(shí)施?？寡苌砂邢蛩幬锵嚓P(guān)性高血壓診治過(guò)程中，需關(guān)注其發(fā)病人群及誘因的特殊性，必須做好健康教育、合理診斷、動(dòng)態(tài)評(píng)估、早診早治等諸多環(huán)節(jié)，才能實(shí)現(xiàn)全程規(guī)范管理。

3.1 健康教育

健康教育，如加強(qiáng)飲食管理、改善生活方式、增強(qiáng)心理干預(yù)等［18］在靶向藥物治療前，應(yīng)向患者告知靶向藥物相關(guān)知識(shí)以及治療過(guò)程中可能出現(xiàn)高血壓等相關(guān)不良反應(yīng)，告知患者高血壓基本知識(shí)（如高血壓定義分期）；告知不同靶向藥物治療過(guò)程中發(fā)生高血壓的時(shí)間和程度不同，多在治療1周以后，且存在時(shí)間依賴(lài)性；關(guān)注靶向治療過(guò)程中有無(wú)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴、乏力、心悸等臨床表現(xiàn)；告知如何監(jiān)測(cè)并記錄血壓變化及診療情況，在剛開(kāi)始口服靶向藥物時(shí)，建議每日起床后（飯前）、睡覺(jué)前各測(cè)一次，養(yǎng)成監(jiān)測(cè)血壓的習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)就醫(yī)。若血壓＞140/90 mmHg或出現(xiàn)上述與血壓升高相關(guān)的癥狀時(shí)，需立即就診或聯(lián)系主管醫(yī)生進(jìn)行診治，并提供記錄的動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)及服藥情況，以便于合理治療，避免延誤病情。

3.2 合理診斷與動(dòng)態(tài)評(píng)估

患者住院期間短期血壓的測(cè)定可能會(huì)誤導(dǎo)醫(yī)生的診斷。除了存在普通醫(yī)療活動(dòng)相關(guān)高血壓［19-20］，惡性腫瘤患者還存在干擾高血壓的多種因素，如疼痛、惡心嘔吐、焦慮抑郁及放化療等，住院期間尤為明顯；并且首次和持續(xù)應(yīng)用抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致的高血壓發(fā)生狀況不一，監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)也不盡相同。這些因素使得高血壓在診斷方面存在一定難度。此時(shí)，血壓的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，而家庭自測(cè)血壓可對(duì)其進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，是患者需要掌握的方法［21］。Azizi等［22］一項(xiàng)研究表明應(yīng)用舒尼替尼治療1周后，舒張壓和收縮壓均大幅度升高（平均收縮壓升高13.6～8.4 mmHg，平均舒張壓升高10.9～4.7 mmHg）。平均家庭自測(cè)血壓值持續(xù)升高4周，在停止舒尼替尼后1～2周內(nèi)下降。應(yīng)用第2個(gè)周期時(shí)血壓升高的模式與第1個(gè)周期相同，但血壓升高程度更明顯。盡管本研究納入患者樣本量較少，但家庭自測(cè)血壓可描述血壓動(dòng)態(tài)變化，與臨床血壓相比更便捷有效，且可用于抗高血壓治療的遠(yuǎn)程醫(yī)療咨詢(xún)。

運(yùn)用臨床血壓和家庭血壓進(jìn)行綜合分析，對(duì)血壓基線(xiàn)測(cè)量、動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)及評(píng)估，是對(duì)患者合理診斷的重要方式［23］，評(píng)估中高血壓分級(jí)可參考臨床研究中常用的CTCAE高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表2）［20，24］。

表2 CTCAE高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［20］Table 2 CTCAE criteria for hypertension classifications(Version 4.03)［20］

3.2.1 關(guān)注高危人群、開(kāi)展早期篩查 胡芳等［25］對(duì)160例應(yīng)用抗血管生成靶向藥物的腫瘤患者觀(guān)察，多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡（OR=2.850，95%CI：1.173～6.925）及既往高血壓（OR=5.483，95%CI：2.945～10.209）為抗血管生成靶向藥物致高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。楊柳青等［26］研究發(fā)現(xiàn)，有既往高血壓史患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)既往高血壓史患者的4.494倍，且既往高血壓的患者中Ⅲ級(jí)高血壓的發(fā)生率高達(dá)52.3%。同時(shí)，腎癌患者在接受抗血管生成治療時(shí)更易發(fā)生高血壓。因此，這部分患者在治療前應(yīng)將血壓控制在正常范圍，治療中應(yīng)更嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)血壓，一旦血壓升高，及時(shí)調(diào)整降壓藥物，必要時(shí)暫?；蛴谰猛Ｖ怪委熕幬?。

目前，針對(duì)治療前血壓正常的患者，給予預(yù)防性降壓治療并不能減少治療過(guò)程中靶向藥物的中斷和降低劑量的發(fā)生率。因此，并不推薦使用預(yù)防性降壓治療［27］，應(yīng)對(duì)這部分患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在合適的時(shí)機(jī)選擇應(yīng)用抗血管生成靶向藥物及抗高血壓治療［1］。

3.2.2 早期干預(yù) 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓一旦出現(xiàn)，其早期干預(yù)尤為重要，可以有效避免發(fā)生高血壓危象及心、腦、腎等靶器官功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，提高抗血管生成靶向藥物治療的安全性和患者的依從性。

高血壓治療的主要目標(biāo)是避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，開(kāi)始降壓治療的時(shí)機(jī)一直存在爭(zhēng)議。目前，推薦血壓≥140/90 mmHg且靶器官功能損害時(shí)，應(yīng)考慮降壓治療；血壓≥160/100 mmHg，即使不存在靶器官的損害，也應(yīng)考慮開(kāi)始降壓治療；血壓＜160/100 mmHg，且沒(méi)有靶器官功能損害時(shí)，應(yīng)避免應(yīng)用降壓治療［3］。同時(shí)需要注意的是出現(xiàn)一過(guò)性高血壓時(shí)不需要長(zhǎng)期應(yīng)用降壓藥物治療，應(yīng)多次連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓，明確診斷后再行干預(yù)。

3.3 血管靶向藥物相關(guān)性高血壓的合理治療

血管靶向藥物相關(guān)性高血壓的治療目標(biāo)一般將血壓控制在＜140/90 mmHg。如果血壓＜120/80 mmHg，可以暫時(shí)停止降壓藥物。

一項(xiàng)大樣本隨機(jī)的臨床研究顯示：噻嗪類(lèi)利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB）5類(lèi)藥物，具體用藥適應(yīng)證、用法用量、禁忌證（表3）均可以顯著影響高血壓和心血管事件的發(fā)生率［28］。腫瘤科醫(yī)生可以參考以下策略進(jìn)行高血壓控制。

表3 常用抗高血壓藥物用法用量、適應(yīng)證及禁忌證［25］Table 3 Usage/indications/contraindications of VEGF or multi-kinase inhibitor［25］

表3 常用抗高血壓藥物用法用量、適應(yīng)證及禁忌證［25］（續(xù)表3）Table 3 Usage/indications/contraindications of VEGF or multi-kinase inhibitor［25］

3.3.1 抗血管靶向藥物相關(guān)高血壓的治療 需要及時(shí)就診于專(zhuān)業(yè)科室，并根據(jù)患者危險(xiǎn)因素確定血壓控制目標(biāo)，年齡＜60歲一般人群血壓控制目標(biāo)為140/ 90 mmHg以下；60歲及以上的一般人群血壓控制目標(biāo)可控制在150/90 mmHg以下，但如果合并糖尿病或慢性腎臟疾病則仍建議控制在130/80 mmHg以下。

3.3.2 干預(yù)治療 首先給予生活方式干預(yù)［29-31］，必要時(shí)應(yīng)用抗高血壓藥物：應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素（肥胖、高鹽飲食、老年、飲酒等）、亞臨床靶器官損害以及合并臨床疾?。ㄈ缣悄虿　⑿呐K病等）情況，合理使用藥物，優(yōu)先選擇降壓藥物。血壓＜160/100 mmHg或低?；颊呖墒走x用單藥治療（表3），血壓≥160/100 mmHg或高于目標(biāo)血壓20/10 mmHg的高?；颊呤走x兩藥聯(lián)合方案，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）加噻嗪類(lèi)利尿劑，每一類(lèi)不同藥物之間沒(méi)有推薦差異（表3）。治療過(guò)程中需要注意以下幾點(diǎn)：1）合并糖尿病、蛋白尿、腎病等并發(fā)癥的患者建議選擇血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類(lèi)藥物；2）慢性腎臟?、羝诨颌跗诘幕颊?，噻嗪類(lèi)利尿劑應(yīng)替換為袢利尿劑，比如呋塞米、托拉塞米或布美他尼；3）利尿劑（如氫氯噻嗪）為常用的抗高血壓藥物，但在接受化療的腫瘤患者中需謹(jǐn)慎使用，以避免引起血容量下降［32］，但鈣超載的患者可以增加利尿劑劑量；4）鈣離子通道阻滯劑如維拉帕米和地爾硫卓等藥物不作為推薦是因?yàn)榧?xì)胞色素P450（cytochrome P450 proteins，CYP）氧化酶CYP3A4抑制劑，會(huì)抑制肝臟CYP3A4活性，而抗血管生成靶向藥物多為CYP3A4的底物，主要通過(guò)CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用進(jìn)行分解、代謝，兩者同時(shí)服用易導(dǎo)致抗血管生成靶向藥物血藥濃度升高，增加其不良反應(yīng)發(fā)生率。且有研究指出二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥（如硝苯地平）能夠誘導(dǎo)VEGF分泌，可能會(huì)影響抗血管靶向藥物治療療效［33］；5）若控制未達(dá)標(biāo)的患者可在5類(lèi)藥物中行合適的三/四聯(lián)療法（表3）。

3.3.3 應(yīng)用多種降壓藥物治療血壓仍未達(dá)標(biāo) 考慮抗血管生成靶向藥物減量或停用；血壓≥180/110 mmHg，或出現(xiàn)不可耐受的高血壓相關(guān)癥狀時(shí)，應(yīng)立即停止應(yīng)用抗血管生成靶向藥物。

3.4 高血壓危象的診治

高血壓危象發(fā)生率非常低［34-35］，但危害較大，需要臨床治療過(guò)程中特別重視。完善的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，正確合理的降壓藥物應(yīng)用，適當(dāng)停止靶向藥物使用是預(yù)防高血壓危象發(fā)生的有效措施［17］。

高血壓危象的診治首先要關(guān)注是否出現(xiàn)靶器官損害以及哪種靶器官受累（如腦血管意外、心功能不全、高血壓腦病、腎功能不全、眼底改變等），合并不同靶器官損害的患者降壓目標(biāo)不同，其可直接影響治療方案的選擇以及預(yù)后的判斷。高血壓危象的治療應(yīng)遵循以下原則：1）建議最初30～60 min內(nèi)將血壓降低到一個(gè)安全水平；2）建議第1～2 h內(nèi)使平均動(dòng)脈壓迅速下降，但下降幅度不超過(guò)25%，一般在近期血壓升高值的2/3左右；不建議使血壓急驟降低，因其可導(dǎo)致組織灌注不足或梗死（如合并缺血性腦卒中、主動(dòng)脈夾層等患者需特別注意）［36］，首先選擇速效降壓藥物，需充分考慮到患者的年齡、病程、血壓升高的程度、靶器官損害和合并的臨床狀況，因人而異地制定具體的方案。不推薦常規(guī)應(yīng)用利尿劑，是因?yàn)檠萘坎蛔爿^常見(jiàn)，加以用于存在繼發(fā)充血或容量超負(fù)荷的充血性心衰和腎衰患者；可選用單一或聯(lián)合不同種類(lèi)靜脈藥物如硝普鈉（0.25～10.00 μg·kg/minⅣ，極量通常為100 μg/min，合并肺水腫者極量可為200 μg/min，主要用于合并急性肺水腫及急性冠脈綜合征者，會(huì)出現(xiàn)過(guò)度降壓，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓）、硝酸甘油（5～100μg/minⅣ）或酚妥拉明（0.5～1.0mg/min，嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化、肝腎功能不全、胃十二指腸及急性冠脈綜合征患者禁用）上述藥物；酌情可給予鎮(zhèn)靜劑（如腦功能障礙時(shí)選用地西泮；心絞痛、急性心力衰竭、心肌梗死時(shí)應(yīng)用嗎啡和哌替啶等）；3）建議后續(xù)的2～6 h放慢降壓速度，加用口服降壓藥，一般聯(lián)合用藥，重視β受體阻滯劑的應(yīng)用，具體用法見(jiàn)表3，逐步減慢靜脈給藥速度，將血壓降至約160/100～110 mmHg水平，期間根據(jù)具體病情實(shí)施調(diào)整降壓藥物劑量；4）若血壓水平可耐受且臨床情況穩(wěn)定，在隨后24～48 h逐步降低血壓達(dá)正常水平（高血壓危象的具體診療措施可參考“中國(guó)急診高血壓危象管理專(zhuān)家共識(shí)2010版”）。

高血壓控制后是否再次應(yīng)用靶向藥物、應(yīng)用劑量及如何預(yù)防高血壓危象再發(fā)生，目前尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，需要進(jìn)一步探索。

4 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓與抗腫瘤療效的關(guān)系

臨床研究發(fā)現(xiàn)接受抗血管生成靶向藥物治療期間出現(xiàn)高血壓的患者，其抗腫瘤治療的療效更好［30］（表4）。因此，諸多學(xué)者都認(rèn)為抗血管生成靶向藥物治療早期出現(xiàn)高血壓可作為藥物療效的有效預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也開(kāi)始擔(dān)憂(yōu)控制高血壓后是否會(huì)降低抗血管生成靶向藥物的療效。基于目前動(dòng)物模型的研究數(shù)據(jù)顯示，抗血管生成靶向藥物和降壓藥同時(shí)應(yīng)用不會(huì)影響抗腫瘤治療的療效［37］。在一項(xiàng)西地尼布研究中試驗(yàn)組患者給予降壓治療，對(duì)照組患者給予安慰劑治療，但兩組間抗腫瘤療效無(wú)顯著性差異［4］。然而，這些數(shù)據(jù)均來(lái)自于研究中的分層分析，故針對(duì)高血壓是否為抗血管生成靶向藥物治療療效預(yù)測(cè)因子目前尚未達(dá)成共識(shí)。此外，Hurwitz等［38］綜合6項(xiàng)貝伐單抗臨床研究分析認(rèn)為高血壓的發(fā)生與治療療效無(wú)明顯相關(guān)性。芝加哥大學(xué)的Maitland教授研究團(tuán)隊(duì)亦對(duì)這種觀(guān)點(diǎn)存懷疑態(tài)度，他們正在進(jìn)行積極研究，將動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)用于個(gè)體化的抗血管生成靶向藥物治療，以期證實(shí)血壓未升高與臨床獲益是否有明確關(guān)系［39］。

表4 高血壓發(fā)生率與抗血管靶向藥物療效的關(guān)系［30］Table 4 Studies testing the relationship between hypertension and outcome［30］

5 總結(jié)與展望

高血壓是抗血管生成靶向藥物治療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，有效的血壓管理可以保證靶向藥物的規(guī)范應(yīng)用，維持和提高藥物的抗腫瘤療效。目前，研究證據(jù)不支持高血壓的預(yù)防治療，故在用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化，早期診斷、早期干預(yù)、動(dòng)態(tài)評(píng)估、合理治療，并及時(shí)做出相關(guān)靶向藥物減量及停藥處理。

未來(lái)研究重點(diǎn)在于精準(zhǔn)治療時(shí)代對(duì)抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓進(jìn)行基因蛋白分析，做到精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)治療。需要腫瘤學(xué)專(zhuān)家、心血管病學(xué)專(zhuān)家、康復(fù)專(zhuān)家、臨床藥師、護(hù)理團(tuán)隊(duì)、中醫(yī)專(zhuān)家，以及社區(qū)全科醫(yī)生等多學(xué)科專(zhuān)業(yè)人員共同協(xié)作與實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)調(diào)整治療決策，進(jìn)而有效地對(duì)抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓進(jìn)行全程規(guī)范管理。

[1]Larochelle P,Kollmannsberger C,Feldman RD,et al.Hypertension management in patients with renal cell cancer treated with anti-angiogenic agents[J].Curr Oncol,2016,19(4):202-208.

[2]Wang Z,Dabrosin C,Yin X,et al.Broad targeting of angiogenesis for cancer prevention and therapy[J].Semi in Cancer Biol,2015,35(2): 224-243.

[3]Brinda BJ,Viganego F,Vo T,et al.Anti-VEGF-induced hypertension:a review of pathophysiology and treatment options curr treat options [J].Cardio Med,2016,18(5):1-13.

[4]Qi WX,Fu S,Zhang Q,et al.Incidence and risk of hypertension associated with ramucirumab in cancer patients:A systematic review and meta-analysis[J].J Cancer Res Ther,2016,12(2):775-781.

[5]Sashegyi A,Lin Y,Ferry D,et al.Melemed a comment on:incidence and risk of hypertension with ramucirumab in cancer patients:A metaanalysis of published studies[J].Clin Drug Inv,2015,35(6):405.

[6]Liu JF,Barry WT,Birrer M,et al.Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum sensitive ovarian cancer:a randomised phaseⅡstudy[J].Lancet Oncol,2014, 15(11):1207-1214.

[7]Moslehi JJ,Deininger M.Tyrosine kinase inhibitor associated cardiovascular toxicity in chronic myeloid leukemia[J].J Clin Oncol,2015, 33(35):4210-4218.

[8]Li J,Qin S,Xu J,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled phaseⅢtrial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or META static adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].J Clin Oncol,2016,34(13):1448-1454.

[9]Li Y,Li S,Zhu Y,et al.Incidence and risk of sorafenib-inducedhypertension:a systematic review and META-analysis[J].J Clin Hypertens, 2014,16(3):177.

[10]Lin Z,Yang Y,Huang Y,et al.Vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors versus bevacizumab in META static colorectal cancer:A systematic review and META-analysis[J].Mole Clin Oncol, 2015,3(4):959-967.

[11]Qi WX,He AN,Shen Z,et al.Incidence and risk of hypertension with a novel multi-targeted kinase inhibitor axitinib in cancer patients:a systematic review and META-analysis[J].Brit J Clin Pharmacol,2013, 76(3):348-357.

[12]Neagoe PE,Lemieux C,Sirois MG.Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A165-induced prostacyclin synthesis requires the activation of VEGF receptor-1 and-2 heterodimer[J].J Biol Chem,2005,280(11): 9904-9912.

[13]Hasinoff BB,Patel D.Mechanisms of myocyte cytotoxicity induced by the multikinase inhibitor sorafenib[J].Cardiovasc Toxicol,2010, 10(1):1.

[14]Li X,Lin Y,Zhou H,et al.Li Y Puerarin protects against endothelial dysfunction and endorgan damage in AngⅡ-induced hypertension [J].Clin Exp Hypertens,2017,6:1-7.

[15]Yang L,Ding YJ,Shi L,et al.Management of hypertension induced by sorafenib in advanced renal cell carcinoma[J].Tumor,2012,32(5):380.

[16]Yu J,Cao XF,Zheng Y,et al.Anti-VEGF therapy with bevacizumab-limited cardiovascular toxicity[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(24):10769-10772.

[17]Garcia-Donas J,Esteban E,Leandro-García LJ,et al.Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib:a multicentre,observational,prospective study[J].Lancet Oncol,2011, 12(12):1143-1150.

[18]Thomas-Schoemann A,Blanchet B,Boudou-Rouquette P,et al.Soluble VEGFR-1:a new biomarker of sorafenib-related hypertension[J].J Clin Pharmacol,2015,55(4):478.

[19]KushiroT,KarioK,SaitoI,et al.Increased cardiovascular risk of treated white coat and masked hypertension in patients with diabetes and chronic kidney disease:the HONEST Study[J].Hypertens Res,2017,40 (1):87-95.

[20]Siven SS,Niiranen TJ,KantolaI M,et al.White-coat and masked hypertension as risk fators for progression to sustained hypertension:the finn home study[J].J Hypertens,2016,34(1):54-60.

[21]Syrigos KN,Karapanagiotou E,Boura P,et al.Bevacizumab-induced hypertension patogenesis and Management[J].Biodrugs,2011,25(3): 159-169.

[22]Azizi M,Chedid A,Oudard S.Home blood-pressure monitoring in patients receiving sunitinib[J].N Engl J Med,2008,358(1):95-97.

[23]Mancia G,De BG,Dominiczak A,et al.ESH-ESC practice guide lines for the management of arterial hypertension:ESH-ESC task force on the management of arterial hypertension[J].J Hypertens,2007,25(9): 1751-1762.

[24]Bumes E,Rzonsa S,Hutterer M,et al.Adverse event grading following CTCAE v3.0 underestimates hypertensive side effects in patients with glioma treated with Bevacizumab[J].J Neuro-Oncol,2016,127(1):191-200.

[25]Hu F,He CL.Clinical analysis of tumor induced angiogenesis drugs in patients with hypertension[J].J Modern Oncol,2016,24(7):1122-1124. [胡 芳,何聰玲.腫瘤抗血管生成靶向藥物致高血壓的臨床分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,24(7):1122-1124.]

[26]Yang LQ,Chen YX,Qin SK,et al.Clinical observation on the effect of anti angiogenesis targeted drugs in patients with hypertension[J].J Clin Oncol,2014,7:603-607.[楊柳青,陳映霞,秦叔逵,等.腫瘤抗血管生成靶向藥物致高血壓的臨床觀(guān)察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2014,7:603-607.]

[27]Mariette H,Joep H,Stefan S,et al.Cardiovascular and renal toxicity during angiogenesis inhibition:clinical and mechanistic aspects[J].J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.

[28]Izzedine H,Ederhy S,Goldwasser F,et al.Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients[J].Ann Oncol,2009,20(5): 807-815.

[29]Ohta Y,Kimura Y,Kitaoka C,et al.Blood pressure control status and relationship between salt intake and lifestyle including diet in hypertensive outpatients treated at a general hospital[J].Clin Exp Hypertens,2017,5(2):1-5.

[30]Cruz LG,Bocchi EA,Grassi G,et al.Neurohumoral and endothelial responses to heated water-based exercise in resistant hypertensive patients[J].Circ J,2016,18(6):342.

[31]James PA,Oparil S,Carter BL,et al.Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panelmembers appointed to the eighth joint national committee(JNC 8) [J].JAMA,2014,3(11):507-520.

[32]Braam B,Taler SJ,Rahman M,et al.Recognition and management of resistant hypertension[J].Clin J Am Soc Nephrol,2016.[Epub ahead of print].

[33]Gomo C,Coriat R,Faivre L,et al.Pharmacokinetic interaction involving sorafenib and the calcium-channel blocker felodipine in a patient with hepatacellular carcinoma[J].Invest New Drugs,2011,29(6):1511.

[34]Ranpura V,Pulipati B,Chu D,et al.Increased risk of high-grade hypertension with bevacizumab in cancer patients:a META-analysis[J]. Am J Hypertens,2010,23(5):460-468.

[35]Elaraj DM,WhiteDE,SteinbergSM,et al.Apilot studyof antiangiogenic therapy with bevacizumab and thalidomide in patients with META static renal cell carcinoma[J].J Immunother,2004,27(4):259-264.

[36]Sobrino Martínez J,Doménech Feria-Carot M,Morales Salinas A,et al. Hypertensive crisis:urgency and hypertensive emergency[J].Medwave,2016,18(2):16-20.

[37]Laura H,Kalena M,Gordon C.Jayson,is the toxicity of antiangiogenic drugs predictive of outcome?A review of hypertension and proteinuria as biomarkers of response to antiangiogenic therapy[J].Exp Opin on Drug Metabo&Toxic,2016(5):1744-7607.

[38]Hurwitz H,Douglas PS,Middleton JP,et al.Analysis of early hypertension(HTN)and clinical outcome with bevacizumab(BV)[J].ASCO Meeting Abstracts 2010,28(15):3039.

[39]Gupta R,Maitland ML.Sunitinib,hypertension,and heart failure:a model for kinase inhibitor-mediated cardiotoxicity[J].Curr Hypertens Rep,2011,13(6):430-435

（2016-12-02收稿）

（2017-01-16修回）

（編輯：孫喜佳 校對(duì)：鄭莉）

Advances in antiangiogenic drug-induced hypertension

Lina XIA1,Long WANG2,Houshen LI2,Wei LIU1

Wei LIU;E-mail:newbeijingliuwei@163.com
1Palliative Care Center,Peking University Cancer Hospital,Beijing 100142,China;2Department of Medical Oncology,The 4thHospital, Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,China

Antiangiogenic therapy is an essential approach in the treatment of malignant tumors along with the development of precision medicine.However,the occurrence of antiangiogenic therapy-induced hypertension,which is the most common toxicity of this agent,influences its broad clinical use(in some cases).Researches on its mechanisms,prevention,and management,have been conducted,but clinical guidelines or expert consensuses have not been reached.In this review,we presented the epidemiology,current research status,and systematic management of antiangiogenic therapy-induced hypertension.

antiangiogenic drugs,hypertension,adverse effects,tumor

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.05.395

①北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所姑息治療中心，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100142）；②河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

劉巍 newbeijingliuwei@163.com

夏麗娜 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)閻盒阅[瘤的姑息治療。

E-mail：991926205@qq.com