孫萍萍 王旭 綜述 馬克威 審校

小細(xì)胞肺癌合并抗利尿激素分泌異常綜合征的研究進(jìn)展

孫萍萍 王旭 綜述 馬克威 審校

惡性腫瘤可能合并抗利尿激素分泌異常綜合征，其中以小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）最為多見?？估蚣に胤置诋惓＞C合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）主要是由于腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌功能或某些化療藥物的作用所致，具體表現(xiàn)為低鈉血癥，治療方案主要包括針對(duì)原發(fā)病的治療及針對(duì)低鈉血癥的治療。繼發(fā)于SIADH的低鈉血癥會(huì)影響患者預(yù)后，縮短生存時(shí)間，是腫瘤不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)腫瘤患者SIADH的早期診斷、監(jiān)測(cè)、治療可改善患者的預(yù)后。

小細(xì)胞肺癌 抗利尿激素分泌異常綜合征 低鈉血癥

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種惡性程度較高的實(shí)體腫瘤，約占肺癌總數(shù)的15%～20%［1］，其病理類型包括燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和復(fù)合燕麥細(xì)胞型。SCLC是一種起源于支氣管峭神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，多表現(xiàn)為副腫瘤綜合征，其中以抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hor?mone，SIADH）多見。據(jù)報(bào)道，約15%的SCLC患者可合并SIADH［2］。SIADH為抗利尿激素分泌異常引起的一系列臨床改變，此綜合征于1957年首先由Schwartz等［3］報(bào)道，其特點(diǎn)為低鈉血癥、低血漿滲透壓、尿鈉增高、尿滲透壓升高［4］。繼發(fā)于SIADH的低鈉血癥臨床癥狀無特異性，輕者可導(dǎo)致乏力、厭食、惡心、嘔吐等，重者可引起神經(jīng)細(xì)胞永久性損傷及死亡。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道SIADH引起的低鈉血癥可延長SCLC患者的住院時(shí)間［5］并使死亡率升高［6-7］。因此，關(guān)于SCLC與SIADH的研究成為當(dāng)下熱點(diǎn)。本文就SCLC伴發(fā)SIADH的病因、機(jī)制、診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SCLC伴發(fā)SIADH的病因

1.1 腫瘤因素

惡性腫瘤是SIADH最常見的病因［8］。Schwartz等［3］報(bào)道多個(gè)部位腫瘤，如胰腺癌、顱內(nèi)腫瘤、支氣管肺癌、血液系統(tǒng)腫瘤等均可引起SIADH，臨床上最多見于SCLC［9］。SCLC等腫瘤可合成和分泌抗利尿激素及其類似物，它不受正常調(diào)節(jié)機(jī)制控制而自主釋放，導(dǎo)致患者血清和腫瘤組織中抗利尿激素升高，出現(xiàn)一系列臨床癥狀。

1.2 化療藥物因素

SCLC的治療方案主要為放化療，某些化療藥物如長春堿類、鉑類及衍生物、氨甲喋呤等可刺激精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）的分泌而導(dǎo)致SIADH，另外還可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞干擾鈉的重吸收，引起低鈉血癥。腫瘤細(xì)胞受到化療藥物作用溶解［10-11］，可釋放大量抗利尿激素（ADH）而引起SIADH。目前，SCLC一線化療方案仍為依托泊苷+鉑類，關(guān)于卡鉑與順鉑哪種藥物更易伴發(fā)SIADH尚無明確定論。國外報(bào)道2例經(jīng)卡鉑化療患者出現(xiàn)SI?ADH，經(jīng)更換為順鉑后好轉(zhuǎn)［12］。

1.3 疾病相關(guān)性因素

腫瘤引起的疼痛、抑郁等情緒狀態(tài)及相應(yīng)的止疼藥物（NAIDs、阿片類）、抗抑郁藥物（三環(huán)類、5-HT受體抑制劑）也會(huì)導(dǎo)致ADH的分泌異常。

2 SIADH引起低鈉血癥的機(jī)制

低鈉血癥與ADH分泌異常有關(guān)。ADH是由9個(gè)氨基酸殘基組成的小肽，又稱為AVP。AVP在下丘腦合成，由垂體后葉釋放，通過血液循環(huán)到腎臟，結(jié)合并激活腎臟集合管與遠(yuǎn)曲小管基底細(xì)胞膜的V2受體，使腺苷酸環(huán)化酶（AC）活化，增加腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，使細(xì)胞膜上水蛋白-2（AQP-2）磷酸化，促進(jìn)水在腎小管和集合管的重吸收。SIADH使機(jī)體ADH分泌增多，導(dǎo)致自由水的排泄減少和重吸收增加，最終引起稀釋性低鈉血癥［13］。ADH的調(diào)節(jié)主要受以下因素影響：1）血漿滲透壓：正常血漿滲透壓為280～310 mOsm/L，當(dāng)滲透壓升高時(shí)，下丘腦視上核的滲透壓感受器會(huì)促進(jìn)ADH的分泌，減少體內(nèi)水分的排泄，反之亦然，以此將機(jī)體的滲透壓保持在正常范圍以內(nèi)；2）血容量：ADH主要受血漿滲透壓的影響，正常情況下血容量的變化對(duì)ADH的釋放無效，但當(dāng)血容量＞10%時(shí)，心肺感受器經(jīng)迷走神經(jīng)傳入下丘腦的刺激減弱，ADH釋放的抑制作用減弱，引起ADH的釋放增加。

3 SCLC合并SIADH的臨床表現(xiàn)

繼發(fā)于SIADH的低鈉血癥臨床表現(xiàn)多樣，主要與低鈉血癥的嚴(yán)重程度及起病緩急有關(guān)。輕度低鈉（血清鈉在126～130 mmol/L）患者可出現(xiàn)輕微癥狀如乏力、厭食及輕度惡心。血清鈉在120～125 mmol/L，患者臨床癥狀仍無特異性，尤其是中老年人。但當(dāng)伴有意識(shí)障礙、步態(tài)不穩(wěn)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，死亡率可達(dá)23%。血清鈉＜115 mmol/L且伴有昏迷、癲癇、永久性腦損傷時(shí)，死亡率高達(dá)50%［5，14］。當(dāng)血清鈉在48h內(nèi)迅速下降至＜120 mmol/L，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重急性低鈉血癥，患者可出現(xiàn)肌肉痙攣或罕見的橫紋肌溶解，頭痛、嗜睡和偶爾的聽覺和視覺障礙、嚴(yán)重步態(tài)障礙、瞳孔散大、抽搐、昏迷，還可出現(xiàn)心肺受累、呼吸急促、呼吸困難、非心源性肺水腫、心跳呼吸驟停、死亡［9-10］。當(dāng)血清鈉在48 h或更長時(shí)間緩慢下降到120 mmol/L，稱為慢性低鈉血癥，腦細(xì)胞可以通過溶質(zhì)的排出促進(jìn)水外移改善腦水腫以代償?shù)外c血癥帶來的影響，但發(fā)生滲透性脫髓鞘病變的危險(xiǎn)性增加。有研究報(bào)道，慢性低鈉血癥引起的長期主要不良影響為步態(tài)不穩(wěn)、易于跌倒，骨質(zhì)疏松和骨折，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要為定向和認(rèn)知障礙［15-18］。

4 SCLC合并SIADH的診斷及鑒別診斷

對(duì)于SIADH的診斷，目前經(jīng)典的必要診斷標(biāo)準(zhǔn)如下［9］：1）血漿滲透壓＜275 mOsm/kg；2）尿滲透壓＞100 mOsm/kg；3）血容量正常；4）正常攝入鹽時(shí)尿鈉濃度升高＞30 mmol/L；5）腎臟、甲狀腺功能及腎上腺功能正常。此外，若滿足以下條件可協(xié)助診斷：1）未使用利尿劑；2）血清尿酸下降（＜4 mg/dl）；3）血BUN降低（＜10 mg/dl）；4）腎臟鈉排泄分?jǐn)?shù)升高（＜1%）；5）尿素排泄分?jǐn)?shù)升高（＞55%）。

對(duì)于診斷SCLC合并SIADH應(yīng)與以下病征相鑒別：惡性腫瘤（其他類型的肺部腫瘤、腎腫瘤、頭頸部腫瘤、淋巴瘤、肉瘤等）、肺部疾?。ǜ腥?、哮喘、COPD等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ǜ腥尽⒊鲅?、腦外傷、顱內(nèi)腫瘤或轉(zhuǎn)移癌等）、腎上腺功能減退（如Addison?。?、甲狀腺功能減退、藥物（SSRIs類藥物、卡馬西平、抗精神病藥物、阿片類藥物、NAIDs及某些降糖藥物等）。

5 SCLC合并SIADH的治療

一旦確診為SIADH，選擇合適的治療方案成為臨床面臨的難題，目前治療方案包括對(duì)因治療及對(duì)癥治療。對(duì)因治療指原發(fā)病的治療。對(duì)癥治療包括限制液體、使用高滲鹽水、袢利尿劑、口服鈉、尿素、加壓素V2受體拮抗劑（托伐普坦）等［19-20］。

5.1 對(duì)因治療

繼發(fā)于SCLC引起SIADH的低鈉血癥，以放化療為主，治療后通常可減少ADH不當(dāng)分泌。因此，一線對(duì)癥治療方法可能不是必須的［19］。

5.2 對(duì)癥治療

對(duì)于SIADH導(dǎo)致的低鈉血癥，治療應(yīng)取決于患者的癥狀、低鈉嚴(yán)重程度、發(fā)病時(shí)間、細(xì)胞外液容量狀態(tài)及患者經(jīng)濟(jì)狀況。一線治療方法是限制液體及補(bǔ)充3%的高滲鹽水［19］。近年來，由于血管加壓素V2受體拮抗劑的應(yīng)用批準(zhǔn)，為繼發(fā)SIADH的低鈉血癥患者提供了新的治療方案。

5.2.1 限制液體攝入 SIADH是以水潴留、ADH不適當(dāng)分泌導(dǎo)致的稀釋性低鈉為特點(diǎn)。因此，限制液體攝入量是SIADH引起輕-中度低鈉血癥的主要治療方案。這種方法簡單易行、經(jīng)濟(jì)，并可以在各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施，缺點(diǎn)是患者依從性不強(qiáng)時(shí)，不能達(dá)到預(yù)期效果。限制液體不僅包括靜脈輸注的液體，還包括湯、水果等流質(zhì)飲食攝入量，限制程度因人而異，還應(yīng)考慮尿量及隱性失水。限制液體只是限制水的攝入，鈉的正常攝入量不變。SCLC患者多合并營養(yǎng)不良，限制液體時(shí)應(yīng)保證患者能量供應(yīng)，嚴(yán)重營養(yǎng)不良時(shí)應(yīng)慎重選擇限液療法。多種因素可預(yù)示對(duì)限液療法的反應(yīng)較差，如尿滲透壓≥500 mOsm/kg等［19］。有數(shù)據(jù)顯示，約50%的SIADH患者對(duì)限制液體療法反應(yīng)較差［2］。

5.2.2 補(bǔ)充高滲鹽水 嚴(yán)重急性低鈉血癥患者（血鈉在48 h內(nèi)迅速下降至120 mmol/L），應(yīng)首選高滲鹽水，因其能快速提高血清鈉水平，減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷。Runkle等［21］給出方案為500 mL 0.9%生理鹽水加20%高滲鹽水60 mL靜脈滴注。歐洲指南推薦［22］，靜脈滴注3%高滲鹽水150 mL，20 min后復(fù)查血鈉，若血鈉濃度增加未達(dá)5 mmol/L，重復(fù)上述輸液，直到血鈉濃度增加達(dá)到5 mmol/L，則停止輸注，繼續(xù)對(duì)因治療以穩(wěn)定血鈉；如果血鈉值增加已超過5 mmol/L而患者癥狀仍無緩解，應(yīng)考慮其他原因并給予處置。補(bǔ)鈉過程應(yīng)緩慢，嚴(yán)重低鈉血癥糾正過速極易引起滲透性神經(jīng)脫髓鞘綜合征（osmotic demyelination syn?drome，ODS）［23］。因此，在補(bǔ)鈉時(shí)，Cuesta等［24］建議應(yīng)每4～6 h監(jiān)測(cè)1次血清鈉離子水平，24 h內(nèi)血鈉升高不應(yīng)超過6～8 mmol/L。Verbalis等［25］建議補(bǔ)鈉速度24 h內(nèi)應(yīng)＜10～12 mmol/L，48 h內(nèi)應(yīng)＜18 mmol/L。伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良、酒精中毒、肝功能不全的患者更易發(fā)生ODS，建議補(bǔ)鈉速度約8 mmol/L/24 h［19］。

對(duì)于有嚴(yán)重癥狀的慢性低鈉（＞48 h），也首選高滲鹽水，僅限制液體無法提高血鈉水平。但慢性低鈉血癥患者補(bǔ)鈉時(shí)更應(yīng)警惕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，Sterns等［26］調(diào)查56例經(jīng)治療的低鈉血癥患者，發(fā)現(xiàn)慢性低鈉血癥患者補(bǔ)鈉治療后慢性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率較急性低鈉血癥更高（37%vs.0，P＜0.01）［27］。

5.2.3 去甲金霉素、碳酸鋰 去甲金霉素是四環(huán)素衍生物，可抑制腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)cAMP的生成，干擾抗利尿激素對(duì)腎臟集合管的作用，導(dǎo)致腎小管和集合管對(duì)水重吸收減少，從而引起腎源性多尿。血清鈉一般在數(shù)日內(nèi)恢復(fù)正常，常見的不良反應(yīng)為肝腎功能損害，尤其是氮質(zhì)血癥的發(fā)生。有研究報(bào)道碳酸鋰的應(yīng)用，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，臨床現(xiàn)已少用［28-30］。

5.2.4 尿素 尿素可以增加自由水清除和減少尿鈉排泄，升高血鈉濃度。不良反應(yīng)為過量應(yīng)用時(shí)可以加重氮質(zhì)血癥。Oriol等［31］對(duì)尿素治療SIADH做了臨床分析，不推薦尿素為主要治療方案。歐洲治療SI?ADH指南推薦為二線治療［22］。

5.2.5 V2受體拮抗劑 目前，血管加壓素受體拮抗劑應(yīng)用于臨床，是SIADH治療的一個(gè)突破［32］，它可以與AVP競爭性結(jié)合V2受體，促進(jìn)自由水的排泄而不增加鈉排泄，降低尿滲透壓，提高血清鈉離子濃度。代表藥物為托伐普坦，推薦使用劑量15 mg，1次/d，最高不超過60 mg/d。Harbeck等［33］回顧性研究顯示半量（7.5 mg）應(yīng)用托伐普坦亦安全有效。托伐普坦是由細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)變化。因此，聯(lián)合用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。常見的不良反應(yīng)為口渴、口干，一過性高鈉血癥、多尿、尿頻少見，其他一些少見的不良反應(yīng)如低血糖、高尿酸血癥、暈厥、頭暈、頭痛、不適和腹瀉，并且由于托伐普坦會(huì)過度矯正低血鈉，因此建議只在住院時(shí)應(yīng)用［34-37］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［38-39］托伐普坦治療癌癥患者合并SIADH可以縮短住院時(shí)間，減少患者治療費(fèi)用，改善相關(guān)癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

6 SCLC合并SIADH的預(yù)后

關(guān)于SCLC伴發(fā)SIADH的預(yù)后，相關(guān)研究結(jié)果不統(tǒng)一，但多數(shù)研究認(rèn)為SIADH是SCLC預(yù)后不良獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Wang等［40］研究納入385例SCLC患者，分析結(jié)果顯示伴有SIADH的患者與無SIADH的患者中位無進(jìn)展生存期（median progressive free survival，mPFS）分別為6.7個(gè)月和9.2個(gè)月（P=0.007），中位總生存時(shí)間（median overall survival，mOS）分別為11.8個(gè)月和19.2個(gè)月（P＜0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hansen等［41］開展的一項(xiàng)回顧性研究共納入453例SCLC患者，生存分析顯示無低鈉血癥患者較伴低鈉血癥患者OS明顯延長（11.2個(gè)月vs.7.7個(gè)月，P= 0.000 1）。Tai等［42］分析244例局限期SCLC患者，根據(jù)有無SIADH分為A、B兩組，結(jié)果A與B組5年生存率分別為8%和19%（P=0.08），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且結(jié)果顯示約70%的SIADH會(huì)隨著腫瘤復(fù)發(fā)而復(fù)發(fā)。Harper等［43］報(bào)道伴有SIADH的患者較無SIADH的患者預(yù)后差，特別是局限期SCLC。然而，Hainsworth等［44］研究顯示有無SIADH的SCLC患者生存期無差異。因此，針對(duì)SCLC合并SIADH患者應(yīng)早期給予治療，減輕癥狀，改善預(yù)后。

7 結(jié)論

SCLC易伴發(fā)SIADH，目前多數(shù)研究結(jié)論為SI?ADH是SCLC預(yù)后不良的因素，其原因可能與這部分患者需要更為密集的根治性治療有關(guān)［42］。SCLC化療的標(biāo)準(zhǔn)是以鉑類為基礎(chǔ)的4～6個(gè)周期的化療，治療期間須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)與SIADH相關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)，以利于早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療，以改善患者預(yù)后。

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（2016-11-25收稿）

（2017-01-02修回）

（編輯：楊紅欣 校對(duì)：孫喜佳）

Research progress on small cell lung cancer with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone

Pingping SUN,Xu WANG,Kewei MA

Kewei MA;E-mail:makw@jlu.edu.cn
Cancer Center,First Affiliated Hospital,Jilin University,Changchun 230021,China

Many malignant tumors,most commonly small cell lung cancer,merge with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone(SIADH).SIADH is caused by the neuroendocrine function of tumor cells or is a side effect of chemotherapeutics.As a chemotherapeutic side effect,SIADH presents as hyponatremia.Therapy for SIADH includes both treatment for primary diseases and hyponatremia.Given that SIADH-induced hyponatremia aggravates the prognosis and shortens the survival time of patients with malignant tumors,SIADH is an independent risk factor for prognosis.Therefore,the early diagnosis,monitoring,and treatment of SIADH will improve the prognosis of patients with malignant tumors.

SCLC,SIADH,hyponatremia

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.05.364

吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心（長春市130021）

馬克威 makw@jlu.edu.cn

孫萍萍 專業(yè)方向?yàn)榉伟┑陌邢蛑委熝芯俊?/p>

E-mail：746311393@qq.com