姜智星+梁敏銳+薛愉+鄭舒聰+宣丹旦+楊雪+于一云+朱小霞+吳文育+鄒和建

摘 要 系統(tǒng)性硬化癥（Systemic sclerosis，SSc）是一種累及皮膚及多臟器的自身免疫性疾病，血管病變?cè)赟Sc發(fā)病中起重要作用。本文綜述了系統(tǒng)性硬化癥血管病變?cè)\治進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 系統(tǒng)性硬化癥 血管病變 治療

中圖分類號(hào)：R593.25 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）S1-0055-04

Progress in the treatment of vasculopathy of systemic sclerosis*

JIANG Zhixing1，2**， LIANG Minrui1，2， XUE Yu1，2， ZHENG Shucong1，2， XUAN Dandan1，2， YANG Xue1，2， YU Yiyun1，2， ZHU Xiaoxia1，2， WU

Wenyu2，3， ZOU Hejian1，2***

（1. Division of Rheumatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China； 3. Department of Dermatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Systemic sclerosis （SSc） is an autoimmune disease with skin and multiple organs involved. Vascular damage plays an important role in the progression of SSc. This article reviews the strategies of treating vasculopathy of SSc.

KEY WORDS systemic sclerosis （SSc）； vasculopathy； treatment

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種皮膚和多臟器受累的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，病因不明，目前認(rèn)為SSc病變基礎(chǔ)為微血管損傷、固有免疫及適應(yīng)性免疫失調(diào)和多器官?gòu)V泛纖維化。血管炎癥性改變及重塑為SSc病程早期改變，可累及皮膚、肺部、心臟、腎臟等器官[1-2]。SSc血管病變臨床表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象（raynauds phenomenon，RP）、指端潰瘍（digital ulcers，DUs）、肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、心臟病變和硬皮病腎危象（scleroderma renal crisis，SRC）。近年來(lái)，SSc血管病變研究進(jìn)展迅速，本文旨在闡述血管病變的病理基礎(chǔ)及發(fā)病機(jī)制，重點(diǎn)綜述SSc相關(guān)的雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍及肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展。

1 SSc血管病變的病理基礎(chǔ)

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及活化在SSc早期病程中起到重要作用[3]。SSc血管病變的病理基礎(chǔ)為小、中型動(dòng)脈內(nèi)膜增生，中層增厚，內(nèi)腔阻塞，外周血管炎癥以及微血栓形成[4]。SSc也可累及毛細(xì)血管，甲襞毛細(xì)血管鏡檢查發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)血管在病程早期擴(kuò)張，后期逐漸消失，血管內(nèi)層增生，細(xì)胞外基質(zhì)成分累積，與小型血管病變類似[5]。

血管痙攣、管腔狹窄可引起雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍的發(fā)生。肺動(dòng)脈高壓通常源于肺毛細(xì)血管阻塞，累及肺末梢動(dòng)脈時(shí)導(dǎo)致肺動(dòng)脈微循環(huán)受損。SSc心臟受累病變過(guò)程復(fù)雜，呈多樣化改變，血管病變?yōu)橹饕±砘A(chǔ)，導(dǎo)致點(diǎn)狀及片狀心肌缺血，纖維化形成，最終發(fā)生收縮性或舒張性心力衰竭。SRC表現(xiàn)為惡性高血壓及快速進(jìn)行性腎衰竭，組織學(xué)改變表現(xiàn)為洋蔥皮樣改變，纖維化內(nèi)膜硬化[6]。

2 SSc血管病變的發(fā)病機(jī)制

SSc外周血中的炎癥因子（如IL-6）可促進(jìn)中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化及凋亡，提示炎癥細(xì)胞可直接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[7]。而血管細(xì)胞黏附分子（vascular cell adhesion protein，VCAM）-1，細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1及E-選擇素在已活化的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)增高，加速炎癥細(xì)胞黏附。內(nèi)皮細(xì)胞也可分泌內(nèi)皮素（endothelin，ET）-1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factors，CTGF，又名CCN2）和其他促纖維化因子，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)增多[1]。

影響血管生成的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的表達(dá)異常亦可造成血管病變。比如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）165b是一種VEGF異構(gòu)體，其表達(dá)增多可阻礙血管形成，使得內(nèi)皮細(xì)胞隨之發(fā)生程序性死亡[8]。腦信號(hào)蛋白家族Ⅲ與其受體叢狀蛋白（plexin）-D1和神經(jīng)纖毛蛋白（neuropilin）-1相互作用導(dǎo)致相關(guān)信號(hào)通路活化[9-10]，引起血管新生及血管形成障礙，造成血管重塑過(guò)程受阻。

3 SSc血管病變治療靶點(diǎn)進(jìn)展

3.1 鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）

CCBs類藥物可改善SSc患者雷諾現(xiàn)象的血管擴(kuò)張受限。硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等CCBs類藥物可作用于血管平滑肌上鈣離子通道，從而擴(kuò)張血管。臨床上，硝苯地平是治療雷諾現(xiàn)象的首選藥物，短效和長(zhǎng)效硝苯地平都能降低30%血管痙攣事件的發(fā)生[11]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，296例患者以安慰劑為對(duì)照組，證實(shí)CCBs能有效改善雷諾現(xiàn)象癥狀，發(fā)病率可降低73%[12]。然而，部分患者服用CCBs類藥物后可出現(xiàn)頭痛，下肢水腫，食管括約肌功能異常[13]。

3.2 磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase type 5，PDE-5）抑制劑

PDE-5類代表藥物為西地那非和他達(dá)那非，通常用于治療雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍。西地那非可選擇性抑制PDE-5的環(huán)磷酸鳥苷，對(duì)血管擴(kuò)張劑耐受的患者在服用西地那非后，毛細(xì)血管血流明顯增加。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究顯示，PDE-5抑制劑能顯著降低雷諾現(xiàn)象評(píng)分（Raynauds condition score，RCS），降低缺血損傷及雷諾現(xiàn)象持續(xù)時(shí)間[14]。PDE-5還能改善指端潰瘍的疼痛。在一項(xiàng)單中心的臨床觀察中，19例指端潰瘍患者服用西地那非6個(gè)月后，指端潰瘍疼痛及癥狀明顯減輕，然而西地那非無(wú)法預(yù)防指端潰瘍的發(fā)生[15]。

在皮膚成纖維細(xì)胞中，環(huán)磷酸鳥苷的胞內(nèi)水平隨西地那劑量遞增而上調(diào)，并呈劑量依賴性，通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor， TGF）-β有效降低促纖維化因子的表達(dá)，也可通過(guò)非經(jīng)典TGF-β信號(hào)通路發(fā)揮作用，由此提示西地那非在治療SSc纖維化中也可起到一定作用[16]。

3.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist，ERA）

內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管舒縮中起到重要作用，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可造成一氧化氮（nitric oxide， NO）生成減少，血管緊張性痙攣。此外，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生ET-1促進(jìn)血管收縮。ET-1有ETA和ETB兩種受體。ETA分布于血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，ETB卻主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞，部分分布于血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上。ET-1可作用于血管平滑肌的ETA和ETB，受體，促進(jìn)血管收縮[17]。

臨床上，波生坦、安立生坦和馬西替坦通常用于治療雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍和肺動(dòng)脈高壓。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入133例肺動(dòng)脈高壓患者的開放標(biāo)簽前瞻性臨床試驗(yàn)中，患者每天服用安立生坦（5 mg/d）12周，經(jīng)劑量調(diào)整繼續(xù)服用12周后，患者活動(dòng)耐受基線水平顯著改善?；颊唧w內(nèi)N端前體腦鈉肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP）水平在12周（？861.4 ng/L）、24周（？806 ng/L）明顯下降，提示安立生坦可顯著改善中國(guó)人群肺動(dòng)脈高壓[18]。波生坦可有效預(yù)防指端潰瘍的發(fā)生，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，預(yù)防性服用波生坦的SSc患者中約32%減少急性期指端潰瘍發(fā)作，對(duì)于急性期指端潰瘍的患者，波生坦能減少患者指端潰瘍持續(xù)時(shí)間，減少新發(fā)生的指端潰瘍[19]。在體外實(shí)驗(yàn)中，波生坦和馬西替坦均可阻止內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，預(yù)防纖維化的發(fā)生[20]。

3.4 前列腺素類

內(nèi)皮細(xì)胞釋放的前列腺素可與血小板G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，活化環(huán)磷酸腺苷，并抑制血小板及肌球蛋白輕鏈激酶活化，通過(guò)釋放蛋白激酶A使血管平滑肌松弛，舒張血管。依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾都是前列腺素類似物，可通過(guò)增加血流治療SSc血管病變[2]。一項(xiàng)雙盲實(shí)驗(yàn)中，曲前列尼爾和安慰劑分別用離子導(dǎo)入療法治療指端潰瘍，隨后患處預(yù)冷8 ℃、30 min后曲前列尼爾較對(duì)照組明顯改善患者指端血液流動(dòng)能力。此項(xiàng)研究結(jié)果尚需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)[21]。依前列醇證實(shí)在治療結(jié)締組織病伴肺動(dòng)脈高壓患者中有效，服藥6個(gè)月后，患者平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）、心指數(shù)（cardiac index，CI）、肺血管緊張度和肺功能有明顯改善，顯著提高患者生存率[22]。前列腺素類藥物副作用包括頭痛、惡心、面部潮紅、下頜骨疼痛[23]。

3.5 其他

利奧西呱可促進(jìn)NO-水溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）結(jié)合物生成，使sGC對(duì)內(nèi)源性NO敏感，催化環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）生成。還可以直接刺激sGC的合成，催化生成cGMP。cGMP生成后可作為第二信使，廣泛活化下游靶基因，如依賴cGMP的離子通道、蛋白激酶和PDEs。cGMP參與調(diào)節(jié)多種生理過(guò)程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、血管重塑、免疫反應(yīng)和神經(jīng)傳導(dǎo)。在一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，證實(shí)利奧西呱可有效治療SSc相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓[24]。

他汀類藥物能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)揮抗炎及調(diào)節(jié)免疫作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，他汀類藥物可下調(diào)IL-6和膠原基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，在動(dòng)物模型中，他汀類藥物可減少纖維生成和肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并改善微血管環(huán)境。臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物也可有效改善雷諾現(xiàn)象，指端潰瘍的癥狀[25]。

4 診治進(jìn)展

4.1 雷諾現(xiàn)象

雷諾現(xiàn)象在SSc患者中發(fā)生率很高，表現(xiàn)為皮膚蒼白、青紫而后潮紅，多有寒冷、情緒波動(dòng)或其他誘發(fā)因素，是由于末梢小動(dòng)脈痙攣、管腔狹窄引起的一種血管疾病。治療目的是減少雷諾現(xiàn)象發(fā)生率，改善雷諾現(xiàn)象癥狀。所有患者應(yīng)注意保暖，避免情緒波動(dòng)、吸煙等誘發(fā)因素。當(dāng)病情影響患者生活時(shí)，可采用藥物干預(yù)嚴(yán)重和反復(fù)發(fā)作的雷諾現(xiàn)象。CCBs類和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑是目前一線用藥。靜脈注射前列腺素類藥物可減少雷諾現(xiàn)象發(fā)生的次數(shù)，并緩解癥狀，作為二線用藥可顯著改善患者生活質(zhì)量，用于治療有發(fā)生大面積軟組織損傷和有截肢風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重指端缺血和皮膚潰瘍患者。PDE-5抑制劑如西地那非也能改善雷諾現(xiàn)象，減少潰瘍的發(fā)生。對(duì)于因血管結(jié)構(gòu)損傷造成的缺血缺氧繼發(fā)雷諾現(xiàn)象的患者，應(yīng)以低劑量阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療[26]。

4.2 指端潰瘍

指端潰瘍是SSc血管結(jié)構(gòu)嚴(yán)重病變的臨床表現(xiàn)。指端潰瘍不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也提示SSc可能已累及內(nèi)臟。嚴(yán)重的指端潰瘍應(yīng)在局部對(duì)癥治療的同時(shí)，積極系統(tǒng)性治療SSc。指端潰瘍一線用藥包括PDE-5抑制劑類西地那非，前列腺素類和ERA類藥物波生坦擴(kuò)張血管治療。西地那非可顯著改善指端潰瘍癥狀，波生坦在預(yù)防指端潰瘍發(fā)作中起到重要作用[27]。必要時(shí)予以鎮(zhèn)痛對(duì)癥治療，出現(xiàn)傷口感染時(shí)必須盡快處理。嚴(yán)重的指端潰瘍指已造成或可能引起組織破壞的，或1年內(nèi)出現(xiàn)≥3個(gè)指端潰瘍，此時(shí)需要靜脈用前列腺素，PDE-5抑制劑類及ERA類藥物。對(duì)于病情嚴(yán)重、頑固的病例，可考慮手指（手掌）交感神經(jīng)切除術(shù)[28]。

4.3 肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是具有較高死亡率的SSc血管病變。發(fā)病過(guò)程包括血管重塑，進(jìn)行性肺動(dòng)脈擴(kuò)張受限，最終導(dǎo)致右心室衰竭甚至死亡。該病診斷標(biāo)準(zhǔn)為平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg且肺毛細(xì)血管契壓<15 mmHg。所有SSc患者均需在專業(yè)機(jī)構(gòu)評(píng)估是否有發(fā)生肺動(dòng)脈高壓可能，分析右心導(dǎo)管等檢查結(jié)果，嚴(yán)格依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。此外，還需醫(yī)師評(píng)估患者伴隨SSc發(fā)生心臟及肺部并發(fā)癥的可能性[28]。ERA類（安利生坦，波生坦，馬西替坦），PDE-5抑制劑（西地那非，他達(dá)那非）以及利奧西呱均可用于治療SSc-肺動(dòng)脈高壓，靜脈用依前列醇可考慮用于治療嚴(yán)重的SSc-肺動(dòng)脈高壓[27]。此外，可選用利尿劑（袢利尿劑、安體舒通）及氧療等對(duì)癥支持治療。華法令等抗凝類藥物僅用于治療明確血栓形成，一般不推薦使用[28]。

5 總結(jié)

血管病變影響SSc患者預(yù)后和生活質(zhì)量，及時(shí)預(yù)防、合理治療尤為關(guān)鍵。近年來(lái)，人們對(duì)SSc血管病變發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)加深，相關(guān)藥物靶點(diǎn)研究進(jìn)展迅速。然而，由于SSc發(fā)病過(guò)程錯(cuò)綜復(fù)雜，針對(duì)血管病變的藥物療效還需要大量基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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