翁鴻，任學(xué)群，王行環(huán)，曾憲濤

· 循證理論與實(shí)踐 ·

臨床研究的選題原則及選題

翁鴻1，任學(xué)群2，王行環(huán)1，曾憲濤1

開(kāi)展一項(xiàng)臨床研究，首先需要做的就是選題。因此，如何知道選題是否有價(jià)值以及怎樣去進(jìn)行一項(xiàng)合適的選題是至關(guān)重要的。本文結(jié)合實(shí)例介紹了臨床實(shí)踐與臨床研究的關(guān)系、選題的思路來(lái)源、選題的原則、如何凝練研究問(wèn)題及選擇合適的研究設(shè)計(jì)方法。

臨床研究；臨床試驗(yàn)；選題原則；研究設(shè)計(jì)

上一篇文章介紹了臨床試驗(yàn)的注冊(cè)及注冊(cè)平臺(tái)[1]的情況。然而開(kāi)展一項(xiàng)臨床研究，首先需要做的就是選題，選題完成后再去制定研究方案并進(jìn)行注冊(cè)。選題若無(wú)臨床意義則導(dǎo)致研究沒(méi)有價(jià)值，選題過(guò)大則可能會(huì)導(dǎo)致耗費(fèi)過(guò)多人力物力財(cái)力、甚至有無(wú)法完成的風(fēng)險(xiǎn)。再者，在現(xiàn)實(shí)中亦有選題失敗導(dǎo)致所有的付出付諸東流的案例。因此，如何知道自己的選題是否有價(jià)值以及怎樣去進(jìn)行一項(xiàng)合適的選題是至關(guān)重要的。

1 臨床實(shí)踐與臨床研究的關(guān)系

臨床實(shí)踐是指基于規(guī)范、指南、路徑，結(jié)合施治者的臨床經(jīng)驗(yàn)及操作技能對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行診斷、治療、護(hù)理和康復(fù)的過(guò)程，其最顯著的特點(diǎn)是照章執(zhí)行（Comply）。在臨床實(shí)踐過(guò)程當(dāng)中，會(huì)發(fā)現(xiàn)相關(guān)的問(wèn)題。而臨床研究則是基于臨床問(wèn)題的醫(yī)學(xué)科學(xué)研究，目的是提高診斷水平、治療效果、改善預(yù)后和探討疾病病因等，其最顯著特點(diǎn)是需要思考、更是一種挑戰(zhàn)（Challenge）。表1簡(jiǎn)要呈現(xiàn)臨床實(shí)踐與臨床研究的區(qū)別與聯(lián)系。

在開(kāi)展臨床研究時(shí)，除了臨床問(wèn)題所需要的專(zhuān)業(yè)知識(shí)外，還需要臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)的知識(shí)。臨床研究的結(jié)果會(huì)被應(yīng)用于臨床實(shí)踐，在臨床實(shí)踐中又會(huì)發(fā)現(xiàn)新的問(wèn)題，如此形成一個(gè)周而往復(fù)的過(guò)程，進(jìn)而達(dá)到不斷優(yōu)化臨床實(shí)踐效果的目的。因此，臨床實(shí)踐與臨床科研是一個(gè)相互促進(jìn)的關(guān)系，是一個(gè)學(xué)科不斷前進(jìn)的重要途徑，也是醫(yī)務(wù)工作者不斷提升自我、成為大家的過(guò)程[2]。

2 選題的思路來(lái)源

2.1 從臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題 對(duì)于臨床一線的醫(yī)務(wù)工作者而言，最便捷的選題方式就是在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。這種選題來(lái)源需要在日常醫(yī)療工作中養(yǎng)成良好的觀察、思考能力及判斷力，可以從撰寫(xiě)病例報(bào)告（Case report）開(kāi)始培養(yǎng)。如太和醫(yī)院心血管一病區(qū)的詹中群副教授在臨床實(shí)踐中通過(guò)臨床實(shí)踐的觀察，撰寫(xiě)了大量的病例報(bào)告和病例系列報(bào)告，引起了國(guó)際同行的廣泛重視，并受邀參與起草國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)（其文章可以從Web of Science或PubMed使用姓名進(jìn)行查詢(xún)）[3]。

又如黃偉教授團(tuán)隊(duì)的“腦外傷對(duì)下頜骨骨折愈合促進(jìn)作用的臨床研究”[4]，是緣于該團(tuán)隊(duì)在太和醫(yī)院口腔科臨床工作中發(fā)現(xiàn)一個(gè)值得關(guān)注的現(xiàn)象：即在處理合并腦外傷的陳舊性下頜骨骨折手術(shù)中，作者曾數(shù)次觀察到有大量骨痂聚集現(xiàn)象，而其中一些多發(fā)性骨折難以準(zhǔn)確復(fù)位恢復(fù)咬合關(guān)系；這種現(xiàn)象在一般的下頜骨骨折一期手術(shù)中很少遇到。因此，是否存在大量骨痂造成錯(cuò)位愈合而影響了骨折復(fù)位？研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了相關(guān)循證證據(jù)的檢索，但并未獲得直接證據(jù)，卻意外發(fā)現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道合并腦外傷的四肢骨折有骨痂過(guò)度生長(zhǎng)愈合加快現(xiàn)象。腦外傷是否對(duì)下頜骨骨折的愈合也有促進(jìn)作用呢？于是該團(tuán)隊(duì)對(duì)太和醫(yī)院近6年收治的下頜骨骨折在傷后2周進(jìn)行過(guò)CT檢查、但未行內(nèi)固定手術(shù)治療的患者資料進(jìn)行了回顧分析，結(jié)果顯示下頜骨骨折合并重型腦外傷患者較非腦外傷患者骨痂形成提前、骨折愈合速度加快；同時(shí)提示需要繼續(xù)進(jìn)行前瞻性分析性研究及機(jī)制研究。

再例如，王行環(huán)教授團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡下腎盂切開(kāi)取石術(shù)（Laparoscopy/ Laparoscopic Pyelolithotomy）可能比經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)（Percutaneous Nephrolithotomy）更具有優(yōu)勢(shì)，但查閱了相關(guān)文獻(xiàn)但并未得到確定性的證據(jù)，且已發(fā)表的研究均為非隨機(jī)設(shè)計(jì)。于是，該團(tuán)隊(duì)決定開(kāi)展一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行探討，并同時(shí)開(kāi)展了基于已發(fā)表非隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析。Meta分析結(jié)果表明腹腔鏡下腎盂切開(kāi)取石術(shù)與經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)治療腎盂內(nèi)大結(jié)石同樣安全有效，且腹腔鏡下腎盂切開(kāi)取石術(shù)在術(shù)中出血量及術(shù)后發(fā)熱率上可能更存在優(yōu)勢(shì)[5]。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果相比經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)，腹腔鏡下腎盂切開(kāi)取石術(shù)手術(shù)時(shí)間更短，術(shù)中出血更少，術(shù)后發(fā)熱率更低，且有更高的結(jié)石清除率，值得臨床推廣應(yīng)用[6]。這是全球首項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，連同Meta分析的結(jié)果均獲得了后續(xù)其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及歐洲泌尿外科指南的引用。

2.2 從前期研究中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題 選題的思路之二是來(lái)源于前期研究的提示，特別是系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的結(jié)果的提示。如2013年的一項(xiàng)納入了15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[7]，分別比較了深針刺與淺針刺、電針針刺與乳果糖、常規(guī)深度的針刺與乳果糖、淺針刺與乳果糖治療便秘4周，深針刺與淺針刺、電針針刺與乳果糖6周治療慢性便秘的療效。結(jié)果表明針刺治療慢性功能性便秘是安全的且可以改善每周自發(fā)排便次數(shù)、生活質(zhì)量和相關(guān)癥狀；然后，因該證據(jù)質(zhì)量受到小樣本量及納入研究方法學(xué)質(zhì)量的限制，系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者建議未來(lái)開(kāi)展高質(zhì)量、可重復(fù)、大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。劉保延教授團(tuán)隊(duì)的基于15家醫(yī)院的“針刺治療便秘的隨機(jī)試驗(yàn)”[8]的選題及測(cè)量結(jié)局指標(biāo)的正是基于該系統(tǒng)評(píng)價(jià)[7]的結(jié)果。此外，該隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)合其自身需要提升的地方，建議繼續(xù)開(kāi)展大樣本、隨機(jī)盲法、長(zhǎng)隨訪期（＞8周）、統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)的多中心試驗(yàn)。

再如Zeng等Meta分析結(jié)果表明牙喪失很可能是口腔癌的危險(xiǎn)因素，喪失11顆或15顆以上牙齒可能是臨界值[9]。該Meta分析中納入的國(guó)內(nèi)最早的研究是在1989年～1990年基于北京人群的研究，考慮到這些年我國(guó)生活水平及人民口腔健康意識(shí)有了大幅度提高，于是開(kāi)展了一項(xiàng)基于我國(guó)中部地區(qū)人群的病例-對(duì)照研究，且參考了Meta分析的結(jié)果進(jìn)行了喪失牙齒顆數(shù)的分層。病例-對(duì)照研究結(jié)果表明牙喪失可能與漢族人群口腔癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不具有相關(guān)性，但對(duì)于喪失15顆以上牙齒的人群，則其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10]。

2.3 從臨床實(shí)踐指南中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題 選題的思路之三是來(lái)源于臨床實(shí)踐指南或?qū)＜夜沧R(shí)中的“不確定”因素。主要基于以下3種情況：一是寫(xiě)入臨床實(shí)踐指南的并非沒(méi)有爭(zhēng)議；二是并非都有證據(jù)支持；三是暫時(shí)確定但并未得到永久性結(jié)論性的結(jié)論。如研究表明彈性壓力襪對(duì)預(yù)防血栓形成后綜合征有效，彈性壓力襪是目前僅有的緩解腿部疾病和血栓形成后損害的治療方案，并獲得臨床實(shí)踐指南的推薦使用；然而2014年發(fā)表于Lancet的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明彈性壓力襪對(duì)首發(fā)深靜脈血栓后血栓形成綜合征無(wú)明顯預(yù)防作用，不建議深靜脈血栓后常規(guī)穿戴彈性壓力襪[11]。

再如在2016年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組發(fā)布的《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》中[12]，明確將脈管康復(fù)片作為中醫(yī)中藥治療的推薦用藥，但未提供文獻(xiàn)證據(jù)支持。于是王學(xué)軍教授等開(kāi)展了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)以期提供證據(jù)，并通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果指出由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，所得到的結(jié)論尚需進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證[13]。

表1 臨床實(shí)踐與臨床研究的區(qū)別與聯(lián)系

2.4 逆向或發(fā)散性發(fā)現(xiàn)問(wèn)題 選題思路之四是從已有研究發(fā)現(xiàn)新問(wèn)題。這個(gè)主要是要在具備充分的專(zhuān)業(yè)背景知識(shí)下，產(chǎn)生的逆向思維或發(fā)散性思維。如有關(guān)勃起功能障礙與心血管疾病的相關(guān)性研究，一直以來(lái)將勃起功能障礙作為暴露因素，心血管事件作為結(jié)局指標(biāo)來(lái)進(jìn)行探討；且多項(xiàng)僅隊(duì)列研究、前瞻性隊(duì)列研究、分析性研究、觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析結(jié)果均表明勃起功能障礙很可能是心血管事件的危險(xiǎn)因素[14,15]?？紤]到勃起功能障礙的病因存在神經(jīng)性、精神性和血源性等，那么逆向思考，患有心血管疾病的人群是否也會(huì)增加勃起功能障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呢？于是Tian等開(kāi)展了一項(xiàng)基于中國(guó)人群的病例-對(duì)照研究，結(jié)果表明冠心病可能是勃起功能障礙的危險(xiǎn)因素，鑒于當(dāng)前研究樣本量小且為非前瞻性設(shè)計(jì)，建議開(kāi)展大樣本的隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證[16]。那么，進(jìn)一步思考，還可以開(kāi)展如下研究：①探討干預(yù)勃起功能障礙合并心血管疾病患者進(jìn)行勃起功能障礙治療時(shí)對(duì)心血管疾病相關(guān)指標(biāo)的影響；②探討其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素是否是勃起功能障礙的危險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈粥樣硬化等。

再如放療所致的口腔干燥癥是一項(xiàng)臨床難題，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討了針刺治療口腔干燥癥的療效[17]，結(jié)果表明針刺治療口腔干燥癥是沒(méi)有明顯的客觀指標(biāo)獲益，但可能有效緩解一些癥狀?；诒尘爸R(shí)，如果能夠從放療前就開(kāi)始進(jìn)行預(yù)防，是否會(huì)有有效獲益呢？Meng等開(kāi)展一項(xiàng)針刺預(yù)防放療所致口腔干燥癥療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明針刺預(yù)防能減少口腔干燥癥的發(fā)生并降低其嚴(yán)重程度，最早可于放療后3周見(jiàn)效，療效可持續(xù)至治療結(jié)束后6個(gè)月；同時(shí)建議開(kāi)展多中心、大樣本、隨訪12個(gè)月及以上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以及相關(guān)的機(jī)制研究[18]。

3 臨床研究的選題原則

選題原則主要考慮兩點(diǎn)。一是針對(duì)的問(wèn)題具有重要臨床意義，二是針對(duì)問(wèn)題尚未得到解決而需要?jiǎng)?chuàng)新。

是否具有重要的臨床意義要從3個(gè)層面來(lái)考慮：①這個(gè)問(wèn)題很?chē)?yán)重，如口腔癌的治療使得患者的口腔功能、面部容貌受到很大的影響，甚至累積患者本人的社會(huì)生活。②這個(gè)問(wèn)題影響的人群很大，如我國(guó)高血壓患病率為29.6%[19]。③這個(gè)問(wèn)題長(zhǎng)久以來(lái)未得到很好的解決，如便秘的治療。因此，臨床研究的選題最好能夠結(jié)合全球疾病負(fù)擔(dān)（Global burden of disease，GBD）和國(guó)家疾病負(fù)擔(dān)（National burden of disease，NBD）[2]。

是否需要?jiǎng)?chuàng)新基于以下5種情況：①這個(gè)問(wèn)題尚無(wú)相關(guān)研究，如罕見(jiàn)病、突發(fā)性疾?。⊿RAS、H7N9）。②現(xiàn)有研究結(jié)果存在不確定性，如前文所舉得針刺治療便秘的例子。③現(xiàn)有研究質(zhì)量較差，如前文所舉的彈性壓力襪對(duì)預(yù)防血栓形成后綜合征的例子，早期研究均是小型、單中心、缺乏安慰劑對(duì)照的研究。④現(xiàn)有研究未回答臨床關(guān)心的所有問(wèn)題，如想知道勃起功能障礙合并糖尿病患者的治療措施，但當(dāng)前研究均是針對(duì)僅患有勃起功能障礙或勃起功能障礙合并有心血管疾病的人群。⑤缺乏本土化的證據(jù)。當(dāng)前我國(guó)臨床研究相對(duì)匱乏，實(shí)踐指南的研發(fā)很少有基于本土化的證據(jù)[20]；再者，人種的不同會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)病率、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)都不相同，如具有中國(guó)特色的“H型高血壓”，就不能完全遵照歐美人群的證據(jù)。

4 形成可回答的問(wèn)題

選題的同時(shí)，需要確定成一個(gè)可以回答的臨床問(wèn)題。一般來(lái)講，緊扣循證醫(yī)學(xué)的“PICOTDS”原則[21]最為有效。以干預(yù)性研究為例，可以細(xì)化如下：①瞄準(zhǔn)的人群或疾?。≒atients/Population/Disease）是什么；②干預(yù)（Intervention）措施是什么；③對(duì)照（Control）措施是什么；④最主要的結(jié)局或終點(diǎn)（Outcome/ Endpoint）是什么；⑤觀察/隨訪時(shí)間（Time）多久；⑥可以采用什么研究設(shè)計(jì)（Design）來(lái)展開(kāi)；⑦在什么環(huán)境中（Setting）開(kāi)展。

如想開(kāi)展一項(xiàng)牙周干預(yù)對(duì)牙周病合并心血管疾病患者效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，那么在這個(gè)研究中：“P”是牙周病合并心血管疾病患者；“I”是進(jìn)行牙周干預(yù)，如齦下刮治；“C”是不行牙周干預(yù)或其他不同的干預(yù)方式，如齦上潔治；“O”是C反應(yīng)蛋白的變化；“T”是隨訪時(shí)間，如3個(gè)月；“D”是隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)或N-of-1試驗(yàn)；“S”是門(mén)診或社區(qū)中開(kāi)展。

5 選擇合適的研究設(shè)計(jì)方法

關(guān)于這一點(diǎn)，當(dāng)前常見(jiàn)的現(xiàn)象是落入了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的思維。實(shí)際上，并不是所有的研究都可以設(shè)計(jì)成隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，圖1簡(jiǎn)要展示了臨床問(wèn)題范疇與所對(duì)應(yīng)的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型。由圖1可以看出，若是沒(méi)有選擇合適的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型，那么則無(wú)法開(kāi)展。如想調(diào)查牙周病是否是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，那若想采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)顯然是無(wú)法達(dá)成的；但若想開(kāi)展牙周病干預(yù)對(duì)心血管疾病結(jié)局的影響，則是可以使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的。再者，就算能夠使用最高級(jí)別證據(jù)的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型，也可能會(huì)受到法律及倫理的限制而無(wú)法使用。如要調(diào)查某種新藥物的不良事件，從理論上來(lái)講是可以使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的，但顯然這是有違倫理道德的[2]。

圖1 臨床問(wèn)題范疇與所對(duì)應(yīng)的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型

6 結(jié)語(yǔ)

萬(wàn)事開(kāi)頭難，選好題目是開(kāi)展研究的關(guān)鍵所在。而最好的選題當(dāng)屬臨床實(shí)踐所需要的，即來(lái)源于臨床實(shí)踐的，這就需要臨床背景。研究設(shè)計(jì)類(lèi)型也是決定臨床研究選題能否順利執(zhí)行的因素，一般而言，并不是研究越復(fù)雜越好。一個(gè)選題能夠解答一個(gè)問(wèn)題就足矣；當(dāng)然，一次能夠回答多個(gè)問(wèn)題也是可行的。如在調(diào)查牙周病是否是心血管疾病的危險(xiǎn)因素時(shí)，可以單純只調(diào)查研究對(duì)象的牙周狀況，除了記錄常規(guī)的條目外，還可以同時(shí)檢查患者的牙喪失情況、刷牙情況、齲齒情況，這樣一次性就可以完成牙周病與心血管疾病、牙喪失與心血管疾病、刷牙與心血管疾病、齲齒與心血管疾病之間的研究。

此外，一般而言，一項(xiàng)研究的順利開(kāi)展，并不是一個(gè)人能夠完成的事情（病例報(bào)告及病例系列除外），需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)的精誠(chéng)合作，通常包括臨床專(zhuān)家、臨床流行病學(xué)專(zhuān)家、項(xiàng)目主管、統(tǒng)計(jì)學(xué)家，且最好這些專(zhuān)家一開(kāi)始就在一起合作，而不是等到研究出現(xiàn)困難或快要結(jié)束時(shí)再去找方法學(xué)家。常見(jiàn)的情況是研究結(jié)束后找方法學(xué)家，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)因各種原因?qū)е赂緹o(wú)法使用已經(jīng)完成的資料。最后，具備良好的臨床流行病學(xué)知識(shí)也是至關(guān)重要的。

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本文編輯：孫竹

Clinical research topic selection and its principle: a case-based introduction

WENG Hong*, REN Xue-qun,WANG Xing-huan, ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan 430071, China.

ZENG Xiantao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

Selecting a research topic is the first and key step for performing a clinical research. Hence, to know whether the selected topic has value for clinical practice and how to select a appropriate topic is very important. In this article, we introduced the relationship between clinical practice and clinical research, source of idea, principle of selection, approach of research question formation, and how to choose appropriate study design.

Clinical research; Clinical trial; Principle of topic selection; Study design

R4

A

1674-4055(2017)03-0257-04

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專(zhuān)項(xiàng)基金(2016YFC0106300)

1430071 武漢,武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)第二臨床學(xué)院循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)教研室;2475000 開(kāi)封,河南大學(xué)淮河醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心河南大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心

曾憲濤,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.01