劉星，張冬，王揚淦

· 論著 ·

NT-proBNP對急性心肌缺血及其相關的早期HFpEF的預測價值

劉星1，張冬1，王揚淦1

目的 評估N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）對急性心肌缺血及其相關的早期射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的預測價值。方法 選自2015年9月～2016年4月于武漢大學中南醫(yī)院心血管內(nèi)科因胸痛住院的患者309例，按年齡段分為三組：＜50歲、50～75歲、＞75歲；再根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，分為正常組、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）組和急性心肌梗死（AMI）組。評估紐約心功能分級（NYHA）并檢測血清NT-proBNP，超聲心動評估左房內(nèi)徑（LAD），探討NT-proBNP對急性心肌缺血及其相關的HFpEF的預測價值。結(jié)果 所有納入患者一般情況（性別、吸煙、血脂、肝腎功能、血象、合并癥等臨床因素）無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。在不同年齡段，患者NT-proBNP水平與冠狀動脈病變程度呈正相關，且病變血管支數(shù)越多， LAD越大（P＜0.05）； HFpEF（NYHA Ⅱ～Ⅳ級）患者和正常人（NYHAⅠ級）相比，LAD明顯增加（在50～75歲和＞75歲UA組有統(tǒng)計學意義，P＜0.05）。相關性分析表明，在不同年齡段NT-proBNP、LAD與病變支數(shù)、HFpEF呈正相關。50～75歲年齡段HFpEF與NT-proBNP的ROC曲線面積為0.947（95%CI：0.918～0.975），當NT-proBNP取值為516.5 pg/ml時，其敏感度為0.886，特異度為0.912。結(jié)論 NT-proBNP對急性心肌缺血導致的早期HFpEF具有一定預測價值。

N末端腦鈉肽前體；心肌缺血；射血分數(shù)保留的心力衰竭

心力衰竭（心衰，HF）是一組臨床常見的心血管綜合征，可見于左室射血分數(shù)正常和左室射血分數(shù)下降的患者。左室射血分數(shù)正常（LVEF≥50%），即HFpEF，通常認為與心室擴張受限和室壁僵硬度增加相關[1]，其發(fā)生原因包括不完全舒張、動脈僵硬度增加導致的左室后負荷增加、心肌肥厚和心肌纖維化等[2]。研究認為，心內(nèi)膜下心肌缺血不僅僅是左室射血分數(shù)下降的心衰（HFrEF）的主要發(fā)生機制，也是影響舒張功能不全的重要因素[3,4]。目前HFpEF大多集中于心肌肥厚，關于心肌缺血導致HFpEF的研究較少；因此，本研究擬通過冠狀動脈造影術(shù)及心臟超聲來評估NT-proBNP對急性心肌缺血及其相關的早期HFpEF的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2015年9月～2016年4月于武漢大學中南醫(yī)院心血管內(nèi)科因胸痛住院患者309例。HFpEF診斷標準：根據(jù)2014年我國心力衰竭診斷和治療指南：①有典型心衰的癥狀和體征；②LVEF正?；蜉p度下降（≥45%），且左心室不大；③有相關結(jié)構(gòu)性心臟病存在的證據(jù)（如左心室肥厚、左心房擴大）和（或）舒張功能不全；④超聲心動圖檢查無心臟瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚性心肌病、限制型（浸潤性）心肌病等。納入患者均符合2011、2013年美國心臟病學學會基金會/美國心臟病學會（ACCF/AHA）和歐洲心臟協(xié)會（ESC）及2007年我國發(fā)布的相關指南診斷標準，每個患者均行冠狀動脈造影檢查。排除收縮性心功能不全（LVEF＜45%）、心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、重度貧血、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺栓塞、重癥感染、妊娠、腫瘤、嚴重肝腎功能不全、內(nèi)分泌疾病等患者。

1.2 冠狀動脈造影及分組方法 冠狀動脈造影術(shù)是由富有經(jīng)驗的2位醫(yī)師共同在配有C臂X線全數(shù)字化的心血管造影機（飛利浦Allura Xper FD20血管造影機）的導管室內(nèi)完成。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，每個年齡段再分為三組，正常組、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）組和急性心肌梗死（AMI）組[包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）]，其中正常組42例，UA組127例，AMI組80例。＜50歲組：正常組8例，UA組14例，AMI組20例（STEMI 13例，NSTEMI 7例），平均年齡（43.41±4.12）歲；50～75歲組：正常組28例，UA組83例，AMI組49例 （STEMI 25例，NSTEMI 24例），平均年齡（63.78±6.81）歲；＞75歲組：正常組6例，UA組30例，AMI組11例（STEMI 7例，NSTEMI 4例），平均年齡（79.65±3.56）歲。血管病變支數(shù)的確定：根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，記錄左主干狹窄≥50%、左前降支狹窄≥50%、左回旋支狹窄≥50%及右冠狀動脈狹窄≥50%的病變血管支數(shù)，其中單純左主干病變記為兩支病變。根據(jù)血漿NT-proBNP在不同年齡段的參考值，分為三組：＜50歲（＜450 pg/ml）、50～75歲（＜900 pg/ml）、＞75歲（＜1800 pg/ml）。

1.3 檢測指標 所有患者入院24 h內(nèi)完成常規(guī)生化、甲狀腺功能等相關檢查，NT-proBNP為入院后首次靜脈血，采用美國強生VITROS 5600生化分析儀化學發(fā)光免疫分析法進行檢測。心臟超聲心動圖檢查使用飛利浦IE33多普勒彩色超聲診斷儀進行。以標準胸骨旁長軸切面采用M型超聲測量左房內(nèi)徑（LAD）。雙平面Simpson法測量LVEF。上述各值均測量3次取平均值。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩個獨立樣本間比較采用t檢驗；多個獨立樣本間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用SNK檢驗；參數(shù)間應用Pearson法進行單因素相關分析；計算ROC曲線下面積來評價該診斷方法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本資料 所選患者按照年齡分層，每組再分為正常組、UA組和AMI組（STEMI和NSTEMI組）。各組患者在性別、高血壓和（或）糖尿病等合并癥、血脂、肝腎功能、血象、吸煙、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等臨床因素上均無顯著統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 UA組和AMI組患者NT-proBNP水平與冠狀動脈病變程度的比較 在各個年齡段，NT-proBNP水平隨病變支數(shù)的增加而明顯升高（表2）。UA組中， NT-proBNP水平在多支病變組高于正常/單支病變組（＜50歲年齡段具有統(tǒng)計學差異，P＜0.05）；在3支及以上病變組高于正常/單支/雙支病變組（50～75歲和＞75歲年齡段具有統(tǒng)計學差異，P＜0.05）。AMI組中，各年齡段病變組NT-proBNP均高于正常組（P＜0.05），且在50～75歲年齡段3支及以上病變組NT-proBNP水平高于單支/雙支病變組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。NT-proBNP水平在AMI組較UA組明顯升高（＜50歲單支病變組、50～75歲年齡段、＞75歲單支/雙支病變組具有統(tǒng)計學差異，P＜0.05）。STEMI患者NT-pro BNP水平與NSTEMI患者相比呈上升趨勢，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.3 LAD與冠狀動脈病變程度的比較 在不同年齡段，LAD與冠狀動脈病變支數(shù)呈正相關（表3）。＜50歲年齡段，3支及以上病變組LAD大于正常和單支病變組，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。在50～75歲和＞75歲年齡段中，多支病變組與正常組相比，其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；3支及以上病變組LAD顯著大于單支病變組（P＜0.05）。

2.4 UA組和AMI組患者NYHA分級與NT-pro BNP水平及LAD的比較 在不同年齡段，NYHA Ⅱ-Ⅳ級和Ⅰ級相比，NT-proBNP水平均明顯升高，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；LAD亦升高，但僅在50～75歲、＞75歲UA組有統(tǒng)計學意義（表4）。

表1 研究對象的一般臨床資料

表2 UA組和AMI組患者NT-pro BNP水平在不同冠脈病變程度中的差異

2.5 NT-proBNP水平、冠狀動脈病變程度、HFpEF的相關性分析 在不同年齡段NT-proBNP、LAD與病變支數(shù)、HFpEF（NYHA分級）呈正相關（表5）。

2.6 HFpEF與NT-proBNP的ROC曲線 50～75歲年齡段，HFpEF（NYHA分級）與NT-proBNP的ROC曲線下面積為0.947，95%CI（0.918～0.975），當NT-proBNP取值為516.5 pg/ ml時，其敏感度為0.886，特異度為0.912，為判斷HFpEF的臨界值（圖1）。

3 討論

HFpEF，是一組包括心衰癥狀和體征的臨床綜合征，具有正常的LVEF和異常的舒張功能[5]。HFpEF的病理生理包括心室舒張功能不全，心室內(nèi)壓力增高，最終導致肺毛細血管楔壓上升[5]。與收縮功能不全相比，舒張功能不全患者可能預后較好，但受限于人口老齡化和病因?qū)W治療，舒張功能不全導致的全因死亡率和發(fā)病率與收縮性心衰類似[6,7]。

表3 LAD在不同冠脈病變程度中的差異

表4 UA組和AMI組患者HFpEF NYHA分級與NT-proBNP及LAD的差異

表5 不同年齡段NT-proBNP水平、冠狀動脈病變程度、HFpEF的相關性分析

圖1 50～75歲年齡段HFpEF與NT-proBNP的ROC曲線

近15年研究表明，除外左室收縮功能，舒張功能同樣影響運動耐量，舒張性心衰約占充血性心力衰竭的30%[8]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，與左室肥厚的非心衰患者相比，心肌缺血在HFpEF中的發(fā)生率很高[9,10]，急性心肌缺血影響左室舒張，提示心肌缺血在HFpEF的發(fā)展中起重要作用。NT-proBNP的分泌變化與心肌缺血的關系已經(jīng)愈發(fā)引起學者的關注。急性缺血可導致短暫的左心室功能不全，刺激心肌細胞生成和釋放NT-proBNP，導致血漿NT-proBNP水平升高[11,12]。因此，我們推測NT-proBNP對急性心肌缺血相關的早期HFpEF具有一定的預測價值。

本研究中，冠狀動脈造影結(jié)果很好地反映了心肌缺血的嚴重程度，冠狀動脈病變支數(shù)與舒張功能不全密切相關。LAD是一項與舒張性心衰心功能分級相關的指標[13]，在本研究中，其隨冠狀動脈病變支數(shù)的增加而擴大，且多支病變組與正常和單支病變組相比，具有顯著差異，提示急性缺血可導致HFpEF。在不同年齡段，NT-proBNP水平隨冠狀動脈病變支數(shù)而變化，病變越重，NT-proBNP越高，LAD越大，提示NT-proBNP和HFpEF相關。通過相關性分析發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP和心功能分級呈顯著正相關，和既往研究一致，尤其在在50～75歲年齡段[14,15]。雖然NT-proBNP水平與冠狀動脈病變支數(shù)正相關，但是，即使在同一心功能水平，NT-proBNP在AMI組更高，考慮AMI可導致持續(xù)的左心室功能不全和充盈壓升高，相對于UA組更明顯，提示NT-proBNP能更好地預測缺血。由于NT-proBNP獨立于LVEF和左室舒張末期壓力，心肌缺血可能直接導致NT-proBNP的釋放，而與左室壁張力無關[16]，而心肌梗死更易發(fā)生舒張性心衰，因此，NT-proBNP能更好地預測心肌缺血后早期HFpEF的發(fā)生。利用ROC曲線分析（AUC：0.947，95%CI：0.918～0.975），在50～75歲年齡段，NT-proBNP診斷HFpEF的臨界值為516.5 pg/ml，其敏感度為88.6%，特異度為91.2%。

本研究將所有納入患者按年齡分組，分析NT-proBNP與冠狀動脈病變及HFpEF的關系。國際聯(lián)合NT-proBNP研究結(jié)果顯示：由于年齡不同，NT-proBNP用于診斷心衰的最佳閾值也明顯不同，在＜50歲、50～75歲、＞75歲3個年齡段中，分別采用450、900、1800 pg/ml作為診斷閾值其總體陽性預測率高達88%[17]。所以，本研究采用3個年齡段進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在50～75歲最有意義。在＜50歲人群中，盡管冠心病有年輕化趨勢，但總體發(fā)病率較低，其中大多數(shù)為AMI合并收縮性心衰；在＞75歲人群中，納入患者也較少，主要是因為老年人通常合并癥較多，且極易發(fā)生收縮性心衰。因此，對患者進行年齡分層，可排除年齡本身對NT-proBNP的影響，這也與大部分研究選擇中老年患者作為研究對象具有一致性[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP可以預測急性心肌缺血導致的早期HFpEF發(fā)生，尤其在50～75歲年齡段，其對心肌缺血具有更早的預測價值。但由于本研究是一個小樣本、回顧性、觀察性的單中心研究，除了LVEF和LAD，其他與舒張功能相關的指標未納入本研究，具有一定的局限性。上述結(jié)論需要更多的臨床資料來證實。

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本文編輯：阮燕萍

Early predictive values of NT-proBNP for acute myocardial ischemia related heart failure with preservedejection fraction

LIU Xing*, ZHANG Dong, WANG Yang-gan.*Department of cardiology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, 430071, China.

WANG Yang-gan, E-mail: ygwang2013@163.com

s]Objective To evaluate the early predictive values of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) for acute myocardial ischemia patients related heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Methods Three hundred and nine hospitalized patients with chest pain in cardiovascular department of Zhongnan Hospital of Wuhan University from September 2015 to April 2016 were enrolled and divided into three groups: ＜50 years, 50～75 years, and ＞75 years. Among each group, all patients were further divided into normal group, unstable angina pectoris (UA) group, and acute myocardial infarction (AMI) group according to the results of coronary artery angiography. The predictive values of NT-proBNP for acute myocardial ischemia related HFpEF were evaluated by serum NT-proBNP levels, left atrial diameter (LAD), and New York Heart Association (NYHA) cardiac functional grading. Results There is no significant difference in basic condition (including a variety of clinical factors, such as gender, smoking, serum lipid metabolism, liver and renal function, blood routine test and complications) among all included patients (P＞0.05). The serum NT-proBNP levels were positively correlated with severity of coronary arteries in both UA and AMI group among all ages. The greater the number of lesion vessels, the greater the LAD (P＜0.05). And the more coronary artery lesions indicated more significant increase in serum NT-proBNP (P＜0.05). In UA and AMI groups, LAD was obviously increased in patients with HFpEF (NYHA class II-IV) compared with normal people (NYHA class I), but it is only significantly different in 50-75 years, and ＞75 years UA groups (P＜0.05). The result of correlation analysis showed that, the serum NT-proBNP levels and LAD were positively correlated with coronary artery lesions and HFpEF in different age groups. In 50-75 years' group, the area of NT-pro BNP under ROC for predicting HFpEF was 0.947 (95%CI: 0.918～0.975), and the corresponding cutoff point was 516.5 pg/ml with 0.886 of sensitivity and 0.912 of specificity. Conclusions NT-proBNP plays a crucial role in the early prediction of acute myocardial ischemia and relevant HFpEF.

NT-proBNP; Myocardial ischemia; HFpEF

R541.61

A

1674-4055(2017)03-0309-05

1430071 武漢,武漢大學中南醫(yī)院心血管內(nèi)科

王揚淦,E-mail:ygwang2013@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.15