廖運(yùn)先，王晨虹(1南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院，廣東深圳518028；2南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

血清和肽素、sFlt-1及AVP在子癇前期患者中的水平變化及其相關(guān)性

廖運(yùn)先1，2，王晨虹3
(1南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院，廣東深圳518028；2南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；3南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

目的 探討血清和肽素(CPT)、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(sFlt-1)、精氨酸加壓素(AVP)在子癇前期(PE)患者中的水平變化及其相關(guān)性。方法 收集妊娠期高血壓患者(HT組)11例，早發(fā)型PE患者(E-PE組)12例，晚發(fā)型PE患者(L-PE組)27例。選擇同期在本院正常產(chǎn)檢并分娩的60例健康孕婦作為對(duì)照組，其中晚期妊娠患者(L-NT組)40例、早期妊娠患者(E-NT組)20例。采用ELISA法檢測(cè)各組血清中CPT、sFlt-1、AVP水平，分析血清CPT水平與sFlt-1、AVP、年齡、收縮壓、舒張壓、胎兒體質(zhì)量、發(fā)病孕周的相關(guān)性。結(jié)果 E-PE組、L-PE組間的取樣孕周均小于L-NT組，且E-PE組的取樣孕周小于L-PE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；但E-NT組的取樣孕周與E-PE組的取樣孕周比較，P>0.05；HT組、E-PE組及L-PE組血清中CPT、sFlt-1、AVP水平均高于L-NT組(P均<0．05)；E-PE組血清中CPT、sFlt-1、AVP水平高于E-NT組(P均<0.05)；血清CPT與sFlt-1、AVP、年齡、SBP、DBP均呈正相關(guān)(r分別為0.064、0.330、0.001、0.346、0.673、0.622,P均<0.01)，而與胎兒體質(zhì)量和發(fā)病孕周呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.423、-0.375,P均<0.01)。結(jié)論 PE患者血清中CPT、sFlt-1、AVP水平升高，血清CPT與AVP、sFlt-1呈正相關(guān)。

妊娠期高血壓疾?。蛔影B前期；和肽素；可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1；精氨酸加壓素

子癇前期(PE)是妊娠期特有疾病，發(fā)病率為3.0%～8.4%，孕產(chǎn)婦病死率為9%～25%,是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響母兒健康的疾病[1]。根據(jù)在妊娠34周前后是否發(fā)病，PE被分為早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE。現(xiàn)一致認(rèn)為早發(fā)型PE與胎盤(pán)功能障礙相關(guān)，病情明顯更為嚴(yán)重，更易導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[2,3]。目前PE的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，且臨床上缺乏有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而孕早期的預(yù)防性措施可以改變PE的病理生理變化，因此尋找有效的生物標(biāo)志物顯得尤為重要。精氨酸加壓素(AVP)又稱(chēng)為抗利尿激素，具有收縮血管、升高血壓、抗利尿等作用，CPT為AVP的同源糖肽，因穩(wěn)定性高、易檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，近年被廣泛研究。sFlt-1被很多學(xué)者認(rèn)為是具有預(yù)測(cè)PE作用的最有前途的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究觀(guān)察了PE患者和健康妊娠婦女血清中CPT及AVP、sFlt-1的水平變化，并探討了其相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1～9月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院婦產(chǎn)科住院分娩的PE患者39例(PE組)，包括早發(fā)型PE患者12例(E-PE組),年齡(33.75±5.64)歲、孕次(3.50±2.36)次、產(chǎn)次(0.92±0.90)次、取樣孕周(29.2±2.9)周，晚發(fā)型PE患者27例(L-PE組)，年齡(31.93±4.91)歲、孕次(2.15±1.03)次、產(chǎn)次(0.52±0.64)次、取樣孕周(37.2±2.0)周；妊娠期高血壓患者11例(HT組)，年齡(31.00±4.75)歲、孕次(2.09±0.94)次、產(chǎn)次(0.73±0.65)次、取樣孕周(38.2±1.7)周。診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期高血壓、早發(fā)型PE、晚發(fā)型PE的診斷參考第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》和妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)[4]。選擇同期在本院正常產(chǎn)檢并分娩的60例健康孕婦為對(duì)照組，晚期對(duì)照組(L-NT組)40例，年齡(29.43±4.02)歲、孕次(2.05±0.96)次、產(chǎn)次(0.43±0.50)次、取樣孕周(39.0±1.2)周，早期對(duì)照組(E-NT組)20例，年齡(27.75±4.12)歲、孕次(1.95±0.89)次、產(chǎn)次(0.45±0.51)次、取樣孕周(29.0±1.0)周。納入標(biāo)準(zhǔn)：同期在本院住院分娩或引產(chǎn)的產(chǎn)婦；單胎妊娠；同意參加本次研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前患有其他慢性疾病如慢性高血壓、糖尿病、肝腎疾病、免疫性疾病、感染等；多胎妊娠；孕期合并除妊娠期高血壓疾病外的其他合并癥如妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺疾病等。E-PE組、L-PE組間的取樣孕周均小于L-NT組，且E-PE組的取樣孕周小于L-PE組(P均<0.05)；但E-NT組的取樣孕周與E-PE組的取樣孕周比較，P>0.05；E-PE組的年齡高于L-NT組(P均<0.05)，但其余幾組間的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；對(duì)照組(L-NT、E-NT組)與PE組(L-PE、E-PE組)及HT組5組間的孕次、產(chǎn)次的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 一般指標(biāo)的收集 記錄入選者血壓、分娩孕周及胎兒體質(zhì)量、出生1 min Apgar評(píng)分。

1.3 血清CPT、AVP、sFlt-1水平的檢測(cè) 均在初次就診時(shí)進(jìn)行血樣采集。各組孕婦在疾病診斷時(shí)進(jìn)行血樣采集?？崭菇?2 h 后，采集靜脈血1 mL，放入預(yù)先準(zhǔn)備的含有EDTA抗凝劑的試管中，離心10 min(離心半徑15 cm，3 000 r/min) ，留取血清400 μL至EP管內(nèi)，做好標(biāo)記。將標(biāo)本放置于-80 ℃冰箱中保存。采用ELISA法檢測(cè)血清CPT、AVP、sFlt-1水平，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒(Bio-Swamp公司)說(shuō)明完成。

2 結(jié)果

2.1 四組血壓、分娩孕周、胎兒體質(zhì)量及出生1 min Apgar評(píng)分比較 見(jiàn)表1。

表1 四組血壓、分娩孕周、胎兒體質(zhì)量及出生1 min Apgar評(píng)分比較

注：與L-NT組比較，#P<0.001；與HT組比較，*P<0.05、**P<0.01。

2.2 各組血清CPT、AVP、sFlt水平比較 見(jiàn)表2。

表2 各組血清CPT、AVP、sFlt水平比較

注：與L-NT組比較，▲P<0.05；與E-NT組比較，△P<0.05。

2.3 血清CPT與母兒部分參數(shù)相關(guān)性分析結(jié)果 血清CPT與sFlt-1、AVP、年齡、SBP、DBP均呈正相關(guān)(r分別為0.064、0.330、0.001、0.346、0.673、0.622,P均<0.01)，而與胎兒體質(zhì)量和發(fā)病孕周呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.423、-0.375,P均<0.01)

3 討論

有學(xué)者認(rèn)為，32歲以后妊娠婦女每增加1歲發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加4%[5]，本研究結(jié)果顯示E-PE組的年齡顯著高于L-NT組，與其基本相符，提示高齡產(chǎn)婦發(fā)生早發(fā)型PE的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，PE重度患者中33周前和33～36周的醫(yī)源性早產(chǎn)率分別是正常妊娠的80、40倍[6]，醫(yī)源性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是導(dǎo)致低出生體質(zhì)量?jī)荷?倍的主要因素[6]。我們發(fā)現(xiàn),E-PE組、L-PE組的取樣孕周與分娩孕周早于L-NT組，E-PE組也早于HT組，且胎兒體質(zhì)量在L-NT組、HT組、L-PE組、E-PE組間逐漸減輕，E-PE組的新生兒基本屬于早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量?jī)?，與前者研究結(jié)果相同，說(shuō)明E-PE較L-PE更為嚴(yán)重，提示發(fā)病孕周與PE的嚴(yán)重程度相關(guān)。綜上，為了避免年齡和取樣孕周影響本研究結(jié)果，我們選取年齡、取樣孕周與E-PE組相比差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的E-NT組進(jìn)行CPT、sFlt1、AVP三種血清學(xué)標(biāo)記物的比較，從而增加了結(jié)論的可靠性。

本研究中，PE患者(E-PE、L-PE組)血清CPT、sFlt1、AVP水平均高于L-NT組，考慮到E-PE組的發(fā)病孕周與分娩孕周均小于L-NT組，為了排除孕周對(duì)結(jié)果造成影響，我們選取同孕周的E-NT組與E-PE組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)E-PE組血清中CPT、sFlt1、AVP水平均高于E-NT組，L-NT組血清中CPT、sFlt水平均高于E-NT組，其中血清中CPT、sFlt1水平可能還會(huì)隨著孕周的增加而增加。說(shuō)明血清CPT、sFlt1、AVP水平可能與PE的發(fā)生相關(guān)。其中血清CPT水平還與SBP、DBP呈正相關(guān)，而與發(fā)病孕周呈負(fù)相關(guān)，提示血清CPT水平可能與疾病的嚴(yán)重程度有一定關(guān)系，有望成為預(yù)測(cè)PE發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)志物。

AVP是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的刺激因子，在應(yīng)激狀態(tài)下，可刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和CPT。研究發(fā)現(xiàn),AVP濃度升高可以導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，同時(shí)血壓升高也可促進(jìn)AVP的釋放。CPT是含有39個(gè)氨基酸的糖肽，是AVP生成與釋放時(shí)的附帶產(chǎn)品，兩者主要由AVP前體分泌，等摩爾釋放。CPT性質(zhì)穩(wěn)定，血標(biāo)本能在常溫下保存7 d，在4 ℃環(huán)境下保存14 d，且對(duì)標(biāo)本收集要求不高，在血漿和血清中的檢測(cè)率沒(méi)有差異，檢測(cè)率為93～100%。近年，CPT被發(fā)現(xiàn)與高血壓、心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血、腎功能衰竭等疾病的發(fā)生有關(guān)。目前國(guó)外開(kāi)始有研究將CPT用于孕產(chǎn)婦妊娠期高血壓、PE、胎兒生長(zhǎng)遲緩等疾病的診斷及預(yù)測(cè)。Dobsa等[7]第一次發(fā)現(xiàn)母體血清CPT的升高可能與PE的發(fā)生有關(guān)，而且可能對(duì)PE的嚴(yán)重程度具有一定的預(yù)測(cè)作用。本研究結(jié)果顯示,AVP在PE患者中增高，與CPT水平呈正相關(guān)，這也間接驗(yàn)證了CPT變化與血清中AVP的變化趨勢(shì)一致，反映了CPT可以充當(dāng)AVP的替代物。

Zeisler等[8]發(fā)現(xiàn),sFlt-1/PLGF≤38時(shí)，對(duì)PE的發(fā)生預(yù)測(cè)的負(fù)性診斷率達(dá)到99.3%，靈敏度為80.0%，特異度為78.3%；而sFlt-1/PLGF>38時(shí)的4周內(nèi)陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為36.7%，靈敏度為66.2%，特異度為83.1%。說(shuō)明sFlt-1是一種可能用于PE診斷的生物學(xué)標(biāo)記物，但是由于檢測(cè)及標(biāo)本穩(wěn)定性等方面的原因，目前sFlt-1還沒(méi)能用于臨床。本研究發(fā)現(xiàn)，血清CPT水平與sFlt-1水平具有顯著正相關(guān)，推測(cè)CPT也可能用于PE的診斷。

本研究是國(guó)內(nèi)首次對(duì)妊娠期血清CPT、sFlt-1、AVP三種物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血清CPT、AVP及sFlt-1在PE患者中均明顯升高，CPT與AVP、sFlt-1呈正相關(guān)。提示血清CPT可以作為AVP的替代物預(yù)測(cè)PE的發(fā)生及其病情。

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王晨虹(Email：szwangchenhong@vip.163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.016

R714.2

B

1002-266X(2017)13-0055-03

2016-12-28)