李蓉蓉 沈 蕓

※為通訊作者

高同型半胱氨酸血癥與骨質疏松的相關性

李蓉蓉1沈 蕓2※

研究證實高同型半胱氨酸血癥與骨質疏松癥有一定相關性，是骨質疏松骨折的獨立危險因素。高同型半胱氨酸可能通過刺激破骨細胞生成和活動、促進成骨細胞凋亡、影響骨膠原交聯、降低骨量、減少骨骼血流量等途徑導致骨質疏松甚至脆性骨折。研究證實降低血同型半胱氨酸濃度對骨質疏松的預防及治療有一定作用。

同型半胱氨酸 高同型半胱氨酸血癥 骨質疏松

骨質疏松癥是一種由多因素導致又極易被忽視的老年常見疾病，骨質疏松性骨折的致殘、致死率極高，造成家庭及整個社會的巨大醫(yī)療及經濟負擔，因此，隨著人口老齡化形勢的日漸嚴峻，發(fā)現其致病因素、預防其發(fā)生顯得尤為重要。

1.同型半胱氨酸與高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸的中間代謝產物，通過再甲基化及轉硫作用兩種途徑代謝。Hcy合成與代謝途徑及其相關酶系統(tǒng)的任何一個環(huán)節(jié)出現問題均可能導致血漿Hcy濃度異常，Hcy升高稱之為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)，大約5%的人被發(fā)現伴有HHcy。HHcy與許多疾病風險增加有關，包括血管和神經退行性疾病、自身免疫疾病、出生缺陷、糖尿病、腎臟疾病、神經、精神疾病、癌癥及骨質疏松癥等[1～3]。

2.高同型半胱氨酸血癥與骨質疏松

骨質疏松癥是一種慢性的、多因素導致的以低骨量和骨組織微結構破壞為特征的全身性骨骼疾病，該疾病會增加骨骼脆性及骨折風險[4]。骨質疏松骨折是骨質疏松的一個嚴重不良后果，有較高的發(fā)病率和死亡率[5]。據調查，髖部骨折后第一年的死亡率從12%～35%不等[6]。

Hcy和骨質疏松癥之間的聯系被發(fā)現于遺傳性胱氨酸尿癥，這是一種罕見的遺傳性疾病，特征為嚴重的高同型半胱氨酸血癥、動脈粥樣硬化和早期發(fā)病的骨質疏松癥[7]。調查發(fā)現輕到中度HHcy在老年人群中是相當普遍的[8，9]，近年來的臨床和流行病學數據表明血Hcy水平和骨折的風險相關[10]，而且Hcy水平升高已被證實是骨質疏松性骨折的一個強而獨立的危險因素[10，11]，可作為骨質疏松性骨折的一個預測因子[11，12]。Zhu等[13]將82名年齡≥65歲的老年患者隨機分成骨質疏松骨折組、高能創(chuàng)傷性骨折組及未骨折組，并檢測其血漿同型半胱氨酸濃度，經過分析比較發(fā)現骨質疏松骨折患者血漿同型半胱氨酸水平較其他兩組患者明顯升高，從而推測降低血漿同型半胱氨酸水平可能會降低老年人的骨質疏松骨折風險。

3.高同型半胱氨酸導致骨質疏松的可能機制

3.1 HHcy對成骨細胞及破骨細胞的影響 骨重塑貫穿于整個生命過程中，它是通過成骨細胞及破骨細胞共同作用完成的。這一過程受分布在骨基質中的破骨細胞的調節(jié)，成骨細胞形成骨基質，破骨細胞的作用是骨吸收，破骨細胞會移動到骨基質的表面從而吸收骨，人體通過這一過程提供各種生命活動所需的鈣[14]及維持正常骨結構。破骨細胞的骨吸收作用和成骨細胞的骨形成作用之間的不平衡是導致骨質疏松的主要機制[15]。研究證明高同型半胱氨酸會通過刺激破骨細胞生成和活動、促進成骨細胞凋亡來影響骨重塑[14]。

2005年，Herrmann等[16]通過一個體外研究發(fā)現增加Hcy濃度會刺激破骨細胞活動，從而促進骨吸收。Khandelwa等[17]的研究發(fā)現，高同型半胱氨酸通過激活磷酸化蛋白磷酸酶2A(PP2A)和擾亂轉錄因子FOXO1及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯反應來改變成骨細胞中的氧化還原調控機制，使RANKL/OPG的值發(fā)生改變，從而影響了RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，導致破骨細胞活性增加、骨質量下降。Koh等[18]通過觀察從小鼠骨髓細胞分化而來的破骨細胞發(fā)現，Hcy通過增加細胞內ROS的生成直接刺激破骨細胞形成和活動，這些發(fā)現表明，在伴有輕至中度高同型半胱氨酸血癥的人群中，破骨細胞的骨吸收增加可能導致骨質疏松。還有研究發(fā)現，伴有高同型半胱氨酸血癥小鼠的血中一些骨吸收的標記物是升高的，如羥脯氨酸和N-末端肽膠原蛋白-1[19]。

Kim等[20]提出，已知在其他種類的細胞內Hcy可以通過線粒體機制產生ROS致使細胞凋亡，此過程同樣可發(fā)生在成骨細胞內，人骨髓間充質干細胞(BMSCs)和人骨髓基質細胞系(HS-5細胞株)被用來研究上述機制，結果發(fā)現同型半胱氨酸通過細胞凋亡蛋白酶機制和線粒體涉及細胞色素C釋放的機制誘導細胞凋亡，這一結果為Hcy可能會通過減少骨形成有助于骨質疏松癥的發(fā)展提供了證據。還有研究發(fā)現Hcy在mRNA水平上改變成骨細胞的基因表達從而影響成骨細胞的發(fā)育和分化[21]。除此之外，Ozdem等[19]發(fā)現骨形成標記物骨鈣素在HHcy時顯著降低。

3.2 HHcy對膠原交聯的影響 Ⅰ型膠原是骨細胞外基質的主要組成部分[22]，膠原分子由成骨細胞、成纖維細胞、軟骨細胞合成和分泌，相互聚合形成膠原纖維。膠原交聯使膠原蛋白纖維具有穩(wěn)定性。膠原交聯可以分為賴氨酰氧化酶調節(jié)途徑的交聯(酶交聯)及糖基化終末產物途徑的交聯(非酶交聯)。實驗證實HHcy可直接通過抑制骨膠原蛋白的交聯酶-賴氨酰氧化酶(LOX)[23]，及間接通過下調LOX的mRNA的表達及其他涉及膠原交聯的基因來干擾膠原蛋白的轉錄后修飾[22]。在體外，LOX的抑制或其mRNA的下調會導致膠原交聯模式的改變[21，24，25]，在體內則引起骨質量下降[26～28]。Thaler等[22]通過實驗發(fā)現HHcy刺激成骨細胞中白介素-6(IL-6)的生成，增多的IL-6經Janus激酶-2(JAK2),Friend白血病病毒綜合因子-1(Fli1)及DNA甲基轉移酶1(Dnmt1)致使CpG雙核苷酸甲基化，導致賴氨酰氧化酶表達下調，這研究提出了一個新的可能抑制骨基質形成的途徑。

還有實驗指出Hcys直接刺激血清淀粉樣蛋白A3(SAA3)在mRNA和蛋白質水平的表達，并導致基質中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列暴露[29]，這一序列是隱藏在膠原內的，一旦暴露會引起膠原的細胞行為改變[30，31]，而且SAA3的增加會誘導基質金屬蛋白酶13(MMP13)的生成，增多的MMP13會導致骨基質中Ⅰ型膠原分子結構的破壞[14]。

3.3 HHcy對骨量的影響 近年來有很多關于骨密度與同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12之間關聯的研究，但結果卻不一致。

為了評估絕經后婦女的骨密度與同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12之間的關系，Zhang等[32]進行了一項薈萃分析，結果顯示骨質疏松的絕經后婦女血同型半胱氨酸水平顯著升高。Kim等[33]對460位年齡大于30歲的朝鮮人進行了平均3年的常規(guī)健康檢查，用相同的雙能X骨密度儀對股骨近端的骨密度進行測量，對潛在的混雜因素進行調整后，發(fā)現在絕經前婦女及男性中增加同型半胱氨酸濃度，會劑量依賴性地使股骨近端的骨量流失顯著增加，但絕經后婦女卻不存在。這一研究提示Hcy水平增加可能是絕經前女性和男性未來骨量減少的一個獨立危險因素。Bathtiri等[34]為了調查絕經后婦女血Hcy與骨密度之間的關系，對139名絕經后婦女進行了一項橫斷面研究，用雙能X骨密度儀檢測受試者髖部、股骨頸、腰椎部位骨密度，并檢測其血Hcy濃度，采用薈萃分析的方法對檢測結果進行分析，結果顯示與骨密度正常的受試者相比，骨質疏松的絕經后婦女血Hcy濃度顯著升高。然而，還有一些研究發(fā)現絕經后婦女的Hcy與BMD無相關性[38，39]。

3.4 HHcy對骨血流的影響 HHcy可通過減少關鍵抗氧化酶——谷胱甘肽過氧化物酶的表達或降低其活性，亦或增加超氧化物陰離子酶的產生來誘發(fā)氧化應激[37]，超氧化物陰離子可能與一氧化氮(NO)反應產生過氧亞硝基,使NO生物利用度降低，從而破壞成骨細胞與破骨細胞之間的平衡，致使骨重塑過程受到影響[38]。NO生物利用度降低，會導致骨血流量減少，從而導致骨質疏松[39]。Tyagi等[40]通過實驗發(fā)現血漿Hcy濃度升高可減少大鼠脛骨動脈的血流量，這可能是由于升高的Hcy導致XADPH氧化酶(NOX-4)/Trx還原酶1(TRX-1)的失衡，使活性氧(ROS)生成增多及MMP-9的活化增加，而ROS生成增多可能誘導內皮型一氧化氮合酶(eNOS)減少及誘導型一氧化氮合酶(iNOS)增加，最終導致NO的生物利用度減少造成的，骨的血流量減少會降低骨骼的生長和修復所需的重要營養(yǎng)素,這可能導致骨量減少，從而發(fā)展成骨質疏松。先前的一些研究表明HHcy通過減少NO生物利用度導致血管阻力增加，從而減少骨血流量[41]，Tyagi[38]等基于這一結論研究HHcy與骨血流的關系，用濃度為0.67g/L的Hcy液對雄性斯普瑞格-道利鼠喂養(yǎng)8周，并設立年齡匹配的對照組，實驗結束后用激光多普勒血流測量探測器分別對對照組和實驗組小鼠的脛骨血流進行測量，結果發(fā)現，對照組小鼠脛骨血流指數明顯高于實驗組，對照組脛骨質量高于實驗組，提示HHcy會導致骨血流量減少，從而破壞骨生物力學特性，可能導致骨質疏松。

4.展望

許多研究認為高同型半胱氨酸血癥與骨質疏松相關，并且是骨質疏松性骨折的一個獨立危險因素。隨著年齡的增長，同型半胱氨酸水平呈遞增趨勢，因此降低血同型半胱氨酸水平對預防和治療骨質疏松有一定的作用，補充同型半胱氨酸代謝過程中的維生素B12、維生素B6、葉酸等微量元素可有效降低同型半胱氨酸濃度。

5.小結

同型半胱氨酸升高在越來越多的人群中被發(fā)現，除了對心腦血管的影響外，高同型半胱氨酸血癥已被證實與骨的多種疾病相關，但高同型半胱氨酸血癥與骨質疏松之間的關系至今尚未明確，高同型半胱氨酸導致骨質疏松及骨折的發(fā)病機制仍需進一步研究，HHcy相關的骨質疏松及骨折的預防和治療需被重視。

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Correlation of hyperhomocysteinemia and osteoporosis

(LIRongrong,SHENYun.

Departmentofgeriatrics,ThefirstHospitalAffiliated,KunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China.)

Studies confirm that hyperhomocysteinemia(HHcy) has some correlation with osteoporosis,is a independent risk factor for osteoporosis fracture.High level of homocysteine may lead to osteoporosis and fragility fracture via increasing osteoclast formation and activity,promoting the osteoblast apoptosis,influencing collagen cross-linking,reducing bone blood flow,decreasing bone mass，etc.Studies have shown that lowering the plasma homocysteine level has certain effect on the prevention and treatment of osteoporosis.

Homocysteine, Hyperhomocysteinemia, Osteoporosis

1.昆明醫(yī)科大學 研究生部 650032 2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 老年內分泌科 650032

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.02.037

2017-1-18