韓會(huì)娟,王濤

慢性乙型肝炎患者合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥危險(xiǎn)因素分析

韓會(huì)娟,王濤

目的分析慢性乙型肝炎患者并發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的危險(xiǎn)因素。方法選取于2014年1月～2016年4月期間在我院行孕期檢查的慢性乙型肝炎孕婦258例，其中36例孕婦并發(fā)ICP。將36例ICP患者和222例未發(fā)生ICP患者進(jìn)行相關(guān)因素的單因素分析，再經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出慢性乙型肝炎孕婦并發(fā)ICP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果在258例慢性乙型肝炎孕婦中，并發(fā)ICP36例（14.0%）；ICP組孕婦有ICP家族史、高血壓、尿蛋白陽(yáng)性和高雌激素的比例分別為13.9%、22.2%、36.1%和58.3%，顯著高于非ICP組（1.8%、8.6%、5.9%和7.7%，P＜0.05）；ICP組孕婦血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、血尿素氮（BUN）、總膽紅素（TBIL）和總膽汁酸（TBA）水平分別為（119.2±10.2 U/L、139.1±15.4 U/L、5.5±0.5 mmol/L、48.9±6.5 μmol/L和15.5±2.0μmol/L），均顯著高于非ICP組【（78.3±8.3 U/L、98.5±14.2 U/L、4.6±0.4 mmol/L、32.0±5.1 μmol/L和9.1±1.5 μmol/L），P＜0.05】；ICP組孕婦血清纖維蛋白原（FIB）水平為（2.1±0.6）g/L，顯著低于非ICP組【（2.9±0.5）g/L，P＜0.05】；ICP組孕婦年齡、初次妊娠比例、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和糖尿病比例分別為（28.6±4.1歲、61.1%、25.9±1.2 kg/m2和13.9%），與非ICP組（27.8±4.2歲、59.0%、25.5±1.1 kg/m2和11.3%）相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；多因素分析結(jié)果顯示，ICP家族史、高血壓、尿蛋白陽(yáng)性和高雌激素為慢性乙型肝炎孕婦發(fā)生ICP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。結(jié)論有ICP家族史、高血壓、尿蛋白陽(yáng)性和雌激素高水平均會(huì)增加慢性乙型肝炎孕婦發(fā)生ICP的風(fēng)險(xiǎn)。

慢性乙型肝炎；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；危險(xiǎn)因素

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者妊娠是婦產(chǎn)科常見(jiàn)問(wèn)題[1，2]。慢性HBV感染孕婦孕期正常生理功能有較大的變化，除血容量變化明顯外，還可有肝功能指標(biāo)的明顯改變，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽汁酸（total bile acid，TBA）等水平較孕前明顯升高[3]。妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是產(chǎn)科常見(jiàn)的孕期肝膽系統(tǒng)疾病，一般多表現(xiàn)為瘙癢、黃疸、肝功能異常等，可增加產(chǎn)婦及胎兒并發(fā)癥，同時(shí)是不良妊娠結(jié)局的重要原因之一[4]。既往有研究發(fā)現(xiàn)HBV感染者孕期肝功能異常發(fā)生率高于未合并HBV感染孕婦[5]，另有研究顯示HBV感染者ICP發(fā)病率也高于無(wú)HBV感染孕婦[6，7]。本研究回顧性分析了近年我科收治的HBV感染者發(fā)生ICP孕婦的臨床資料，通過(guò)單因素及多因素分析以明確其并發(fā)ICP的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象2014年1月～2016年4月在我院行孕期檢查的患有慢性乙型肝炎的孕婦258例，其中36例孕婦并發(fā)ICP。慢性乙型肝炎診斷符合慢性乙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)[8]。ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前已患有高血壓和糖尿病、宮外孕、性病等婦科疾病者?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批核準(zhǔn)。

1.2 調(diào)查與資料獲得測(cè)量和記錄孕周、初次或多次妊娠、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、有無(wú)ICP家族史（指母親、外婆、祖母、姑姑、姨母、表姐妹、堂姐妹是否有ICP）。高血壓參照《中國(guó)高血壓防治指南》[10]診斷，糖尿病參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[11]和《中國(guó)1型糖尿病診治指南》[12]診斷。24小時(shí)尿蛋白排出量超過(guò)150 mg為尿蛋白陽(yáng)性。高雌激素為雌二醇（estradiol，E2）和孕酮均高于正常值（妊娠期E2大于130 nmol/L，孕酮大于100 nmol/L）。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)使用奧林巴斯株式會(huì)社生產(chǎn)的AU400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測(cè)雌激素水平（上海鈺博生物科技有限公司提供的試劑和深圳市邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的MR-96A酶標(biāo)儀）；采用比濁法檢測(cè)尿蛋白（紹興美迪康生物技術(shù)有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析影響ICP發(fā)生的因素，P＜0.05表示組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦分娩和新生兒情況比較36例ICP組發(fā)生早產(chǎn)21例(58.33%)，高于222例無(wú)ICP組的69例（31.08%，P＜0.05）；ICP組發(fā)生產(chǎn)后出血7例（19.44%），高于無(wú)ICP組的9例（4.05%，P＜0.05）；ICP組發(fā)生胎兒窘迫4例（11.11%），而無(wú)ICP組19例（8.56%），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 ICP與非ICP孕婦有關(guān)資料的單因素比較ICP孕婦有ICP家族史、合并高血壓、尿蛋白陽(yáng)性和高雌激素水平的比例均高于非ICP組（均P＜0.05），ICP組孕婦血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平均顯著高于非ICP組（均P＜0.05），ICP組孕婦血清FIB水平低于非ICP組（P＜0.05）；兩組孕婦年齡、初次妊娠、糖尿病和BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 ICP與非ICP孕婦有關(guān)資料的單因素（%，±s）比較

表1 ICP與非ICP孕婦有關(guān)資料的單因素（%，±s）比較

t/x2P年齡（歲）初次妊娠ICP（n=36）非ICP（n=222）28.6±4.127.8±4.2 22（61.1）131（59.0）BMI（kg/m2）0.954 0.057 0.291 0.913 25.9±1.225.5±1.1 ICP家族史ALT（U/L）ALP（U/L）FIB（g/L）1.7590.138 5（13.9）4（1.8）119.2±10.278.3±8.3 139.1±15.498.5±14.2 2.1±0.62.9±0.5 BUN（mmol/L）TBIL（μmol/L）13.443 26.260 15.729 9.161 0.019 0.000 0.008 0.031 5.5±0.54.6±0.4 48.9±6.532.0±5.1 15.5±2.09.1±1.5 8（22.2）19（8.6）13（36.1）13（5.9）21（58.3）17（7.7）TBA（μmol/L）高血壓尿蛋白陽(yáng)性高雌激素11.693 17.485 0.023 0.000 22.397 6.172 31.291 63.338 0.000 0.039 0.000 0.000糖尿病0.3810.591 5（13.9）25（11.3）

2.3 慢性乙型肝炎孕婦發(fā)生ICP的多因素Logistic回歸分析對(duì)表1中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。首先將其中二分類因素進(jìn)行賦值，將無(wú)ICP家族史、無(wú)高血壓、尿蛋白陰性和雌激素正常者分別賦值1，對(duì)應(yīng)者賦值0，其余均為連續(xù)變量。Logistic多因素分析顯示，有ICP家族史、高血壓、尿蛋白陽(yáng)性和高雌激素水平為慢性乙型肝炎孕婦發(fā)生ICP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05，表2）。

表2 慢性乙型肝炎孕婦發(fā)生ICP的多因素Logistic回歸分析

3 討論

ICP是多發(fā)于妊娠中、晚期的妊娠相關(guān)疾病，其臨床癥狀以黃疸、皮膚瘙癢等為主，病理生理主要表現(xiàn)為膽鹽排泄障礙[13]。有研究認(rèn)為ICP的發(fā)生可能主要與雌激素水平升高有關(guān)，指出孕期升高的雌激素水平可通過(guò)分子生物學(xué)機(jī)制調(diào)節(jié)肝細(xì)胞酶譜表達(dá)改變，導(dǎo)致膽鹽代謝緩慢[14]。更多研究則認(rèn)為ICP的發(fā)病可能是遺傳、激素紊亂、神經(jīng)調(diào)節(jié)等多種因素共同作用的結(jié)果，最終引發(fā)肝功能異常而出現(xiàn)黃疸、瘙癢等表現(xiàn)[15-16]。慢性乙型肝炎是導(dǎo)致ICP發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，孕期某些生理變化對(duì)肝臟造成一定的負(fù)擔(dān)，HBV感染增加肝功能異常的發(fā)生率，但也有研究認(rèn)為HBV感染對(duì)孕婦肝功能指標(biāo)影響甚微[17]。ICP導(dǎo)致的膽鹽代謝障礙致使超過(guò)肝臟代謝量的膽鹽淤積于肝內(nèi)膽管，可堵塞正常膽汁排泄通道，局部膽鹽淤積致使孕婦肝功能異常。當(dāng)合并慢性乙型肝炎時(shí)，肝功能異?？筛绯霈F(xiàn)，且異常程度可進(jìn)一步加重[18]。國(guó)外的一項(xiàng)報(bào)道指出，HBV感染合并ICP時(shí)可增加孕婦早產(chǎn)幾率，且胎兒生長(zhǎng)受限或窘迫的發(fā)生率也明顯提高[19]。另有研究指出ICP可導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后出血幾率增加，使產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率提高，不利于孕婦的產(chǎn)后恢復(fù)[20]。

關(guān)于慢性乙型肝炎患者妊娠期發(fā)生ICP的相關(guān)危險(xiǎn)因素報(bào)道較少，多認(rèn)為激素紊亂、遺傳、免疫紊亂等是導(dǎo)致ICP發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[21]。本研究結(jié)果顯示血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平、高雌激素水平、高血壓病史、尿蛋白陽(yáng)性等因素與慢性乙型肝炎孕婦ICP的發(fā)生關(guān)系密切，提示影響肝功能異常、激素紊亂、基礎(chǔ)疾病等情況均與ICP的發(fā)生關(guān)系密切。血清ALT、ALP水平是判斷肝功能的敏感指標(biāo)[22]，而TBIL和TBA水平則是提示膽鹽代謝的敏感指標(biāo)[23]，血清ALT、ALP水平較正常升高明顯則提示患者肝功能損傷重。本研究結(jié)果提示發(fā)生ICP的慢性乙型肝炎孕婦血清ALT、ALP、TBIL、TBA等指標(biāo)均高于未發(fā)生ICP的慢性乙型肝炎孕婦，提示血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平升高是慢性乙型肝炎孕婦發(fā)生ICP的重要危險(xiǎn)因素。雌激素在ICP的發(fā)病中占有重要作用。既往多項(xiàng)研究均提示雌激素是ICP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24，25]。本研究結(jié)果顯示慢性乙型肝炎孕婦雌激素水平顯著高于未發(fā)生ICP者，提示高雌激素水平同樣是慢性乙型肝炎孕婦發(fā)生ICP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李偉等[26]研究顯示高血壓和腎功能損害是導(dǎo)致ICP發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，但非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性是慢性乙型肝炎孕婦發(fā)生ICP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此結(jié)果與李偉等的研究結(jié)果有所不同，分析其原因可能與本研究納入的患者合并有慢性乙型肝炎有關(guān)。ICP的危險(xiǎn)因素眾多，本研究?jī)H納入常見(jiàn)因素進(jìn)行了相關(guān)分析，更多相關(guān)危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，HBV感染孕婦發(fā)生ICP的危險(xiǎn)因素眾多，但尿蛋白陽(yáng)性、ICP家族史、高雌激素和合并高血壓為慢性乙型肝炎孕婦ICP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床可根據(jù)以上相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行ICP的針對(duì)性預(yù)防。

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（收稿：2016-12-12）

（本文編輯：陳從新）

Risk factors of intrahepatic cholestasis of pregnancy in patients with hepatitis B

Han Huijuan，Wang Tao. Department of Gynecology，Xuchang Central Hospital，Xuchang 461000，Henan Province

ObjectiveTo analyze the risk factors of intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）in patients with hepatitis B.Methods258 pregnant women with hepatitis B between January 2014 and April 2016 were included in this study，and 36 cases out of them were complicated with ICP.36 patients with ICP and 222 patients without ICP were analyzed by univariate analysis，and then multivariate Logistic regression analysis was applied to get the independent risk factors of ICP.ResultsThe percentage of ICP was 14.0%in this series；the family history of ICP，hypertension，urine protein positive and high estrogen levels in ICP group were 13.9%，22.2%，36.1%and 58.3%，much higher than in non-ICP group（1.8%，8.6%，5.9%and 7.7%，respectively，all P＜0.05）；serum alanine aminotransferase（ALT），alkaline phosphatase（ALP），blood urea nitrogen（BUN），total bilirubin（TBIL）and total bile acid（TBA）levels in ICP group were（119.2±10.2 U/L，139.1±15.4 U/L，5.5±0.5 mmol/L，48.9±6.5 μmol/L and 15.5±2.0μmol/L，much higher than in non-ICP group（78.3±8.3 U/L，98.5±14.2 U/L，4.6±0.4 mmol/L，32.0±5.1 μmol/L and 9.1±1.5 μmol/L，all P＜0.05）；blood fibrinogen level in ICP group was（2.1±0.6）g/L，much lower than in non-ICP group[（2.9±0.5）g/L，P＜0.05]；age，proportion of first pregnancy，body mass index（BMI）and proportion of diabetes in ICP group were 28.6±4.1 year-old，61.1%，25.9±1.2 kg/m2and 13.9%，and in non-ICP group were 27.8±4.2 year-old，59.0%，25.5±1.1 kg/m2and 11.3%，all without statistically significant differences（P>0.05）；multivariate analysis showed that ICP family history，hypertension，urine protein positive and high estrogen levels were the independent risk factors of ICP in pregnant women with hepatitis B.Conclusion TheICPfamilyhistory，hypertension，urineprotein positive and high estrogen levels will increase the risk of ICP occurrence in pregnant women with hepatitis B.

Hepatitis B；Intrahepatic cholestasis of pregnancy；Risk factors

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.007

461000河南省許昌市中心醫(yī)院婦科（韓會(huì)娟）；消化內(nèi)科（王濤）

韓會(huì)娟，女，43歲，副主任醫(yī)師。主要從事婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的臨床研究。E-mail:aked5763@163.com