李 合，陳興超

海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科，海南 ?？?570102

轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后因素和手術(shù)指征的初步探討

李 合，陳興超

海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科，海南 海口 570102

目的探討轉(zhuǎn)移性胃癌患者的預(yù)后因素與手術(shù)指征。方法收集2007年1月-2015年1月海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的85例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病例資料?；仡櫺苑治銎湎嚓P(guān)臨床病理因素與患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果所有患者的中位總生存期為9.7個(gè)月。68例接受了化療，18例接受了胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除，39例接受了單純胃切除，28例未切除，患者的中位總生存期分別為11.1個(gè)月、13.7個(gè)月、9.1個(gè)月和7.8個(gè)月(P<0.05)。單因素預(yù)后分析顯示，手術(shù)組總生存期優(yōu)于未手術(shù)組(P<0.05)，胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除組總生存期優(yōu)于單純胃切除組(P<0.05)。多因素預(yù)后分析顯示，未手術(shù)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)>3.1、CA-199>37 U/ml為不良預(yù)后因素。手術(shù)治療的患者中，NLR和CA-199仍為獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論治療前較高的NLR、CA-199水平與轉(zhuǎn)移性胃癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。在NLR、CA-199水平相對較低的患者中，胃切除可安全實(shí)施，并可能與更長的生存期相關(guān)。

轉(zhuǎn)移性胃癌；預(yù)后；手術(shù)

胃癌是世界第四大常見惡性腫瘤和第二大癌癥相關(guān)死亡病因[1]。轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后差，無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。早期臨床試驗(yàn)顯示，與最佳支持治療相比，化療可提高晚期胃癌患者的生存期和生活質(zhì)量[2]。盡管越來越多的證據(jù)顯示化療可提高轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期，但轉(zhuǎn)移性胃癌患者僅接受化療的預(yù)后仍然很差，中位總生存期約1年[3]。手術(shù)切除(加/不加轉(zhuǎn)移灶切除)是否會給轉(zhuǎn)移性胃癌帶來生存受益仍不明確。研究[4]顯示，手術(shù)可改善轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期、癥狀及生活質(zhì)量，但另有研究[5]顯示接受手術(shù)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者預(yù)后更差。目前尚無隨機(jī)臨床試驗(yàn)將手術(shù)與其他已報(bào)道的治療進(jìn)行對比。

本研究探討了與轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后相關(guān)的臨床病理因素，并對接受了胃切除合并/不合并轉(zhuǎn)移灶切除的患者分別進(jìn)行分析，以進(jìn)一步認(rèn)識手術(shù)切除對延長轉(zhuǎn)移性胃癌的生存意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2007年1月-2015年1月確診的85例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病例資料。所有患者均表現(xiàn)為治療前同時(shí)性原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。排除經(jīng)剖腹手術(shù)首診為轉(zhuǎn)移性胃癌的患者。

納入患者的資料包括年齡、性別、體力狀態(tài)(performance status，PS)評分[6]。腫瘤相關(guān)因素包括分化程度(非低分化、低分化)、鄰近器官侵犯(有或無)、轉(zhuǎn)移的器官數(shù)。實(shí)驗(yàn)室資料包括中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR；>3.1定義為升高)、血紅蛋白(<12 g/dl定義為降低)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA；>6 ng/ml定義為升高)、糖類抗原-199(carbohydrate antigen-199，CA-199；>37 U/ml定義為升高)。NLR=中性粒細(xì)胞數(shù)÷淋巴細(xì)胞數(shù)。原發(fā)灶對鄰近器官侵犯、淋巴結(jié)腫大、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移采用增強(qiáng)CT進(jìn)行評估。淋巴結(jié)腫大定義為單個(gè)淋巴結(jié)直徑≥3 cm。

1.2 手術(shù)情況有足夠器官功能且PS評分≤2分的患者考慮行胃切除加/不加轉(zhuǎn)移灶切除。腫瘤播散廣泛(如廣泛的腹膜轉(zhuǎn)移)不考慮行胃切除?；颊叽嬖谠l(fā)腫瘤直接導(dǎo)致的梗阻、穿孔、出血等嚴(yán)重癥狀，考慮行胃切除不加轉(zhuǎn)移灶切除。若基線CT結(jié)果顯示完全的切除在技術(shù)上可行，手術(shù)則被選為初始治療，且行開腹手術(shù)是以達(dá)到完全切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶為目的。若手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)完全切除不可行，則切除原發(fā)灶并給予化療。手術(shù)范圍分為胃大部切除、全胃切除、擴(kuò)大胃切除、未切除。未切除組包括胃分流術(shù)、空腸營養(yǎng)管置入、切開活檢。在肝轉(zhuǎn)移的患者中，完全切除定義為通過手術(shù)或射頻消融完整地清除了肝轉(zhuǎn)移灶。腹膜種植的患者按照日本胃癌分期[7](英文第1版)分為P1(轉(zhuǎn)移至鄰近的腹膜，如大網(wǎng)膜或小網(wǎng)膜，而未轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處腹膜)和P2(遠(yuǎn)處腹膜存在少數(shù)或一些散在轉(zhuǎn)移灶)，完全切除定義為完整地切除了所有腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)[8]。在腹腔內(nèi)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，完全切除定義為淋巴結(jié)切除且切緣無腫瘤。腫瘤切除且無肉眼殘留癌歸類為胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除，腫瘤切除而有肉眼殘留癌歸類為胃切除而無轉(zhuǎn)移灶切除。

1.3 隨訪CT評估療效在化療開始后的1個(gè)月進(jìn)行，且每3個(gè)月1次。在每次CT評估時(shí)再次評價(jià)患者完全切除的可行性?；颊咦源_診為轉(zhuǎn)移性胃癌起開始隨訪，直至死亡或2015年12月31日?？偵嫫诙x為從確診到死亡(無論何種原因)或最后一次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。切除組和未切除組間的臨床病理因素比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素預(yù)后分析采用Log-rank檢驗(yàn)，與預(yù)后相關(guān)的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征分析85例患者的中位生存期為9.7個(gè)月。其中行手術(shù)切除者57例，未行手術(shù)切除者28例。與未手術(shù)組相比，手術(shù)組患者的PS評分更佳、鄰近器官侵犯比例、多器官轉(zhuǎn)移比例更低(P<0.05，見表1)。

表1 85例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病例特征

Tab 1 Clinical features of 85 cases of metastatic gastric cancer

例數(shù)手術(shù)組未手術(shù)組P值年齡(歲)0.59 >60463214 ≤60392514性別0.47 男594118 女261610PS評分<0.01 0～2785721 3707NLR0.82 >3.1412714 ≤3.1443014分化程度0.56 非低分化31229 低分化543519鄰近器官侵犯<0.01 有22814 無634914轉(zhuǎn)移器官數(shù)0.02 1513912 ≥2341816化療0.73 有684523 無17125CEA(ng/ml)0.80 >6322210 ≤6533518CA-199(U/ml)0.59 >37332112 ≤37523616

2.2 單因素、多因素分析結(jié)果結(jié)果顯示，85例轉(zhuǎn)移性胃癌患者NLR>3.1、CA-199>37 U/ml、未手術(shù)、有鄰近器官侵犯、未行化療與不良預(yù)后相關(guān)(見表2)。轉(zhuǎn)移器官數(shù)與預(yù)后有相關(guān)趨勢，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。將單因素分析鑒定出的預(yù)后因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，NLR>3.1、CA-199>37 U/ml與不良預(yù)后顯著相關(guān)；手術(shù)組患者的生存期比未手術(shù)患者明顯更長(見表3、圖1～3)。

表2 85例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的單因素預(yù)后分析

Tab 2 Univariate prognostic analysis of 85 cases of metastatic gastric cancer

中位生存期(月)95%CIP值年齡(歲)0.078 >609.18.3～9.9 ≤6011.87.6～16.0性別0.234 男10.27.7～12.7 女9.38.2～10.4PS評分0.665 0～29.78.7～10.7 39.26.4～12.0NLR0.001 >3.19.18.2～10.0 ≤3.111.910.0～13.8分化程度0.203 非低分化11.88.3～15.3 低分化9.58.5～10.5手術(shù)0.001 有11.89.1～14.5 無7.86.7～8.9鄰近器官侵犯0.006 有9.57.4～11.6 無11.88.0～15.6轉(zhuǎn)移器官數(shù)0.145 19.99.2～10.6 ≥29.28.0～10.4化療0.012 有11.19.0～13.2 無6.24.2～8.2CEA(ng/ml)0.077 >69.17.5～10.7 ≤611.98.1～15.7CA-199(U/ml)<0.001 >377.75.4～10.0 ≤3711.98.4～15.4

表3 85例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的多因素預(yù)后分析

Tab 3 Multivariate prognostic analysis of 85 cases of metastatic gastric cancer

變量危險(xiǎn)度95%CIP值NLR>3.13.932.08～7.44<0.001CA-199>37U/ml7.973.94～16.14<0.001未手術(shù)0.320.17～0.60<0.001

圖1 NLR與患者預(yù)后的關(guān)系Fig 1 Relationship between NLR and the prognosis of patients

圖2 CA-199與患者預(yù)后的關(guān)系Fig 2 Relationship between CA-199 and the prognosis of patients

圖3 手術(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系Fig 3 Relationship between surgery and the prognosis of patients

2.3 手術(shù)治療手術(shù)治療的57例患者中，14例行全胃切除，43例行次全胃切除。8例患者將腫瘤與一個(gè)鄰近器官一并切除，其中5例侵犯脾臟或脾門，2例為胰體尾，1例橫結(jié)腸，最常見的鄰近器官為脾臟和胰腺遠(yuǎn)端。24例患者行D2及以上的淋巴結(jié)清掃。18例患者行轉(zhuǎn)移灶切除，其中1例行主動脈旁淋巴結(jié)切除，6例行肝葉切除或肝轉(zhuǎn)移射頻消融，11例因腹膜轉(zhuǎn)移行腹膜切除。術(shù)后并發(fā)癥包括傷口感染3例、腹腔膿腫1例、腹腔內(nèi)漏1例、小腸梗阻2例，多數(shù)患者并發(fā)癥不嚴(yán)重，無手術(shù)相關(guān)的圍手術(shù)期死亡。

16例患者接受術(shù)前化療，其中10例接受順鉑+5-FU化療，4例接受紫杉類+5-FU化療，2例接受伊立替康+順鉑化療；16例患者中，3例接受了預(yù)期的胃切除，但因胃梗阻、出血、穿孔并未接受轉(zhuǎn)移灶切除，9例患者成功地接受了胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除(完全切除)，4例因手術(shù)探查過程中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷過大而僅接受胃切除。41例患者以手術(shù)為初始治療，其中20例為緩解梗阻或出血僅接受胃切除，9例患者接受胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除，12例接受手術(shù)探查過程中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷過大而僅接受胃切除。

18例接受胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除的患者均接受術(shù)后輔助化療。39例僅接受胃切除的患者中，13例因病因拒絕或器官功能下降而未接受術(shù)后化療。

2.4 術(shù)后單因素、多因素分析手術(shù)治療的57例患者中，行轉(zhuǎn)移灶切除的患者(中位總生存期13.7個(gè)月)預(yù)后明顯優(yōu)于未行轉(zhuǎn)移灶切除的患者(中位總生存期9.1個(gè)月)。單因素預(yù)后分析顯示NLR>3.1、CA-199>37 U/ml、未化療、不同手術(shù)方式與不良預(yù)后相關(guān)。將單因素分析鑒定出的預(yù)后因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，NLR>3.1、CA-199>37 U/ml與不良預(yù)后顯著相關(guān)(見表4～5、圖4)。

表4 57例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的單因素預(yù)后分析

Tab 4 Univariate prognostic analysis of 57 cases of metastatic gastric cancer

中位生存期(月)95%CIP值年齡(歲)0.299 >6010.28.0～12.4 ≤6012.88.5～17.1性別0.970 男11.87.8～15.8 女11.910.0～13.8NLR0.005 >3.110.28.7～11.7 ≤3.112.89.1～16.5分化程度0.770 非低分化11.88.7～14.9 低分化11.97.8～16.0鄰近器官侵犯0.310 有10.29.1～11.3 無12.79.0～16.4轉(zhuǎn)移器官數(shù)0.294 112.88.2～17.4 ≥211.89.1～14.6化療0.013 有12.811.4～14.2 無8.26.7～9.7CEA(ng/ml)0.184 >613.111.3～14.1 ≤610.28.9～11.5CA-199(U/ml)<0.001 >378.97.5～10.3 ≤3713.49.3～17.5手術(shù)方式0.011 胃+轉(zhuǎn)移灶切除13.79.0～18.4 胃切除9.17.7～10.5

表5 57例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的多因素預(yù)后分析

Tab 5 Multiple prognostic analysis of 57 cases of metastatic gastric cancer

變量危險(xiǎn)度95%CIP值NLR>3.14.642.21～9.73<0.001CA-199>37U/ml10.284.16-25.41<0.001

圖4 轉(zhuǎn)移灶切除與患者預(yù)后的關(guān)系

Fig 4 Relationship between resection of metastatic foci and the prognosis of patients

3 討論

本研究結(jié)果證實(shí)，與未行手術(shù)干預(yù)的患者相比，胃切除加/不加轉(zhuǎn)移灶切除可延長轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期。轉(zhuǎn)移性胃癌行胃切除加/不加轉(zhuǎn)移灶切除的原因通常如下：(1)切除原發(fā)腫瘤以緩解可能威脅生命的癥狀，如梗阻、穿孔、出血；(2)清除了大比例的腫瘤負(fù)荷后，殘留腫瘤對輔助治療的反應(yīng)增加；(3)腫瘤產(chǎn)生的免疫抑制因子減少所帶來的免疫獲益[9]。已有研究[10]報(bào)道胃切除加/不加轉(zhuǎn)移灶切除可延長轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期。在本研究中，手術(shù)干預(yù)的指征包括：(1)足夠的器官功能和可接受的PS評分；(2)原發(fā)腫瘤未廣泛侵犯鄰近器官；(3)沒有廣泛的轉(zhuǎn)移。我們的結(jié)果與之前的研究大致相符，提示我們的手術(shù)指征是可行的，并且手術(shù)干預(yù)對轉(zhuǎn)移性胃癌患者有益。

關(guān)于轉(zhuǎn)移性胃癌的預(yù)后因素，通常認(rèn)為更大的腫瘤負(fù)荷、更高的PS評分與不良預(yù)后相關(guān)。然而，治療前實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)與預(yù)后的關(guān)系尚無定論。本研究發(fā)現(xiàn)治療前NLR和CA-199水平與轉(zhuǎn)移性胃癌患者的預(yù)后相關(guān)。CEA和CA-199水平反映了腫瘤的生物學(xué)并被普遍地用作胃癌的標(biāo)志物[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)CEA和CA-199與接受了根治術(shù)的胃癌患者的預(yù)后相關(guān)，另有研究[13]顯示胃癌患者CA-199水平升高與各種轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)治療前高水平的CA-199為獨(dú)立預(yù)后因素。癌癥患者的結(jié)局不僅受腫瘤相關(guān)因素的影響，還受宿主反應(yīng)因素的影響。NLR水平在包括胃癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中與宿主反應(yīng)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)NLR水平升高為轉(zhuǎn)移性胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。NLR和CA-199水平在所有患者和接受了手術(shù)切除的患者中均為獨(dú)立預(yù)后因素。因此，我們認(rèn)為治療前NLR和CA-199水平可用于篩選適合手術(shù)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者。本研究還發(fā)現(xiàn)，行胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除的患者預(yù)后優(yōu)于行單純胃切除的患者，這進(jìn)一步提示依據(jù)NLR和CA-199水平選擇性地行胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除可能改善轉(zhuǎn)移性胃癌患者的預(yù)后。外科醫(yī)師應(yīng)慎重考慮對NLR和CA-199水平升高的轉(zhuǎn)移性胃癌患者實(shí)施手術(shù)干預(yù)，因?yàn)闊o論有無手術(shù)干預(yù)，這一類患者的預(yù)后都不良。

局部治療如胃切除、轉(zhuǎn)移灶切除、射頻消融或這些治療的組合可有效減少腫瘤負(fù)荷。然而，轉(zhuǎn)移性胃癌患者接受手術(shù)后的不良反應(yīng)也被許多臨床醫(yī)師所關(guān)注。即便是在大的癌癥中心，轉(zhuǎn)移性胃癌的胃切除也被報(bào)道有較高的并發(fā)癥發(fā)生率(50%)和病死率(6%～12%)[14]。而近期有研究[15]顯示，轉(zhuǎn)移性胃癌行胃切除后的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率可被接受。本研究中，嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥并不常見，也沒有手術(shù)相關(guān)的圍手術(shù)期死亡。因此，之前的研究與本研究的結(jié)果提示轉(zhuǎn)移性胃癌的胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除在有一定經(jīng)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)可以安全進(jìn)行。

許多研究已證實(shí)化療可提高轉(zhuǎn)移性胃癌患者的總生存期，因此，化療已成為轉(zhuǎn)移性胃癌患者的主要治療手段。然而，關(guān)于手術(shù)切除對轉(zhuǎn)移性胃癌的價(jià)值、手術(shù)指征及手術(shù)方式的選擇始終存在爭議。本研究努力排除選擇性偏倚。首先，所有患者均采用CT確定術(shù)前分期。其次，所有患者依據(jù)有無接受化療進(jìn)行分層。盡管化療在單因素預(yù)后分析中與總體人群的預(yù)后相關(guān)，但并不是獨(dú)立預(yù)后因素。因此，化療在本研究中的預(yù)后影響很小。然而，對本研究結(jié)果的解讀仍需考慮到回顧性研究的固有特點(diǎn)及手術(shù)組與非手術(shù)組之間患者的特點(diǎn)差異。此外，決定是否適合手術(shù)很大程度上受鄰近器官侵犯、轉(zhuǎn)移器官數(shù)量、PS評分的影響。在本研究中，與未接受手術(shù)的患者相比，接受胃切除加/不加轉(zhuǎn)移灶切除的患者有著更佳的PS評分、更少的鄰近器官侵犯比例與多器官轉(zhuǎn)移比例。這些選擇偏倚可能促進(jìn)了兩組患者間的預(yù)后差異。因此，是否應(yīng)在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中考慮手術(shù)干預(yù)有待前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步確定。

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(責(zé)任編輯：王豪勛)

A preliminary investigation of prognostic factors and surgical indications in metastatic gastric cancer

LI He, CHEN Xingchao

Department of General Surgery, Affiliated Hospital of Hainan Medical University, Haikou 570102, China

Objective To investigate prognostic factors and surgical indications in patients with metastatic gastric cancer.Methods Eighty-five metastatic gastric cancer patients were collected from Jan.2007 to Jan.2015, the relationship between clinicopathological factors and prognosis was analyzed.Results Median overall survival time for all patients was 9.7 months. Chemotherapy was administered in 68 patients. Eighteen patients received gastrectomy with metastasectomy, 39 patients received gastrectomy alone, 28 patients received no resection. Median overall survival for patients who experienced chemotherapy, gastrectomy with metastasectomy, gastrectomy alone, and no surgery were 11.1 months, 13.7 months, 9.1 months and 7.8 months, respectively (P<0.05). Univariate analysis demonstrated that surgery group showed better overall survival than no surgery group (P<0.05), and gastrectomy with metastasectomy group showed better overall survival than gastrectomy alone group (P<0.05). Multivariate analysis confirmed that no surgery, neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR)>3.1, and carbohydrate antigen-199 (CA-199) level>37 U/ml were predictive of poor survival. Furthermore, NLR and CA-199 were still independent prognostic indicators for overall survival in the subtype of patients who experienced surgery. Conclusion Higher pretreatment NLR and CA-199 levels predict poor prognosis in patients with metastatic gastric cancer. In patients with low NLR and CA-199 levels, gastrectomy can be safely performed, and may contribute to longer survival.

Metastatic gastric cancer; Prognosis; Surgery

李合，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸外科。E-mail：lhanouba520@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.005

R735.2

A 文章編號：1006-5709(2017)03-0261-05

2016-06-21