王全楚，柳偉偉

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

個案報道

肝硬化患者自服尼美舒利致死2例報道并文獻復習

王全楚，柳偉偉

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

藥物濫用已成為當今全球性嚴重的社會問題，本文通過對2例肝硬化患者因濫用尼美舒利導致肝、腎功能嚴重受損死亡的臨床資料進行回顧性分析，并對尼美舒利的不良反應進行文獻復習。

尼美舒利；不良反應；肝腎損傷

病例1患者，男，39歲。因“發(fā)熱、尿少、雙下肢劇痛10 h”于2016年1月19日急診入院。患者因感冒發(fā)熱當日凌晨2點在家自行口服尼美舒利顆粒1包，數(shù)小時后出現(xiàn)大汗淋漓，繼而出現(xiàn)雙下肢腫脹、疼痛，尿少，呈進行性加重，于當日13∶30急診入科，既往有肝硬化病史多年，多次因肝硬化腹水住院治療。入院查體：體溫36.7°C，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓100/54 mmHg，神志清，精神差，雙下肢皮膚發(fā)黑，緊繃發(fā)亮，觸之即痛，皮溫稍高(見圖1)。入院急查生化系列示：TB 67.7 μmol/L，DB 52.2 μmol/L，AST 105 U/L，ALT 37 U/L，ALB 17 g/L，BUN 18.9 mmol/L，Crea 136 μmol/L，CK 2 120 U/L，LDH 452 U/L，PA 24%，PCT 56 ng/ml。立即申請床旁彩超，了解雙下肢血管、胸腔、腹腔情況，給予持續(xù)吸氧、心電監(jiān)護，初步考慮橫紋肌溶解導致急性腎衰、膿毒血癥，于17∶00行床旁血液透析，首次透析后，超濾量2 000 ml，患者雙下肢仍腫脹，觸痛稍有減輕，但開始出現(xiàn)數(shù)個血性水泡，部分自行破裂，可見血性滲液(見圖2)，心率97次/min，血壓111/66 mmHg，復查：CK>3 000 U/L，LDH 598 U/L，AST 134 U/L，BUN 16.25 mmol/L，Crea 144 μmol/L，給予補充白蛋白、擴容(706代血漿)、抗感染(泰能)等治療，效果不明顯，雙下肢極度腫脹，顏色發(fā)暗，出現(xiàn)多處大面積血泡，并自行破潰，有大量滲液(見圖3)。骨科會診，考慮到此患者感染較重且凝血機制極差，未給予雙下肢切開減壓，只是保守治療。至次日8∶00解深黃色小便約330 ml，血壓138/56 mmHg，雙下肢呈現(xiàn)片狀黑紫色，局部皮膚壞死，并有大量滲液，于09∶00順利行第二次床旁血液透析，09∶55患者出現(xiàn)煩躁、胡言亂語、呼吸困難，血壓進行性下降，監(jiān)測體溫38.3 ℃，脈搏134次/min，呼吸34次/min，血壓90/50 mmHg，血氧飽和度70%。13∶30患者處于昏迷狀態(tài)，呼吸困難，呈酸中毒深大呼吸，血壓降至80/42 mmHg，病情進行性加重，家屬拒絕進一步治療，第3天最終因肝腎功能衰竭、呼吸衰竭而死亡。

病例2患者，男，34歲。因“發(fā)熱伴左下肢疼痛1 d”于2016年7月14日入院?；颊? d前因感冒發(fā)熱在家自行口服尼美舒利顆粒2包后出現(xiàn)左下肢腫脹疼痛急診入科。既往有飲酒史20余年，肝硬化病史數(shù)年。查體：體溫36.5 ℃，脈搏74次/min，呼吸18次/min，血壓148/91 mmHg 。神志清，精神差，左下肢腫脹疼痛，觸之即痛，皮溫稍高(見圖4)，化驗：CK 472 U/L，TB 174 μmol/L，PA 30%，考慮急性藥物性肝損傷、橫紋肌溶解，立即轉(zhuǎn)腎內(nèi)科行血液透析，透析5 h后，左下肢腫脹未再加劇，但開始出現(xiàn)小的血性水泡(見圖5)，在此過程中，患者因并發(fā)上消化道大出血，搶救無效，于當日22∶00死亡。

討論尼美舒利是COX-2選擇性非甾體類抗炎藥，具有解熱鎮(zhèn)痛功效。其批準的適應證是急性疼痛、骨關節(jié)炎對癥治療、12歲以上青少年及成人原發(fā)性痛經(jīng)治療。尼美舒利曾被認為是退熱效果最好的非甾體類抗炎藥。近些年來關于尼美舒利導致的嚴重不良反應屢有報道[1-2]，為此國家食品藥品監(jiān)督管理局先后于2008年、2011年對說明書進行了修訂：前者在對適應證、用法用量等事項進行了嚴格的限制，禁用于1歲以下的嬰幼兒，后者為禁止12歲以下兒童使用，作為抗炎鎮(zhèn)痛的二線用藥，只能在至少一種其他非甾體抗炎藥治療失敗的情況下使用，同時指出尼美舒利是處方藥，必須在醫(yī)師指導下使用。國外，由于致命性肝損傷病例不斷發(fā)生，尼美舒利在許多國家相繼下市，歐洲藥品管理局經(jīng)過長期的風險/效益比評估后認為使用尼美舒利利大于弊，但仍警示對尼美舒利的使用必須加以限制；在美國，該藥品沒有被批準于兒童中使用。目前，有關尼美舒利導致嚴重不良反應的機制并不明確，肝損傷可能與該藥通過干擾線粒體的呼吸鏈和氧化應激所致[3-5]，對腎臟的毒性作用可能是由于改變了腎臟的血流動力學，尤其是肝硬化患者用藥，因其肝、腎功能受損，易導致藥物蓄積而發(fā)生嚴重的藥物不良反應。本文報道的2個案例存在共同之處：2例患者均有肝硬化病史，均因發(fā)熱自行服用尼美舒利顆粒后，出現(xiàn)急性橫紋肌溶解、雙下肢腫脹、疼痛，甚至壞死，最終在24～72 h內(nèi)死亡。

為了全面了解尼美舒利在肝臟方面的藥物不良反應，我們對國內(nèi)外文獻進行系統(tǒng)檢索：在PubMed上搜索Nimesulide，共有1 571篇文獻，有50%左右是研究尼美舒利的毒性、安全性或臨床不良反應。其中，專門研究尼美舒利的肝臟毒性的文章數(shù)量高達142篇(11%)，專門研究尼美舒利對兒童影響的文章79篇(6.1%)。表明國際學術界高度重視尼美舒利的安全性[6-8]。我國各期刊中，只有10%左右對尼美舒利的安全性進行討論，且國內(nèi)文獻多屬于“報告”而不是“研究”。如觀察到1例或幾例，甚至有數(shù)起死亡病例，但多缺乏完整、權威的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)，或許不足引起有關部門的重視。2003年有文獻總結全球共有14例尼美舒利引起的嚴重肝損傷，但如本文中肝病患者自服尼美舒利引起橫紋肌溶解合并肝腎衰竭致死的病例尚不多見。

圖1 雙下肢皮膚發(fā)黑，緊繃發(fā)亮；圖2 當天透析后，雙下肢出現(xiàn)血性水泡，可見血性滲出液；圖3 治療后，雙下肢仍出現(xiàn)大面積血泡，伴大量滲出液

Fig 1 Skin of both lower extremities was dark, taut and skine; Fig 2 After dialysis that day, bloody blisters and exudate were found in both lower extremities; Fig 3 After treatment, a large area of bloody blisters and massive exudate were still found in both lower extremities

圖4 左下肢腫脹疼痛；圖5 左下肢出現(xiàn)血性水泡

Fig 4 Left lower extremity showed swelling and pain; Fig 5 Left lower extremity showed bloody blisters

尼美舒利作為處方藥物，但未經(jīng)醫(yī)師處方可擅自購藥的現(xiàn)象普遍存在，盡管國家食品藥品監(jiān)督管理局對尼美舒利的使用再度警示并限制其用藥人群，部分醫(yī)務人員、藥店經(jīng)營者及患兒家長仍熟視無睹或不了解有關規(guī)定，再加上患兒家長迫切退熱的心理作用，往往超劑量使用尼美舒利。以上種種原因濫用尼美舒利而發(fā)生了嚴重不良反應。為規(guī)避藥物濫用，醫(yī)務人員及藥店經(jīng)營人員應承擔宣教責任，并以身作則，將此藥的限制及禁忌使用范圍向購藥者詳細告知，兒童和肝病患者尤其不能濫用此藥。

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Tang SL. Case analysis of severe liver and kidney damage due to nimesulide [J]. Clinical Rational Drug Use, 2013, 6(6C): 154-155.

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(責任編輯：李 健)

Patients with liver cirrhosis death due to Nimesulide： two cases report and literature review

WANG Quanchu, LIU Weiwei

Department of Infectious Disease, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

Drug abuse has become a social problem at present, this article reported 2 cases of liver cirrhosis who suffered form severe liver damage even to death because of Nimesulide abusing, and made a review about the severe adverse reactions of Nimesulide.

Nimesulide; Adverse reaction; Liver and kidney damage

王全楚，主任醫(yī)師，碩士生導師。E-mail: a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.031

R575.2

B 文章編號：1006-5709(2017)03-0359-02

2016-07-27