王宏強(qiáng), 史志華, 肖智朋, 金遠(yuǎn)香, 曾曉丹, 田 璐, 譚力銘

懷化市第一人民醫(yī)院 1.臨床藥學(xué)研究室; 2.循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心, 湖南 懷化 418000

質(zhì)子泵抑制劑治療肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血的Meta分析

王宏強(qiáng)1,2, 史志華1, 肖智朋1, 金遠(yuǎn)香1,2, 曾曉丹1, 田 璐1, 譚力銘1,2

懷化市第一人民醫(yī)院 1.臨床藥學(xué)研究室; 2.循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心, 湖南 懷化 418000

目的 評(píng)價(jià)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)治療肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)的效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2016年3月1日，收集關(guān)于PPI治療肝硬化并EGVB的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，然后采用Revman 5.0版軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入相關(guān)文獻(xiàn)15篇，包括1 267例EGVB患者，Meta分析結(jié)果顯示PPI治療EGVB有效。結(jié)論 PPI治療肝硬化并EGVB有效。

質(zhì)子泵抑制劑; 肝硬化; 食管胃底靜脈曲張破裂出血; Meta分析

食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)占上消化道出血病因的第二位，且病死率高。EGVB的花費(fèi)和平均住院日分別是非靜脈曲張上消化道出血(non variceal upper gastrointestinal bleeding, NVUGIB)的1.2～4.1倍和1.4～3.5倍[1]。靜脈曲張出血的患病率每年5%～15%，其中早期再出血患者一般發(fā)生在6周內(nèi)，超過(guò)50%的患者治療后會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)再出血[2]。食管胃底靜脈曲張的治療包括預(yù)防初始出血、復(fù)發(fā)出血和積極控制出血。藥物治療包括降門靜脈壓藥物和抗菌藥物。

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)可以抑制胃酸的基礎(chǔ)分泌，是治療酸相關(guān)性疾病臨床療效最好的藥物。PPI代表藥物有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等。PPI是臨床治療上消化道出血最常用的藥物，而且治療非靜脈曲張性上消化道出血療效顯著。本文旨在利用Meta 分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)PPI治療肝硬化并EGVB的臨床療效，從而為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略本研究檢索中文和英文公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于PPI治療EGVB的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。步驟為：英文摘要關(guān)鍵詞(“esophageal varices hemorrhage “or “esophageal varices bleeding” or “gastroesophageal varices hemorrhage” or “gastroesophageal varices bleeding”) and (“proton pump inhibitor” or “PPI” or “omeprazole” or “pantoprazole” or “l(fā)ansoprazole” or “rabeprazole” or “esomeprazole”)計(jì)算機(jī)檢索PubMed和Cochrane Library；中文摘要關(guān)鍵詞(“質(zhì)子泵抑制劑”或“拉唑”并“食管胃靜脈曲張出血”)。

1.2 納入文獻(xiàn)和排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計(jì)：PPI治療肝硬化并EGVB隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 納入研究對(duì)象：有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為EGVB，排除非靜脈曲張引起的上消化道出血、伴隨嚴(yán)重疾病的患者，其年齡、性別、病情、病程等不限。

1.2.3 干預(yù)措施：試驗(yàn)組：PPI；對(duì)照組：無(wú)PPI；試驗(yàn)組與對(duì)照組其他藥物的給藥途徑、劑量、療程相同，兩組均給予補(bǔ)液、預(yù)防感染等對(duì)癥基礎(chǔ)治療。

1.2.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療時(shí)間均為24～72 h。顯效：用藥后24～48 h內(nèi)患者出血停止；有效：用藥后72 h內(nèi)患者出血停止；無(wú)效：用藥后72 h內(nèi)患者仍出血。出血停止標(biāo)準(zhǔn)：用藥后患者生命體征平穩(wěn)，無(wú)繼續(xù)嘔血和黑便，并穩(wěn)定6 h以上。再出血：停藥48 h內(nèi)再次出現(xiàn)嘔血、黑便等活動(dòng)性出血。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)描述上消化道出血但未說(shuō)明是EGVB的文獻(xiàn)；(2)描述性研究，無(wú)對(duì)照組的文獻(xiàn)；(3)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中其他藥物用法用量不一致，可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的文獻(xiàn)；(4)實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取其中質(zhì)量評(píng)分更好和數(shù)據(jù)更全面的1篇，其余排除；(5)無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；(6)未明確出血原因的文獻(xiàn)；(7)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)；(8)研究對(duì)象為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(9)完全不符合療效判定標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)；(10)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.3 研究方向確立PPI用于EGVB的患者療效。

1.4 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane Reviewer’s Handbook的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用Jadad 質(zhì)量評(píng)分法[3](見(jiàn)表1)，對(duì)所納入的研究進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，并對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線情況(包括性別、年齡、原發(fā)病等) 進(jìn)行比較，如果基線情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，則在方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分時(shí)得1 分。按照上述評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，再加上基線情況得分，可將所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分為1～7 分，其中得分為1～3 分為低質(zhì)量研究，得分為4～7 分為高質(zhì)量研究。

1.5 資料提取由2 名評(píng)價(jià)員分別對(duì)所納入的研究進(jìn)行資料提取，提取的內(nèi)容包括試驗(yàn)組及對(duì)照組的干預(yù)措施(包括藥物、劑量、給藥途徑、給藥時(shí)間、療程)、實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)(隨機(jī)分組的方法、是否采用盲法、分配隱藏、隨訪)、參加人數(shù)、第一作者姓名、年份、試驗(yàn)組與對(duì)照組的

患者基本信息與治療基線水平是否一致，并對(duì)資料提取后的最后結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，當(dāng)2 名評(píng)價(jià)員產(chǎn)生意見(jiàn)分歧時(shí)由第3 名評(píng)價(jià)員參與，共同協(xié)商決定。

表1 Jadad 量表

Tab 1 The Jadad scale

項(xiàng)目?jī)?nèi)容得分隨機(jī)化計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)分配2采用隨機(jī)分配但未描述隨機(jī)分配方法1隨機(jī)分配不恰當(dāng)或未隨機(jī)分配0分配隱藏臨床醫(yī)師或受試者無(wú)法預(yù)知的分配2只表明使用隨機(jī)數(shù)字或隨機(jī)分配方案1分配方案不恰當(dāng)或未使用0盲法采用了完全一致的試驗(yàn)盲法且被認(rèn)為是2恰當(dāng)?shù)牟捎妹し?但未描述方法1提及采用盲法但不恰當(dāng)或未提及盲法0退出與失訪描述了退出與失訪的數(shù)目和理由1未描述退出與失訪的數(shù)目和理由0

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先通過(guò)χ2檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50%，可認(rèn)為同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；若P<0.1且無(wú)法判斷異質(zhì)性來(lái)源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。所有資料進(jìn)行OR值、95%CI的計(jì)算，合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)及偏倚的評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況初次檢索相關(guān)文獻(xiàn)285篇，其中英文81篇。通過(guò)閱讀題名和摘要，剔除225篇，再通過(guò)閱讀全文，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除45篇，最終納入15篇RCTs共1 267例患者，對(duì)照組628例，試驗(yàn)組639例(見(jiàn)表2)。

2.2 納入研究的治療方法試驗(yàn)組給予PPI治療，對(duì)照組不給予PPI，另外試驗(yàn)組和對(duì)照組的生長(zhǎng)抑素類似物(包含奧曲肽、生長(zhǎng)抑素等)或β受體阻滯劑的給藥途徑、劑量、療程相同，兩組均給予積極補(bǔ)充血容量和基礎(chǔ)用藥(保肝、調(diào)節(jié)免疫、改善凝血、抗生素等)的對(duì)癥治療(見(jiàn)表3)。

表2 納入文獻(xiàn)的一般情況

Tab 2 General conditions of the included studies

納入文獻(xiàn)年份試驗(yàn)組總例數(shù)顯效有效無(wú)效總有效率(%)對(duì)照組總例數(shù)顯效有效無(wú)效總有效率(%)潘瑾等[4]200735313197.1432254390.63陳忠杰等[5]201025167292.0025128580.00樊軍軍[6]201228167582.14281061257.14

續(xù)表2

納入文獻(xiàn)年份試驗(yàn)組總例數(shù)顯效有效無(wú)效總有效率(%)對(duì)照組總例數(shù)顯效有效無(wú)效總有效率(%)黃正斌[7]2014422017588.104013151270.00余祝等[8]2013362013391.673613121169.44羅會(huì)海[9]20102099290.002068670.00王學(xué)軍[10]2013503214492.005021181178.00李繼英[11]200930244293.3330213680.00李賢珍[12]2013463211393.4840256977.50李學(xué)興[13]201212183261290.0812156382777.69李亞萍[14]2013614314493.446129191378.69盧萬(wàn)向[15]2011453113197.78452115980.00馬弘博[16]201530227196.6730169583.33周繼俠[17]201530199293.33301211776.67趙廣利等[18]200940-38295.0040-31977.50

表3 納入文獻(xiàn)的治療方案

Tab 3 The treatment plans of the included studies

納入文獻(xiàn)對(duì)照組試驗(yàn)組潘瑾等[4]先以?shī)W曲肽0.1mg+25%葡萄糖20ml靜脈緩注,然后以?shī)W曲肽25μg/h持續(xù)靜滴奧曲肽用法用量同對(duì)照組+奧美拉唑40mg,靜脈注射1～2次/d陳忠杰等[5]先以?shī)W曲肽0.1mg+25%葡萄糖20ml靜脈緩注,然后以?shī)W曲肽25μg/h持續(xù)靜滴奧曲肽用法用量同對(duì)照組+奧美拉唑40mg,靜脈注射1～2次/d樊軍軍[6]5%葡萄糖注射液60ml+生長(zhǎng)抑素3mg緩慢靜脈推入5ml,然后以5ml/h微量泵入,無(wú)活動(dòng)性出血48～72h停藥生長(zhǎng)抑素用法用量同對(duì)照組,蘭索拉唑+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d出血停止后,鞏固48～72h停藥黃正斌[7]奧曲肽首劑100μg+20ml0.9%生理鹽水中靜脈推注,然后再以25μg/h的滴速靜脈滴注,連用3d奧曲肽用法用量同對(duì)照組,奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,靜脈滴注,Q12H余祝等[8]奧曲肽0.1mg+20ml生理鹽水緩慢注射,然后以?shī)W曲肽25μg/h持續(xù)靜脈滴注持續(xù)至出血停止后48h奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并予以埃索美拉唑40mg緩慢靜脈注射,Q12H,連用7d羅會(huì)海[9]奧曲肽首劑0.1mg靜脈推注,再以25μg/h的速度維持靜脈滴注連用3d奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg首劑靜脈推注,后Q12H滴注40mg奧美拉唑,連用3d王學(xué)軍[10]奧曲肽首劑0.1mg靜脈推注,再以25μg/h的速度持續(xù)靜脈泵入,出血控制72h停藥奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d李繼英[11]奧曲肽首劑0.1mg靜脈推注,再以25μg/h的速度維持靜脈滴注連用4d奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d,連用4d李賢珍[12]奧曲肽首劑0.1mg靜脈推注,再以25μg/h的速度維持靜脈滴注連用5d奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d,連用5d李學(xué)興[13]奧曲肽首劑0.1mg+20ml0.9%生理鹽水靜脈推注,再以50μg/h的速度泵入72h奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d,連用72h李亞萍[14]奧曲肽首劑0.1mg+20ml0.9%生理鹽水靜脈推注,再以50μg/h的速度泵入72h奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d,連用72h盧萬(wàn)向[15]奧曲肽首劑0.1mg+20ml0.9%生理鹽水靜脈推注,再以50μg/h的速度泵入72h奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d,連用72h馬弘博[16]奧曲肽首劑0.1mg靜脈推注,再以25～50μg/h持續(xù)靜脈滴注72h奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d,連用72h周繼俠[17]奧曲肽首劑0.1mg+20ml0.9%生理鹽水靜脈推注,再以50μg/h的速度泵入72h奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d,連用72h趙廣利等[18]奧曲肽首劑0.1mg靜脈推注,再以25μg/h的速度維持靜脈滴注3～5d奧曲肽用法用量同對(duì)照組,并加用奧美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl靜脈滴注,2次/d,3～5d

2.3 納入文獻(xiàn)的治療評(píng)分本文納入的文獻(xiàn)中僅余祝等[8]采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，質(zhì)量評(píng)分為3分，其余文獻(xiàn)均沒(méi)有明確隨機(jī)分組的具體方法，質(zhì)量評(píng)分均為2分，其中李賢珍[12]的分組方法沒(méi)有提及隨機(jī)，質(zhì)量評(píng)分僅為1分。由于納入的15篇文獻(xiàn)都沒(méi)有提及分配隱藏方案、盲法、退出和失訪的情況，所以文章產(chǎn)生偏倚的可能性較大(見(jiàn)表4)。

表4 文獻(xiàn)方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

Tab 4 Quality evaluation of the included studies

納入文獻(xiàn)隨機(jī)化分配隱藏盲法退出和失訪基線得分潘瑾等[4]有無(wú)未描述無(wú)接近2陳忠杰等[5]有無(wú)未描述無(wú)接近2樊軍軍[6]有無(wú)未描述無(wú)接近2黃正斌[7]有無(wú)未描述無(wú)接近2余祝等[8]隨機(jī)數(shù)字表無(wú)未描述無(wú)接近3羅會(huì)海[9]有無(wú)未描述無(wú)接近2王學(xué)軍[10]有無(wú)未描述無(wú)接近2李繼英[11]有無(wú)未描述無(wú)接近2李賢珍[12]不清楚無(wú)未描述無(wú)接近1李學(xué)興[13]有無(wú)未描述無(wú)接近2李亞萍[14]有無(wú)未描述無(wú)接近2盧萬(wàn)向[15]有無(wú)未描述無(wú)接近2馬弘博[16]有無(wú)未描述無(wú)接近2周繼俠[17]有無(wú)未描述無(wú)接近2趙廣利等[18]有無(wú)未描述無(wú)接近2

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效性評(píng)價(jià)：納入的15篇文獻(xiàn)比較了使用PPI和未使用PPI治療EGVB的總有效率，各個(gè)研究之間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.00,I2=0)，所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并分析的結(jié)果為：PPI治療EGVB有效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.68, 95%CI： 2.60～5.22,P<0.00001, 見(jiàn)圖1)。

圖1 PPI治療EGVB的總有效率

2.4.2 顯效率評(píng)價(jià)：趙廣利等[18]的研究未提及顯效例數(shù)，只說(shuō)明治愈例數(shù)，去除該研究后對(duì)剩余的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，比較使用PPI和未使用PPI治療EGVB的總顯效率，合并分析的結(jié)果為：PPI治療EGVB后顯效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.25, 95%CI： 1.77～2.86,P<0.00001, 見(jiàn)圖2)。

2.4.3 偏倚評(píng)價(jià)： 本文的漏斗圖不完全對(duì)稱，但在合并效應(yīng)量線上較集中，可能有輕度發(fā)表偏倚存在(見(jiàn)圖3)。

圖2 PPI治療EGVB的總顯效率

圖3 PPI治療EGVB的漏斗圖

2.4.4 敏感性分析： 由于潘瑾等[4]、陳忠杰等[5]、樊軍軍[6]、黃正斌[7]、余祝等[8]、羅會(huì)海[9]、 王學(xué)軍[10]和李繼英[11]的文獻(xiàn)中將治療24 h內(nèi)嘔血停止、便血次數(shù)減少(無(wú)活動(dòng)性出血)定義為顯效，而李學(xué)興[13]、李亞萍[14]、盧萬(wàn)向[15]、馬弘博[16]和周繼俠[17]的文獻(xiàn)中將治療48 h內(nèi)止血(無(wú)活動(dòng)性出血)定義為顯效，李賢珍[12]的文獻(xiàn)中將治療12 h內(nèi)出血停止定義為顯效，趙廣利等[18]文獻(xiàn)沒(méi)有提及顯效，只提及治愈，故去除李賢珍[12]和趙廣利等[18]這兩組的RCTs，重新采用Revman 5.0軟件對(duì)24 h和48 h定義為顯效的RCT做Meta分析，結(jié)果顯示：24 h內(nèi)PPI治療EGVB的顯效性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.11, 95%CI：1.46～3.04,P<0.0001，見(jiàn)圖4)；48 h內(nèi)PPI治療EGVB的顯效性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.55, 95%CI：1.81～3.59,P<0.00001, 見(jiàn)圖5)。

圖4 PPI治療EGVB的總顯效率(24 h)

圖5 PPI治療EGVB的總顯效率(48 h)

由于潘瑾等[4]、陳忠杰等[5]、黃正斌[7]、余祝等[8]和趙廣利等[18]的文獻(xiàn)中將治療48 h內(nèi)嘔血停止、便血次數(shù)減少(無(wú)活動(dòng)性出血)定義為有效或治愈，而樊軍軍[6]、羅會(huì)海[9]、王學(xué)軍[10]、李繼英[11]、李學(xué)興[13]、李亞萍[14]、盧萬(wàn)向[15]、馬弘博[16]和周繼俠[17]的文獻(xiàn)中將治療72 h內(nèi)止血(無(wú)活動(dòng)性出血)定義為有效，另外李賢珍[12]的文獻(xiàn)中將治療24 h內(nèi)出血停止定義為有效，故去除李賢珍[12]的RCT，重新采用Revman 5.0軟件對(duì)48 h和72 h定義為有效的RCT做Meta分析，結(jié)果顯示：48 h內(nèi)PPI治療EGVB的有效性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.90, 95%CI: 1.99～7.65,P<0.0001，見(jiàn)圖6)；72 h內(nèi)PPI治療EGVB的有效性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.56, 95%CI: 2.32～5.46,P<0.00001, 見(jiàn)圖7)。

圖6 PPI治療EGVB的總有效率(48 h)

圖7 PPI治療EGVB的總有效率(72 h)

由于余祝等[8]的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為3分，是本文納入15項(xiàng)文獻(xiàn)中得分最高文獻(xiàn)，而李賢珍[12]的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為1分，是本文納入15項(xiàng)文獻(xiàn)中得分最低文獻(xiàn)，為排出這兩項(xiàng)研究對(duì)納入結(jié)果的影響，排除這兩項(xiàng)RCT，重新采用Revman 5.0軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：PPI治療EGVB的有效性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.58, 95%CI: 2.46～5.20,P<0.00001, 見(jiàn)圖8)；PPI治療EGVB的顯效性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.34, 95%CI: 1.81～3.04,P<0.00001, 見(jiàn)圖9)。

圖8 PPI治療EGVB的總有效率

圖9 PPI治療EGVB的總顯效率

3 討論

當(dāng)肝硬化發(fā)展至失代償階段時(shí)，可產(chǎn)生門靜脈高壓癥，而門靜脈高壓癥是導(dǎo)致50%～60%的肝硬化患者EGVB的主要原因，其食管胃底靜脈曲張破裂導(dǎo)致的上消化道大出血病死率最高[19]。EGVB起病急，病情異常兇險(xiǎn)，經(jīng)常誘發(fā)肝性腦病、腹腔積液、肝腎綜合征等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后。食管靜脈曲張患者中每年有10%～30%發(fā)生靜脈曲張破裂出血，首次發(fā)生EGVB患者的死亡率為25%～50%，并且常在第1次出血后的6周內(nèi)發(fā)生再出血，且致死率較髙[20]。因此，肝硬化并發(fā)EGVB是導(dǎo)致肝硬化患者喪失勞動(dòng)能力和死亡的主要原因，并大大加重了肝硬化患者的治療成本和延長(zhǎng)住院時(shí)間，因此，對(duì)于EGVB的防治具有非常重要的社會(huì)價(jià)值。

PPI是通過(guò)阻礙胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶而發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用，是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬?。它能提高胃?nèi)pH值，促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過(guò)早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，并用于臨床上非靜脈曲張引起的上消化道出血的治療。但在肝硬化并EGVB的使用中存在爭(zhēng)議，如英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)在2015年肝硬化靜脈曲張出血防治指南中提出：除非患者并發(fā)潰瘍病，否則不推薦應(yīng)用PPI(1b，B級(jí))[21]。而在國(guó)內(nèi)的多項(xiàng)研究中表明，治療肝硬化并EGVB時(shí)加用PPI比未聯(lián)用PPI療效好，止血快，再出血率低。

本文旨在研究使用PPI和未使用PPI治療EGVB的止血效果，通過(guò)Revman 5.0軟件對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的15篇研究進(jìn)行Meta分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明使用PPI治療EGVB有效，且通過(guò)顯效性的比較發(fā)現(xiàn)，PPI治療EGVB后能在更短時(shí)間內(nèi)停止出血，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)敏感分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有效率和顯效率的結(jié)果穩(wěn)定，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明使用PPI治療EGVB有效，且能在更短時(shí)間內(nèi)使EGVB患者停止出血。由于本文納入的15篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，存在語(yǔ)言偏倚的可能性，另外本文納入的15篇文獻(xiàn)總體質(zhì)量評(píng)分不高，所以產(chǎn)生偏倚的可能較大，需進(jìn)一步增大樣本量并納入英文文獻(xiàn)等方法減少偏倚。本文的漏斗圖不完全對(duì)稱，但在合并效應(yīng)量線上較集中，可能有輕度發(fā)表偏倚存在。本文納入的15篇文獻(xiàn)中對(duì)照組和試驗(yàn)組的奧曲肽、生長(zhǎng)抑素用法用量、療程不完全一致，可能會(huì)對(duì)顯效和有效結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

[1]Adam V, Barkun AN. Estimates of costs of hospital stay for variceal and nonvariceal upper gastrointestinal bleeding in the United States [J]. Value Health, 2008， 11(1): 1-3.

[2]Cat TB, Liu-DeRyke X. Medical management of variceal hemorrhage [J]. Crit Care Nurs Clin North Am, 2010, 22(3): 381-93.

[3]Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? [J]. Control Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12.

[4]潘瑾, 牛迎花. 奧美拉唑在肝硬化食道靜脈曲張破裂出血治療中療效觀察 [J]. 實(shí)用醫(yī)技雜志, 2007, 14(29): 4105-4106. Pan J, Niu YH. Observation of the therapeutic effect of omeprazole in the treatment of esophagus varicosity bursts [J]. JPMT, 2007, 14(29): 4105-4106.

[5]陳忠杰, 楊偉. 肝硬化食道靜脈曲張破裂出血內(nèi)科治療觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2010, 4(2): 67-68. Chen ZJ, Yang W. Observation of medical treatment on liver cirrhosis esophagus varicosity variceal hemorrhage [J]. Chin J Mod Drug Appl, 2010, 4(2): 67-68.

[6]樊軍軍. 生長(zhǎng)抑素聯(lián)合蘭索拉唑治療食管胃底靜脈曲張破裂出血臨床觀察[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2012, 16(Z1): 45-46. Fan JJ. Clinical observation of omatostatin combined orchid sola azole treatment on esophagogastric variceal hemorrhage [J]. Public Medical Forum Magazine, 2012, 16(Z1): 45-46.

[7]黃正斌. 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血療效觀察[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2014, 18(1): 58-59. Huang ZB. Observation of Octreotide combined Omeprazole on liver cirrhosis complicated with esophagogastric variceal hemorrhage [J]. Public Medical Forum Magazine, 2014, 18(1): 58-59.

[8]余祝, 羅利飛. 奧曲肽聯(lián)合埃索美拉唑?qū)Ω斡不车牢傅嘴o脈曲張破裂出血患者血漿內(nèi)毒素和一氧化氮水平的影響及療效觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生, 2013, 51(29): 56-58. Yu Z, Luo LF. Influence and curative effect observation of octreotide combined with esomeprazole on toxin in plasma and nitric oxide (NO) levels of liver cirrhosis with esophageal variceal bleeding patients [J]. China Modern Doctor, 2013, 51(29): 56-58.

[9]羅會(huì)海. 奧美拉唑和奧曲肽聯(lián)合治療肝硬化并靜脈曲張破裂出血的療效分析[J]. 安徽醫(yī)藥, 2010, 14(1): 100-102. Luo HH. Effect of treatment with omeprazole and octreotide on patients with cirrhosis and variceal bleeding [J]. Anhui Medical and Pharmaceutical Journal, 2010, 14(1): 100-102.

[10]王學(xué)軍. 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療食管胃底靜脈曲張破裂出血的臨床效果觀察[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究, 2013, 11(29): 9-10. Wang XJ. Observation the clinical curative effect of octreotide combined with omeprazole for treatment of esophageal gastric-fundus variceal bleeding [J]. Chinese and Foreign Medical Research, 2013, 11(29): 9-10.

[11]李繼英. 洛賽克聯(lián)合奧曲肽治療食管-胃底靜脈出血的臨床觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2009, 3(21): 85-86. Li JY. Clinical observation of Omeprazole combined with octreotide for treatment of esophagogastric variceal hemorrhage [J]. Chin J Mod Drug, 2009, 3(21): 85-86.

[12]李賢珍. 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑與單用奧曲肽治療肝硬化食管胃底靜脈曲張出血的療效比較[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐, 2013, 26(7): 888-889. Li XZ. Comparative effectiveness of Octreotide combined omeprazole or Octreotide treatment for liver cirrhosis with esophagogastric variceal hemorrhage [J]. J Med Theor & Prac, 2013, 26(7): 888-889.

[13] 李學(xué)興. 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血療效觀察[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2012, 39(14): 3748-3749, 3751. Li XX. The curative effects of octretide joint prilosec in treatment of liver cirrhosis supervene varicosity burst bleeds in the bottom of the stomach and esophagus [J]. Modern Preventive Medicine, 2012, 39(14): 3748-3749, 3751.

[14] 李亞萍. 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的效果觀察 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊, 2013, 15(11): 1873-1874. Li YP. The curative effects of Octretide joint Prilosec in treatment of liver cirrhosis supervene varicosity burst bleeds in the bottom of stomach and esophagus [J]. Chinese Journal of Medicinal Guide, 2013,15(11): 1873-1874.

[15] 盧萬(wàn)向. 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效觀察[J]. 臨床合理用藥, 2011, 4(1A): 50-51. Lu WX. The curative effects of Octretide joint Prilosec in treatment of liver cirrhosis supervene varicosity burst bleeds in the bottom of stomach and esophagus [J]. Chin J of Clinical Rational Drug Use, 2011, 4(1A): 50-51.

[16] 馬弘博. 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療食管胃底靜脈曲張出血療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué), 2015, 5(4): 45-46, 49. Ma HB. Effect observation of octreotide combined with omeprazole in the treatment esophagogastric variceal bleeding [J]. China Medicine and Pharmacy, 2015, 5(4): 45-46, 49.

[17] 周繼俠. 聯(lián)用奧曲肽和奧美拉唑治療肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的效果探討[J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢, 2015, 13(16): 258-259. Zhou JX. The curative effects of Octretide joint Prilosec in treatment of liver cirrhosis supervene varicosity burst bleeds in the bottom of stomach and esophagus [J]. Contemporary Medicine Forum, 2015, 13(16): 258-259.

[18]趙廣利, 李經(jīng)華. 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療上消化道出血的效果分析[J]. 臨床醫(yī)藥實(shí)踐, 2009, 2(3): 1345-1346. Zhao GL, Li JH. Octreotide combined omeprazole effect analysis for the treatment of upper gastrointestinal bleeding [J]. Proceeding of Clinical Medicine, 2009, 2(3): 1345-1346.

[19]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)鏡學(xué)分會(huì). 肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(shí)(2008, 杭州) [J]. 內(nèi)科理論與實(shí)踐, 2009, 4(2): 152-158. The Chinese Medical Association Digestion Epidemiology Branch, Chinese Medicine Liver Disease Branch of Learning, Chinese Medical Association Endoscopic Study Section. Liver cirrhosis portal hypertension with esophageal gastric varices bleeding prevention and control of consensus (2008, Hangzhou) [J]. J Intern Med Concepts, 2009, 4(2): 152-158.

[20]Garcia-Tsao G. Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension: variceal hemorrhage, ascites, and spontaneous bacterial peritonitis [J]. Gastroenterology, 2001, 120(3): 726-748.

[21]Tripathi D, Stanley AJ, Hayes PC, et al. U.K. guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients [J]. Gut, 2015, 64(11): 1680-1704.

(責(zé)任編輯：王全楚)

Effect of proton pump inhibitor in treatment of esophagogastric variceal bleeding in cirrhotic patients: a Meta-analysis

WANG Hongqiang1,2, SHI Zhihua1, XIAO Zhipeng1, JIN Yuanxiang1,2, ZENG Xiaodan1, TIAN Lu1, TAN Liming1,2

1.Department of Clinical Pharmaceutics; 2.Evidence-Based Medicine and Clinical Research Center, the First People’s Hospital of Huaihua, Huaihua 418000, China

Objective To evaluate the effect of proton pump inhibitor (PPI) in treatment of esophagogastric variceal bleeding (EGVB) in cirrhotic patients. Methods RCTs about PPI in treatment of EGVB in cirrhotic patients were reviewed in English and Chinese datebase such as Cochrane Library, PubMed, CNKI, WanFang Medicine, Vepsa. The retrieval time was from building library to Mar.1 2016. The quality of RCTs was critical appraised and data were extracted by 2 reviewers independently. Results A sum of 15 RCTs were collected, included 1 267 patients with EGVB. Meta-analysis showed that PPI in treatment of EGVB was effective.Conclusion The therapy of PPI in cirrhosis with EGVB patients is effective.

Proton pump inhibitor; Cirrhosis; Esophagogastric variceal bleeding; Meta-analysis

懷化市科學(xué)技術(shù)局(2015F3104)

王宏強(qiáng)，碩士，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)及循證醫(yī)學(xué)研究。E-mail: 403809283@qq.com

譚力銘，博士，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)、臨床藥理學(xué)及循證醫(yī)學(xué)。E-mail：limingtan@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.010

R575.2

A

1006-5709(2017)01-0032-08

2016-04-15