付昌隆 朱肖鴻

中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化療效Mate分析

付昌隆1朱肖鴻2

乙型肝炎肝硬化；中西醫(yī)治療；Meta分析

肝硬化是由不同病因引起的廣泛性肝細(xì)胞變性壞死、結(jié)節(jié)性再生、肝臟彌漫性纖維化伴肝小葉結(jié)構(gòu)破壞或假小葉形成，是多種慢性肝病晚期階段的共同結(jié)局。通常起病隱匿，病程發(fā)展緩慢，最終發(fā)展至肝硬化失代償期，出現(xiàn)以肝功能減退及門(mén)靜脈高壓為主的臨床表現(xiàn)，且常有一系列并發(fā)癥如上消化道出血、感染、肝性腦病、肝腎綜合征及原發(fā)性肝癌等。如無(wú)有效抗病毒治療，代償期乙型肝炎肝硬化患者5年生存率為84%，失代償累積發(fā)生率為20%，失代償期患者預(yù)后較差，5年生存率僅為14%～35%[1]，嚴(yán)重影響人民群眾健康。導(dǎo)致肝硬化的病因有很多，如慢性病毒性肝炎、血吸蟲(chóng)感染、酒精中毒、藥物與毒物損傷、膽道疾患、遺傳代謝缺陷、自身免疫性損傷等，在我國(guó)以乙肝肝硬化為主。鑒于此，本文采用Meta分析方法分析和總結(jié)國(guó)內(nèi)外中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化的療效，以期為臨床應(yīng)用和進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫(kù)（1966年9月—2016年9月）及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)（1978年9月—2016年9月），并手工檢索最近1年內(nèi)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)會(huì)議資料和論文。聯(lián)合使用主題詞、關(guān)鍵詞 進(jìn)行檢索，英文檢索詞包括:Cirrhosis、hepatocirrho-sis、Hepatitis B liver cirrhosis、Traditional ChineseandWesternmedicinetreatment、randomized controlled trial；中文檢索詞包括：肝硬化、肝纖維化、乙肝肝硬化、中西醫(yī)治療。查閱所獲資料的參考索引及相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）中西醫(yī)治療乙肝肝硬化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種為英文及中文；（2）研究對(duì)象≥18歲，診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）試驗(yàn)應(yīng)包括中西醫(yī)治療組和對(duì)照組，提供可測(cè)量的結(jié)局指標(biāo)，如癥狀緩解率、總體有效率、不良反應(yīng)（adverse event，AE）發(fā)生率等；（4）重復(fù)的研究則錄入最新的文章。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）綜述文獻(xiàn)；（2）非RCT研究；（3）未提供測(cè)量方法和患者結(jié)局的研究；（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩查與資料提取預(yù)先繪制文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取表，內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、受試對(duì)象、干預(yù)措施、療程、隨訪時(shí)間、衡量指標(biāo)、不良反應(yīng)等。由2位評(píng)價(jià)員根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，遇到不一致時(shí)向第三方咨詢(xún)并協(xié)商解決。如納入文獻(xiàn)資料不完整，與相關(guān)作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane Handbook 5.0.1[2]推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”標(biāo)準(zhǔn)，包括：（1）隨機(jī)分配方法是否正確；（2）是否實(shí)施隱藏分組；（3）對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、結(jié)果測(cè)量統(tǒng)計(jì)員是否采用盲法；（4）研究結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）是否存在結(jié)果選擇性報(bào)告所致的偏倚；（6）是否存在其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.30統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α定位0.10，當(dāng)P＞0.10，I2＜50%時(shí)，認(rèn)為各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并；若兩者任一不符合條件，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)異質(zhì)性原因做進(jìn)一步分析，再進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。計(jì)數(shù)資料計(jì)算95%CI及RR值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及評(píng)估檢索到國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)共134篇，其中，中文文獻(xiàn)134篇，英文文獻(xiàn)9篇，排除非RCT研究、綜述、評(píng)論及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后得到33篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文并進(jìn)一步篩選剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)，最終納入8項(xiàng)研究[3-7]，見(jiàn)表1，其中7項(xiàng)研究評(píng)價(jià)治療總體有效率，4項(xiàng)研究評(píng)價(jià)治療后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平，3項(xiàng)研究評(píng)價(jià)治療后總膽紅素（TBIL）水平，5項(xiàng)研究評(píng)價(jià)治療后白蛋白（ALB）水平，兩項(xiàng)研究評(píng)價(jià)治療后凝血酶原時(shí)間水平，1項(xiàng)研究提及治療不良反應(yīng)發(fā)生情況。見(jiàn)表2。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化有效率分析7項(xiàng)研究[3-4，6-10]評(píng)估了中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化有效率，共納入患者698例，實(shí)驗(yàn)組356例，對(duì)照組342例。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，顯示各研究見(jiàn)無(wú)異質(zhì)性（Chi2=6.49，P=0.37，I2=8%），采用固定效應(yīng)模型，合并分析顯示中西醫(yī)治療組有效率為90.45%，對(duì)照組為76.32%，中西醫(yī)治療組有效率明顯高于對(duì)照組（RR＝1.19，95%CI：1.11～1.27，P＜0.01），見(jiàn)圖1。

2.2.2 治療后ALT水平分析共有4項(xiàng)研究[3-4，6-7]檢測(cè)治療后ALT水平，共納入患者404例，實(shí)驗(yàn)組209例，對(duì)照組195例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間存在異質(zhì)性（Chi2=15.98，P=0.001，I2=81%），采用固定效應(yīng)模型，合并分析顯示見(jiàn)圖2。ALT水平治療組低于對(duì)照組水平（SMD=-0.72，95%CI：-0.93～-0.52，P＜0.01）。

表1 納入研究方法學(xué)治療評(píng)價(jià)

表2 納入研究基本情況

圖1 中西醫(yī)治療有效率分析

圖2 治療后ALT水平分析

圖3 治療后總膽紅素水平分析

圖4 治療后白蛋白水平分析

圖5 治療后PT延長(zhǎng)水平分析

圖6 中西醫(yī)治療有效率漏斗圖分析

圖7 治療后膽紅素水平漏斗圖分析

圖8 治療后白蛋白水平漏斗圖分析

2.2.3 治療后總膽紅素水平分析共有3項(xiàng)研究[3、5-6]（其中1項(xiàng)研究設(shè)有3個(gè)亞組）檢測(cè)治療后總膽紅素水平，共納入患者337例，實(shí)驗(yàn)組173例，對(duì)照組164例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究無(wú)異質(zhì)性（Chi2=1.50，P= 0.83，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，合并分析顯示實(shí)驗(yàn)組TBIL水平顯著低于對(duì)照組（SMD=-0.71，95%CI：-0.93～-0.49，P＜0.01），見(jiàn)圖3。

2.2.4 治療后白蛋白水平分析共有5項(xiàng)研究[3-7]檢測(cè)治療后白蛋白水平，共納入患者549例，實(shí)驗(yàn)組279例，對(duì)照組270例，異質(zhì)性分析顯示各研究見(jiàn)存在異質(zhì)性（Chi2=225.56，P＜0.00001，I2=97%），采用固定效應(yīng)模型合格分析顯示實(shí)驗(yàn)組白蛋白水平高于對(duì)照組（SMD=0.44，95%CI：0.25～0.64，P＜0.01），見(jiàn)圖4。

2.2.5 治療后PT水平分析共有兩項(xiàng)研究[5，7]檢測(cè)治療后PT延長(zhǎng)水平，共納入患者289例，實(shí)驗(yàn)組142例，對(duì)照組147例，異質(zhì)性分析顯示研究見(jiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性（Chi2=1.53，P=0.68，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，合并分析顯示對(duì)照組PT延長(zhǎng)時(shí)間顯著高于實(shí)驗(yàn)組（SMD=-0.38，95%CI：-0.62～-0.15，P＜0.01），見(jiàn)圖5。

2.2.6 安全性分析入組8篇研究中7篇未描述不良反應(yīng)，1篇[9]提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均出現(xiàn)程度不同的不良反應(yīng)，其中治療組出現(xiàn)腹脹現(xiàn)象2例，而對(duì)照組出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象1例，出現(xiàn)惡心現(xiàn)象2例，患者均可耐受繼續(xù)用藥，采用小柴胡湯加減后均可緩解。

2.2.7 發(fā)表性偏倚將中西醫(yī)治療有效率、治療后膽紅素水平分析、治療后蛋白水平分析比較做漏斗圖分析，見(jiàn)圖6～8，圖中左右不完全對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚；其余分析由于納入文獻(xiàn)較少（＜5個(gè)），未做偏倚分析。

3 討論

慢乙肝患者在嗜肝病毒（HBV）和免疫機(jī)制反復(fù)或持續(xù)作用下，肝細(xì)胞呈彌漫性變性、壞死和凋亡,殘存的肝細(xì)胞再生，形成再生結(jié)節(jié)，結(jié)締組織彌漫性增生形成纖維隔[11]。肝星狀細(xì)胞是活化的肌成纖維細(xì)胞的主要前體，是在肝纖維化時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的細(xì)胞類(lèi)型[12]。最終分割及破壞正常肝小葉結(jié)構(gòu)形成假小葉而發(fā)展為肝硬化。目前對(duì)肝硬化尚無(wú)明確的診療方案，單純西醫(yī)治療或中醫(yī)治療皆存在一定的局限性，西醫(yī)治療主要以對(duì)癥支持、抗病毒、抗肝纖維化等治療為主，對(duì)于早期癥狀緩解較明顯，但遠(yuǎn)期治療效果欠佳；中醫(yī)治療以辨證論治為基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)整體內(nèi)外陰陽(yáng)以改善患者狀況，療效肯定但機(jī)制多不明確。經(jīng)廣泛的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，中西醫(yī)抗肝纖維化治療往往能起到“1+1＞2”的效果[13]。

本研究所進(jìn)行的Meta分析意在比較應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)藥基礎(chǔ)上，用和不用中藥治療乙型肝炎肝硬化治療效果是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過(guò)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，中西醫(yī)治療實(shí)驗(yàn)組總體有效率明顯高于對(duì)照組。其中治療后ALT水平分析、白蛋白水平分析中異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間可能存在較大異質(zhì)性，分別予以敏感性分析，剔除相關(guān)研究后，成功找出異質(zhì)性來(lái)源文章。詳細(xì)閱讀上述文章后，考慮該幾項(xiàng)研究均為小樣本量研究，可能導(dǎo)致結(jié)局缺乏充分依據(jù)，同時(shí)該幾項(xiàng)研究均未提及隨機(jī)序列的生成、分配隱藏的方法、各組間年齡及性別的差別也可能是導(dǎo)致異質(zhì)性來(lái)源的原因。而中西醫(yī)治療總體有效率、治療后總膽紅素水平及治療后PT延長(zhǎng)時(shí)間分析顯示各組間均無(wú)明顯異質(zhì)性，且中西醫(yī)治療實(shí)驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組，總膽紅素水平及PT延長(zhǎng)時(shí)間低于對(duì)照組。雖然納入各項(xiàng)研究均診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，但各實(shí)驗(yàn)間的病情程度，病情長(zhǎng)短，各組間基線水平等方面存在一定差異，這些因素都可能導(dǎo)致偏倚，影響Meta分析結(jié)果。

本次Meta存在的局限性在于各個(gè)研究之間的肝硬化程度、實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療藥物、療程及隨訪時(shí)間的不一致；其次，納入高質(zhì)量研究較少，各個(gè)評(píng)估治療存在差異，以上治療方案、文獻(xiàn)數(shù)量方面存在的差異可能會(huì)最終影響本次評(píng)價(jià)的結(jié)果。

綜上所述，本次研究共篩選出8項(xiàng)與中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化療效的研究。通過(guò)系統(tǒng)性分析得出，中西醫(yī)治療實(shí)驗(yàn)組在總體有效率及ALT、TBIL、ALB、PT等指標(biāo)改善有不錯(cuò)的療效。鑒于目前各項(xiàng)研究肝硬化程度及治療方案不一致，未來(lái)仍需要大樣本、高質(zhì)量、評(píng)價(jià)一致的研究加以明確中西醫(yī)治療在乙型肝炎肝硬化方面的療效，并分析出與療效相關(guān)的預(yù)測(cè)因素。

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（收稿：2016-09-17修回：2016-11-20）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310000）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科（杭州310000）

朱肖鴻，Tel：13588887589；E-mail：zxh922@sina.com