劉國華　楊土英　王道偉

【摘要】 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種常見的與胃腸疾病有關的感染性細菌。目前，對于兒童Hp根除治療，首推三聯(lián)療法或四聯(lián)療法，但該療法成功率低至50%，而最新研究顯示運用療程為10 d序貫療法清除率可達95%。計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年第11期）、CBM、CNKI、VIP和Google Scholar數(shù)據(jù)庫，搜集有關抗生素治療兒童幽門螺桿菌的隨機對照試驗或平行對照試驗，檢索時限均為從建庫至2016年11月。由兩名研究者獨立按納入排除標準進行文獻篩選、資料提取和方法學質量評價，然后采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。最終納入14個RCT，共計1290名兒童，其中557名兒童接受序貫療法，733名兒童接受標準療法。本研究結果證實：應用序貫療法可增加Hp清除率達15.0%[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001]；基于標準療法的亞組分析結果顯示：序貫療法較療程為7 d標準療法[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001]與療程為10 d標準療法[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001]均有效提高Hp清除率，而療程為14 d標準療法[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762]則無明顯差異。在不良反應結局方面，兩種療法差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。亞組漏斗圖未顯示存在顯著發(fā)表偏倚。本研究推薦在兒童時期應及早采用序貫療法來控制Hp感染。

【關鍵詞】 幽門螺桿菌； 序貫療法； 三聯(lián)療法； 清除率； Meta分析

Sequential Therapy in the Treatment of Improving the Eradication of Helicobacter Pylori in the Pediatric Population：A Meta-analysis/LIU Guo-hua，YANG Tu-ying，WANG Dao-wei.//Medical Innovation of China，2017，14（17）：049-055

【Abstract】 Helicobacter pylori is a common infection associated with many gastrointestinal diseases.Triple or quadruple therapy are the current recommendation for Hp eradication in children but is associated with success rates as low as 50%.Recent studies have demonstrated that a 10-day sequential therapy regimen achieved eradication rates of nearly 95%.The databases of PubMed，EMbase，Cochrane Library（Issue 11，2016），CBM，CNKI，VIP and Google Scholar were retrieved with computer for collecting the randomized controlled trials（RCT） about the treatment of antibiotic therapy improves Helicobacter pylori（Hp） from database establishment time to Nov 2016.The literature was screened and data was extracted and given methodological quality evaluation by 2 researchers independently according to inclusion and exclusion criteria.The data was given a Meta-analysis by using Stata 12.0 software.There were totally 14 RCT included involved 1290 patients，a total of 557 children received sequential therapy，and 733 children received standard simultaneous therapy.This Meta-analysis found that sequential therapy increased eradication rates by 15.0%[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001].The results based on the standard simultaneous therapy showed that compared with 7-day standard therapy[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001] and 10-day standard therapy[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001），the sequential therapy significantly increased the eradication of Hp，but the sequential therapy had no significant difference compared to 14-day standard therapy[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762].In the aspects of adverse effect，there was no statistically difference between these two therapies.Subgroups funnel figure showed no significant publication bias.This study recommended in childhood should adopt sequential therapy as early as possible to control the Hp infection.

【Key words】 Helicobacter pylori； Sequential therapy； Standard triple therapy； Eradication； Meta analysis

First-authors address：Qingxi Hospital of Dongguan City，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.17.013

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種聚集在胃腸黏液層上皮的革蘭陰性螺旋型細菌[1]。幽門螺桿菌的聚集常常會誘發(fā)胃黏膜上的單核細胞和中性粒細胞發(fā)生炎癥反應，從而導致急性胃炎[2]。急性胃炎不經過治療最終會進展為慢性胃炎，慢性胃炎是一種已經被證實與許多胃腸疾病有關的炎癥。文獻[3-4]已證實93%胃潰瘍患者和94%胃癌患者均與Hp感染有關，其他相關研究表明高達98%十二指腸潰瘍患者和100%黏膜相關淋巴組織淋巴瘤患者與幽門螺桿菌感染有關[5-6]。早期已證明提高幽門螺桿菌清除率可降低50%（從60%降至10%）潰瘍復發(fā)率，并可降低2～3倍胃癌發(fā)生率[7]。

流行病學研究發(fā)現(xiàn)：人群中有一半已感染Hp。Brown[1]研究證實在成年人群中Hp血清轉化率只有0.2%～1%，表明最易受Hp感染階段發(fā)生在兒童時期。由于全球人群一半已感染Hp且主要感染群體在兒童，故清除兒童Hp對于顯著降低胃潰瘍及胃癌風險有積極意義。

目前，標準三聯(lián)療法是用于清除兒童Hp的金標準[8-10]，其以克拉霉素為基礎療程為7～14 d的療法，該療法同時應用質子泵抑制劑（Proton-pump inhibitors，PPIs），克拉霉素以及阿莫西林或者甲硝唑。相關隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）結果表明：在成人群體中Hp清除率持續(xù)降低（2005年清除率為75%，2013年清除率為62%，2014年清除率則下降至55%）[11-13]，在兒童群體中同樣也可見到類似的衰減現(xiàn)象[11]。Hp清除率的降低主要歸因于對克拉霉素及甲硝唑的耐受[14]。運用標準三聯(lián)療法的4個RCT實驗中，通過藥物耐受性顯示對于克拉霉素敏感型Hp清除率可達88%之高，但對于甲硝唑仍存在耐受性[15]。甲硝唑耐藥性同樣可以影響藥物作用結果，但通過提高藥物劑量或者治療周期可以克服耐藥性[9]。由于抗生素耐藥性增加所產生的風險，使得研究抗生素耐藥性在Hp清除治療過程中尤為重要。

由于在運用相同的抗生素條件下，序貫療法療程只需要5 d，故此常作為替代療法而優(yōu)于標準療法。該療法初始5 d應用質子泵抑制劑和阿莫西林，隨后再應用5 d質子泵抑制劑，甲硝唑和克拉霉素[9]。由于目前克拉霉素仍是根治兒童Hp的主要抗生素，故可以假設強克拉霉素用藥周期降至5 d可以降低Hp發(fā)生耐藥性概率[9，16]。已有RCT實驗證明應用序貫療法可將成年人群中Hp清除率提高至98%[17-19]。

目前，大部分比較標準三聯(lián)療法與序貫療法在Hp清除率之間的差異，均僅局限于成人群體。由Horvath等[20]報道的Meta分析納入9個RCT試驗包含813名受試兒童，研究發(fā)現(xiàn)運用療程為10 d的序貫療法可以顯著提高Hp清除率；同時研究還發(fā)現(xiàn)：與療程為7 d標準療法相比，療效呈顯著差異，而與療程為10、14 d的標準療法相比，療效均無顯著性差異[21-23]。Huang等[12]進行了一個包含360名患者（其中，118名接受序貫治療，118名接受療程為7 d的三聯(lián)療法，124名接受療程為10 d的三聯(lián)療法）的研究結果表明：應用序貫療法較療程為7、10 d的三聯(lián)療法可以顯著增加Hp清除率。相反地，Kutluk等[11]研究了136名兒童人群（66名接受序貫療法，70名接受標準療法），但研究結果顯示：兩者在Hp清除率上，無明顯差異（序貫療法清除率為56.0%，標準療法清除率為55.7%）。本研究旨在進一步深入探討評估兒童人群中使用序貫療法對提高Hp清除率的療效，以期為臨床實踐提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 計算機檢索2016年11月前的PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials and Clinical Trails.gov及Google Scholar數(shù)據(jù)庫，搜集有關抗生素治療兒童幽門螺桿菌的隨機對照試驗或平行對照試驗。同時手檢相關會議論文，并追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。檢索詞包括：sequential therapy、standard therapy、Helicobacter pylori及children。納入標準：使用相同藥物比較序貫療法和標準療法用于增加Hp清除率的RCT，且受試人群年齡在18周歲以下。避免檢索重復發(fā)表文獻，該文只引用最近或最新臨床試驗。

1.2 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者分別篩選文獻、提取資料，提取的內容主要包括：納入研究的基本特征；研究對象的基本特征；干預措施具體細節(jié)；所關注的結局指標，若相關研究有缺失，如研究的設計缺失、結局變量的缺失，聯(lián)系原作者以獲取相關信息。

1.3 統(tǒng)計學處理 本Meta分析納入的研究結局指標均為計數(shù)資料，因此采用相對危險度（relative risk，RR）為效應統(tǒng)計量，并計算其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入研究間的異質性檢測采用 字2檢驗，檢驗水準為α=0.1，然后采用I2統(tǒng)計量定量判斷納入研究間異質性的大小。若各研究間無明顯異質性存在，則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。同時，本研究將標準療法的療程（7、10、14 d）作為本研究亞組依據(jù)。所有統(tǒng)計學分析均采用Stata 12.0軟件進行Meta分析，檢驗水準為α=0.05。發(fā)表偏倚的識別采用漏斗圖。

2 結果

本研究共納入14個RCT試驗[11-13，24-33]，共計1290名兒童，其中557名兒童接受序貫療法，733名兒童接受標準療法。文獻篩選流程，見圖1。

2.1 有效性 所有納入研究均報道了序貫療法和標準療法對于Hp清除率數(shù)據(jù)，其中11個研究報道：在接受序貫療法的Hp清除率更高，且有4個研究存在顯著統(tǒng)計學意義；僅2個研究未發(fā)現(xiàn)序貫療法在提高Hp清除率有顯著作用；同時僅1個研究顯示：序貫療法和標準療法在Hp清除率作用效果相當。采用固定效應模型，未發(fā)現(xiàn)兩組間有明顯異質性（P=0.169，I2=26.5%）。Meta分析顯示：與標準療法的療效相比，序貫療法在Hp清除率方面療效顯著[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001]，見圖2。

亞組分析顯示序貫療法在Hp清除率均優(yōu)于療程為7 d的標準療法[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001；I2=7.4%，P=0.371），見圖3]和療程為10 d的標準療法[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001；I2=16.6%，P=0.307，見圖4]。療程為10 d的序貫療法清除率低于療程為14 d的標準療法，但差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762；I2=0.0%，P=0.638]，見圖5。

2.2 安全性 納入研究中，4個研究含432名兒童報道了惡心與嘔吐不良事件[12，24-26]，3個研究含529名兒童報道了腹瀉不良事件。Meta分析應用合并數(shù)據(jù)比較序貫療法和標準療法在清除Hp所出現(xiàn)的不良反應中顯示惡心[RR=1.164，95%CI（0.721，1.877），P=0.535]、嘔吐[RR=1.209，95%CI（0.584，2.505），P=0.699]及腹瀉[RR=0.738，95%CI（0.415，1.310），P=0.299]在兩組并未有顯著差異。其他報道的不良反應包括腹痛、口內金屬異味、皮疹以及瘙癢在納入研究中皆有報道，且并未發(fā)現(xiàn)在序貫療法和標準療法組間有顯著差異。

2.3 發(fā)表偏倚 基于亞組漏斗圖（圖 6）顯示未發(fā)現(xiàn)存在明顯不對稱性，因此本研究未出現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

Hp是最早被Warren和Marhall于1982年證實與胃黏膜上皮有關的革蘭陰性螺旋菌[1]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)全球有近半數(shù)人群感染有Hp，且大多數(shù)的感染階段發(fā)生在兒童時期[1-2]。未經適當治療，Hp感染可能會導致慢性病的急性發(fā)作。慢性Hp感染可能會導致胃十二指腸潰瘍、胃癌以及胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。因此在兒童時期給予恰當?shù)闹委煂ψ柚孤愿腥镜陌l(fā)生有重要的積極意義[3-4，6，34]。

Correa等于1975年最早提出Hp感染組織病理學研究，以后陸續(xù)被其他研究所證實[2]。Hp的定植會引起組織炎癥反應，最終會導致胃炎的出現(xiàn)。慢性炎癥反應導致胃黏膜組織損傷并最終導致胃黏膜萎縮[2]。不斷發(fā)生的水腫反映所產生的活性氧導致DNA損傷，進一步發(fā)生多重性變，如腸上皮化生，胃黏膜異常增生，異常狀態(tài)[2]。

雖然在全球范圍內有大部分的人感染Hp，但只有小部分人群有臨床癥狀[1]。盡管未表現(xiàn)出臨床癥狀，但Hp的存在會增加患胃腸疾病的風險[2]。Hp陽性患者會有10%～20%的風險罹患消化性潰瘍，1%～2%的風險發(fā)展為胃癌[2]。雖然大多數(shù)人群攜帶Hp且無臨床癥狀，鑒于Hp感染所帶來的長期風險，仍然有清除Hp的必要。

由于大多數(shù)感染人群均未表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，因此有必要提前治療并識別出感染的風險因素。在成年人群中Hp血清轉化率只有0.2%～1%，表明最易受Hp感染階段發(fā)生在兒童時期[1]。Mendall等[35]證實兒童時期的生活環(huán)境對于成年后Hp陽性是一個重要的因素。同時研究發(fā)現(xiàn)：生活環(huán)境中有三個因素會增加成年后Hp陽性的概率，分別是無家用熱水供應（OR=4.34），空間擁擠度（1.00～1.29人每空間OR=4.04，≥1.30人每空間OR=6.15），家庭兒童人數(shù)（大于2個兒童OR=5.53）[35]。有學者也發(fā)現(xiàn)這些感染了Hp的兒童的父母血清學顯示陽性，然而父母雙方中有一人血清學陽性并不會導致父母中另一人感染Hp[35]。因此，不少學者認為大多數(shù)血清學轉換發(fā)生在兒童時期且生活環(huán)境對感染Hp有一定的促進作用。

在各個國家的流行病學調查研究證實，衛(wèi)生情況會影響Hp的感染。在發(fā)展中國家，Hp的患病率高達80%，而在發(fā)達國家卻<40%[2]。

1997年，通過臨床試驗證明標準三聯(lián)療法可使Hp清除率≥80%，因此標準三聯(lián)療法已作為治療Hp的標準法則[8-10]。然而，最近越來越多的研究證實使用傳統(tǒng)療法治療幽門螺桿菌的清除率低至50%[11-13]。清除率的降低主要導致克拉霉素的耐藥性的增加，因次推動了對新療法和降低抗生素耐藥性的探索[14]。

目前，在成人群體中，至少有5種可參考的作為治療Hp的治療方法[9]。序貫治療已經成為最常被研究的療法，其他四種療法包括含鉍的三聯(lián)療法，無鉍的四聯(lián)療法，混合療法，左氧氟沙星三聯(lián)療法。含鉍的療法使用質子泵抑制劑，鉍、四環(huán)素、甲硝唑治療10～14 d。由于該法不含克拉霉素，因此在克拉霉素高耐受性地區(qū)（耐藥性≥20%）如西班牙（耐藥性達33%）已成為有效的一線用藥。同時也可用于克拉霉素基礎療法失敗的二線用藥[9，36]。長期治療可減少克拉霉素耐藥性，即使是在克拉霉素高耐受性地區(qū)，該法已被證明可以使得Hp清除率高達85%以上[9，37]。無鉍四聯(lián)療法使用質子泵抑制劑、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑治療7～10 d[9]。在克拉霉素高耐受性地區(qū)該法可用作有效的一線用藥。Gisbert和同事發(fā)表了一篇納入19個研究包括2070名受試者的文獻，報道了使用無鉍療法可使Hp清除率大于88%[9，38]。然而，在6個RCT的分層數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，克拉霉素和甲硝唑耐受性者Hp清除率只有55%，而克拉霉素和甲硝唑敏感者Hp清除率達100%[39]?；旌席煼ㄊ且环N雙重療法，在初始7 d使用質子泵抑制劑和阿莫西林，后續(xù)7 d使用質子泵抑制劑，阿莫西林，克拉霉素和甲硝唑[9]。一篇納入1個RCT研究文獻報道當與混合療法相比時，序貫療法未見明顯提高[40]。同時，相關研究，建議序貫療法療效的研究還有待進一步驗證[9]。目前，以左氧氟沙星為基礎的三聯(lián)療法常采用質子泵抑制劑、左氧氟沙星及阿莫西林[9]。在標準療法和序貫療法中，左氧氟沙星作為克拉霉素的替代藥品使用。左氧氟沙星是一種奎諾酮，奎諾酮具有強烈的抗生素耐藥性并且產生耐藥性速度很快。雖然左氧氟沙星并不被推薦作為治療Hp的一線用藥，但有實驗證明針對抗生素耐藥菌株左氧氟沙星可使得Hp清除率高達90%以上[9，41-42]。

序貫療法包括了兩個療程為5 d的治療，首先使用5 d質子泵抑制劑和阿莫西林，后續(xù)再使用5 d質子泵抑制劑，克拉霉素和硝基咪唑類藥如甲硝唑，替硝唑[9]。在藥物初期使用的5 d，阿莫西林可以使得細菌細胞壁瓦解，阻止克拉霉素流出通道使得克拉霉素能長時間在細胞內發(fā)揮作用，并可以增強第二組用藥時細胞活性[9，16，43-44]。這種雙倍療程的治療方法可以較少克拉霉素的使用療程，反過來可以通過較少誘變菌株變成耐藥菌株的可能性降低抗生素耐藥性風險[45]。

目前，Meta分析發(fā)現(xiàn)在兒童人群中使用序貫療法可以提高14.2%的Hp清除率。較之與療程為7 d（提高18.2%）或者10 d（提高17.9%）的標準療法，療程為10 d的序貫療法可以顯著提高Hp清除率。療程為14 d的標準療法療效優(yōu)于10 d的序貫療法，但是差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

持續(xù)性的抗生素療法所產生的副反應已被引起廣泛關注與重視[45]。Meta分析應用合并數(shù)據(jù)比較序貫療法和標準療法在清除Hp所出現(xiàn)的不良反應中顯示惡心、嘔吐及腹瀉在兩組并未有顯著差異。

盡管本研究結果具有顯著性，但該研究仍存在一定局限性。其一，所納入的RCT試驗間仍存在一定異質性及臨床差異性等，如年齡、性別和地理分布等因素。序貫療法組和標準療法組具體用藥也不同，檢測Hp清除率的方法也各有差異，仍需要進一步研究來證實最佳臨床用藥、最佳臨床用藥劑量及臨床用藥周期等。其二，現(xiàn)存的大多數(shù)研究有來自中國、歐洲、東方地區(qū)（波蘭、羅馬尼亞）和西方地區(qū)（意大利、法國和比利時），應進一步納入南歐，如西班牙和美國這些抗生素高耐藥性地區(qū)，這兩個國家抗生素耐藥性已經分別高達33%和25%。其三，本研究所納入的數(shù)量及樣本量仍有待進一步增加，以增加本研究結果統(tǒng)計效能。

本研究證實：與標準療法相比，序貫療法可以顯著提高兒童人群的Hp清除率，考慮到抗生素耐藥性的范圍和比率，在兒童時期應及早采用序貫療法來控制Hp感染。

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（收稿日期：2017-02-24） （本文編輯：程旭然）