姜 蒙 綜述 劉 明 審校

腸道上皮細(xì)胞再生修復(fù)與惡性轉(zhuǎn)化的研究現(xiàn)狀

姜 蒙 綜述 劉 明 審校

腸黏膜慢性炎癥是腸道腫瘤發(fā)展的重要組成部分。近期，對(duì)腸道腫瘤患者的高通量測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的、以傷口愈合和先天免疫基因過表達(dá)為特征的結(jié)腸癌分子亞型，它提示了一種可能依賴于炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子的腫瘤發(fā)展機(jī)制，增強(qiáng)了我們對(duì)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的理解，以及突出了抗炎在腫瘤治療中的作用。本文將對(duì)正常的腸黏膜更新、傷口愈合和惡變的機(jī)制做一綜述。

腸上皮；炎癥損傷；惡性轉(zhuǎn)化

腸上皮是更新速度最快的組織之一，成人腸道上皮細(xì)胞缺損數(shù)量可達(dá)到1011個(gè)/天，約為200 g[1]。通常情況下缺損的上皮細(xì)胞會(huì)由位于腸隱窩的一小群干細(xì)胞進(jìn)行再生性修復(fù)[2]，但在慢性損傷及炎癥中，激活的固有免疫系統(tǒng)會(huì)引起組織重構(gòu)，組成慢性炎癥相關(guān)的微環(huán)境，使腸道上皮不能正常再生，從而增加了腸上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[3]。在最近的關(guān)于結(jié)腸癌分子分型的研究中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的結(jié)腸癌大都可以歸結(jié)為四種不同的類型[4]：(1)以免疫系統(tǒng)激活，T細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的類型；(2)以Wnt信號(hào)過度激活為特征，符合腫瘤發(fā)生經(jīng)典理論的類型；(3)以代謝失調(diào)，K-Ras突變?yōu)樘卣鞯念愋停?4)以固有免疫應(yīng)答，如補(bǔ)體信號(hào)通路及傷口愈合相關(guān)的基因表達(dá)升高，基質(zhì)細(xì)胞增生及組織重構(gòu)為特征的類型，該類型結(jié)腸癌的患者往往預(yù)后最差[5]。這提示了至少一種類型的腸道腫瘤發(fā)生與腸道損傷修復(fù)及再生密切相關(guān)，組織損傷及重構(gòu)所提供的炎癥微環(huán)境可能是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本文對(duì)近年來關(guān)于腸道上皮損傷、修復(fù)及惡性轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)行系統(tǒng)性闡述。

1 腸上皮細(xì)胞的再生機(jī)制

腸上皮細(xì)胞再生是腸黏膜固有層損傷的恢復(fù)過程，涉及腸上皮細(xì)胞的增生、移行和細(xì)胞功能的變化。從目前已有的研究結(jié)果來看，腸上皮的再生至少由3個(gè)不同的但可互相調(diào)控的系統(tǒng)共同控制，它們分別是：(1)負(fù)責(zé)維持干細(xì)胞自我更新及形成干細(xì)胞儲(chǔ)備池的Wnt信號(hào)途徑；(2)負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞周期，為細(xì)胞增殖與DNA損傷修復(fù)限定時(shí)間窗的晝夜節(jié)律系統(tǒng)(Circadian clock system)；(3)負(fù)責(zé)黏膜損傷后修復(fù)，對(duì)抗病原體入侵及維持微環(huán)境穩(wěn)定的模式識(shí)別受體(Toll like receptor，TLR)信號(hào)通路。

1.1 Wnt/Notch信號(hào)及腸黏膜干細(xì)胞自我更新

成年人的小腸上皮組織中，小腸上皮細(xì)胞(Small intestine epithelium cell，SIEC)會(huì)參與形成腸絨毛，而每個(gè)腸絨毛至少由6個(gè)腸隱窩包圍，每個(gè)腸隱窩中都存在維持腸絨毛更新的干細(xì)胞群及由干細(xì)胞分化而成的潘氏細(xì)胞、吸收細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、刷狀細(xì)胞及杯狀細(xì)胞。然而在結(jié)腸中，為了擠壓糞便并加速排泄，上皮細(xì)胞會(huì)排列成平整表面而不會(huì)形成絨毛結(jié)構(gòu)[6]，與小腸相比結(jié)腸有更多的杯狀細(xì)胞，但幾乎沒有潘氏細(xì)胞。腸上皮的再生有明顯的層次結(jié)構(gòu)，隱窩底部為L(zhǎng)gr5+干細(xì)胞群，周圍包裹著由其分化而來的潘氏細(xì)胞及+4干細(xì)胞(即靜態(tài)儲(chǔ)備干細(xì)胞)，儲(chǔ)備干細(xì)胞持續(xù)分化，成為中間層的增殖區(qū)細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞周期并表達(dá)Ki-67，頂層細(xì)胞進(jìn)入終末分化，成為SIEC。在分子水平，腸上皮干細(xì)胞微環(huán)境主要由Wnt信號(hào)通路維持，隱窩中CD24+的潘氏細(xì)胞分泌Wnt3A、EGF、TGF-α及Notch信號(hào)配體Dll4[7]，其中Wnt3A負(fù)責(zé)激活經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，同時(shí)上調(diào)Wnt靶向基因Lgr5，升高的Lgr5聯(lián)合R-spondin信號(hào)，阻止ZNRF3對(duì)Wnt3A受體Frizzled的泛素化作用，保證Frizzled在細(xì)胞膜表面大量聚集，持續(xù)結(jié)合Wnt3A保證細(xì)胞維持干細(xì)胞特征[8]。而在細(xì)胞內(nèi)部，由于Wnt3A的作用，APC/GSK-3β/CKI復(fù)合物對(duì)Wnt核心轉(zhuǎn)錄因子β-catenin的磷酸化被抑制，非磷酸化形式的β-catenin無法被降解，進(jìn)而激活下游干細(xì)胞相關(guān)基因，包括Lgr5的轉(zhuǎn)錄[9]。如果該區(qū)域的Wnt信號(hào)被抑制，則會(huì)出現(xiàn)不可耐受的腸上皮缺損[10]。隨著子代細(xì)胞逐步離開隱窩區(qū)，Wnt信號(hào)持續(xù)減弱，SIEC進(jìn)入終末分化，而未離開隱窩區(qū)的干細(xì)胞則持續(xù)表達(dá)Lgr5，分化為靜息干細(xì)胞，形成干細(xì)胞儲(chǔ)備池，在急性損傷后參與傷口修復(fù)[11]。Lgr5缺失的小鼠，在放射性損傷后，其上皮細(xì)胞不能再生，但Lgr5的缺失對(duì)葡聚糖硫酸鈉(Dextran sodium sulfate，DSS)損傷造成的炎性增生則抑制效果甚微[12]，這可能是由于DSS損傷提供的炎癥微環(huán)境中FGF和PDGF的代償作用。Notch信號(hào)負(fù)責(zé)SIEC的分化方向，腸隱窩區(qū)通常有兩種Notch受體，Notch receptor 1/2，Notch1受體缺失會(huì)導(dǎo)致杯狀細(xì)胞增生，Lgr5+細(xì)胞減少，而Notch2缺失后則不會(huì)出現(xiàn)相關(guān)表型。Notch1/2同時(shí)缺失的小鼠同樣不能耐受放射性損傷[13]。可見，腸上皮再生的細(xì)胞基礎(chǔ)是由Wnt與Notch信號(hào)通路共同維持，是腸道上皮再生的細(xì)胞基礎(chǔ)(圖1)。

圖1 腸道上皮細(xì)胞的自我更新和調(diào)控Figure 1 Self renewal and regulation of intestinal epithelial cells

1.2 Circadian Clock節(jié)律性作用

幾乎所有的人體器官都受到晝夜節(jié)律即生物鐘的影響，該系統(tǒng)使生物體在對(duì)抗外界環(huán)境的變化中保持穩(wěn)定，包括進(jìn)食、睡眠、代謝和DNA修復(fù)等。生物鐘的本質(zhì)是一個(gè)基于節(jié)律性基因PER1/2、CLOCK、BAML1和CRY1/2的負(fù)反饋環(huán)，BAML1/CLOCK會(huì)結(jié)合到PER/CRY的轉(zhuǎn)錄區(qū)，增強(qiáng)PER/CRY轉(zhuǎn)錄，而在胞漿中的PER在被CK1ε磷酸化后會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核聯(lián)合CRY，并與BAML1/CLOCK結(jié)合形成巨大的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物來抑制自身的表達(dá)，同時(shí)抑制由BLMAL1/CLOCK控制的其它節(jié)律表達(dá)基因的轉(zhuǎn)錄，故節(jié)律表達(dá)基因如PER隨時(shí)間變化的表達(dá)曲線類似于正弦曲線，波峰之間的間隔大約是24 h[14]。SIEC的更新同樣顯示出明顯的節(jié)律傾向。在小鼠模型中節(jié)律性的進(jìn)食行為會(huì)促進(jìn)SIEC增殖并保持腸屏蔽完整[15]。相反CLOCK基因突變失活后，失去節(jié)律的小鼠腸黏膜屏蔽不完整，被沙門菌感染時(shí)，細(xì)菌更容易通過腸屏蔽，引發(fā)的癥狀也更為嚴(yán)重[16]。在體外培養(yǎng)的腸道干細(xì)胞經(jīng)血清休克后，節(jié)律基因Per2表達(dá)即可顯示出周期性變化[17]。進(jìn)一步的研究顯示，Phillip等[18]在果蠅模型中證明了在小腸自我更新的過程中數(shù)百個(gè)轉(zhuǎn)錄事件受到Per調(diào)控，打斷節(jié)律后小腸干細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)異常分化。之后的研究還發(fā)現(xiàn)，節(jié)律基因調(diào)控的細(xì)胞周期的準(zhǔn)入機(jī)制可能是Per共刺激因子NONO調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制蛋白p16轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致的，NONO缺失的小鼠傷口愈合模型中，傷口處的細(xì)胞雖然可以增殖，但傷口不能愈合，這意味著正常節(jié)律對(duì)于完成創(chuàng)傷修復(fù)是必須的[19]，但這一調(diào)控機(jī)制是否在腸道上皮細(xì)胞中同樣存在，還需要進(jìn)一步的證據(jù)。值得注意的是，參與磷酸化Per的CK1ε同樣可以調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin的激活[20]，但是目前還不清楚腸道上皮Lgr5+細(xì)胞是否也受節(jié)律信號(hào)控制。

1.3 TLR家族與損傷后修復(fù)

同所有其它組織器官類似，腸道損傷后再生也涉及到凝血、炎癥、增殖和組織重塑的過程，這與生理情況下的再生有明顯的不同。損傷發(fā)生后通過凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)防止進(jìn)行性血液流失，并激活補(bǔ)體在內(nèi)的免疫系統(tǒng)，去除壞死組織預(yù)防感染，同時(shí)趨化中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌，并降解細(xì)菌產(chǎn)物。2～3天后，單核細(xì)胞出現(xiàn)在傷口，并分化為巨噬細(xì)胞分泌TGF-β、PDGF和EGF等，刺激纖維母細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞，三者共同構(gòu)成肉芽組織，2～3周后，大部分內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及纖維細(xì)胞凋亡。腸道損傷與腸上皮細(xì)胞再生中，幾乎一切分子調(diào)控機(jī)制均需依賴于TLR的啟動(dòng)，這是一組位于免疫細(xì)胞及上皮細(xì)胞膜表面或細(xì)胞漿中的受體家族，用來檢測(cè)PAMP(Pathogen associated molecular pattern)和DAMP(Damage associated molecular pattern)維持腸道穩(wěn)態(tài)，并制定細(xì)胞損傷和死亡的閾值[21]。TLR1，2，4，5，6在細(xì)胞膜表面，而TLR3，7，8，9位于細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)體(Endomsome)。其識(shí)別的PAMPS包括肽聚糖，脂肽和脂蛋白，LPS，單鏈或雙鏈的RNA/DNA，幾乎所有的TLR最終都會(huì)激活NF-κB，促進(jìn)炎性因子的釋放[22]，如TLR3可識(shí)別病毒，或組織破損釋放出的雙鏈RNA，激活NF-κB信號(hào)促進(jìn)IFN-β及其它細(xì)胞因子表達(dá)，以TLR3激動(dòng)劑治療傷口，可促進(jìn)傷口愈合[23]，這可能是由于TLR的過度激活使更多的中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞趨化到傷口處，并分泌更多的生長(zhǎng)因子導(dǎo)致的。如果TLR受體家族持續(xù)激活，則炎癥不能消退，最終會(huì)使纖維細(xì)胞過度增生，導(dǎo)致組織纖維化[24]。在沒有病原體入侵的情況下，腸道中TLR家族基因表達(dá)同樣顯示出晝夜節(jié)律，節(jié)律性基因通過調(diào)整包括TLR的周期性表達(dá)來調(diào)節(jié)括腸道代謝和腸道微生物的動(dòng)態(tài)平衡。在TLR9依賴的膿毒血癥模型中，疾病的嚴(yán)重程度和刺激的時(shí)間點(diǎn)相關(guān)，和TLR9的節(jié)律性表達(dá)一致[25]，而Cry1-/-，Cry2-/-的小鼠成纖維細(xì)胞會(huì)持續(xù)分泌IL-6、TNF-α[26]。這說明節(jié)律基因的激活和炎癥的發(fā)生不能同時(shí)存在。在CLOCK/BAML1，Per/CRY組成的負(fù)反饋環(huán)路中，SFPQ會(huì)聯(lián)合CLOCK/BMAL1與PER/CRY結(jié)合到的Per1轉(zhuǎn)錄起始區(qū)，并富集Sin3A抑制Per1自身的表達(dá)，形成負(fù)反饋環(huán)路[27]，但同時(shí)SFPQ也是炎癥微環(huán)境中重要的趨化因子IL-8的轉(zhuǎn)錄抑制因子，而當(dāng)TLR激活時(shí)，SFPQ會(huì)離開原始位置并進(jìn)入Paraspeckles，并激活下游基因包括IL-8的轉(zhuǎn)錄[28]，這時(shí)CLOCK/BAML1也會(huì)由于失去SFPQ而無法與Per/CRY形成負(fù)反饋環(huán)路。故在正常的生理情況下，腸上皮再生受Wnt信號(hào)及晝夜節(jié)律的共同調(diào)控，而病原體入侵，炎癥發(fā)生時(shí)，腸上皮的修復(fù)則由TLR信號(hào)控制，直到病原微生物被清除，TLR信號(hào)重新沉默(圖2)。這也能部分解釋為何晝夜節(jié)律時(shí)常會(huì)增加潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

圖2 腸道上皮損傷后再生Figure 2 Epithelium intestinal regeneration after injury

2 損傷后異常修復(fù)及細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化

在生理情況下，腸上皮細(xì)胞的再生由隱窩區(qū)的干細(xì)胞分化支持，細(xì)胞的增殖受到節(jié)律性基因時(shí)間窗的嚴(yán)格限制，但在損傷后修復(fù)的情況下，由于TLR的激活，細(xì)胞節(jié)律被打斷，這時(shí)細(xì)胞的增殖主要由微環(huán)境中生長(zhǎng)因子來控制，直到炎癥刺激因子消失，節(jié)律重塑后傷口才會(huì)趨于愈合。整個(gè)過程依賴于3個(gè)核心信號(hào)通路的精確調(diào)控，Wnt信號(hào)提供增殖所需的干細(xì)胞，TLR負(fù)責(zé)對(duì)抗損傷和調(diào)節(jié)組織再生，節(jié)律信號(hào)通路負(fù)責(zé)統(tǒng)籌再生與炎癥。這其中任何環(huán)節(jié)錯(cuò)誤均可影響到其他信號(hào)，形成不愈合的創(chuàng)傷。根據(jù)腸上皮再生的原理，人們已經(jīng)成功的在含有Wnt3A、R-spondin、EGF和Notch配體的條件性培養(yǎng)基中長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)Lgr5+細(xì)胞，并用其作為細(xì)胞來源對(duì)抗DSS引起的急性損傷[30]，但對(duì)于慢性損傷后癌變的過程我們?nèi)匀恢跎?。在過去對(duì)于炎癥微環(huán)境持續(xù)存在引起的腫瘤發(fā)生的機(jī)制中，人們更為關(guān)注的是炎性微環(huán)境本身，這包括先天性免疫應(yīng)答的細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、血小板及細(xì)胞因子(IL-6，IL-8，TGF-β等)而上皮細(xì)胞本身對(duì)于外界炎性微環(huán)境中的壓力應(yīng)答則知之甚少。根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道，在細(xì)胞處于壓力應(yīng)激的條件下，細(xì)胞核內(nèi)的蛋白質(zhì)和一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long-noncoding RNA，Lnc RNA)NEAT1可組成名為Paraspeckes的蛋白復(fù)合物。這其中就包含了前文中提到的節(jié)律相關(guān)蛋白SFPQ及NONO[31]，而NEAT1則是Paraspeckles形成的必要條件，其轉(zhuǎn)錄激活是由p53失活或TLR受體家族受刺激引起的[32]，而這兩個(gè)生物事件恰恰是潰瘍相關(guān)結(jié)腸腫瘤發(fā)生的首發(fā)事件[33]。腸道損傷異常愈合或不愈合常出現(xiàn)在潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病，而炎癥性腸疾病的患者有很高的幾率發(fā)展成潰瘍相關(guān)的結(jié)腸癌[34]，盡管已經(jīng)有諸多的證據(jù)闡明了慢性炎癥及結(jié)腸癌的共同特征，但我們?nèi)詻]有充足的數(shù)據(jù)來描述整個(gè)過程。不過，上述的三種信號(hào)通路，特別是節(jié)律基因表達(dá)下降及TLR的過度激活，在腫瘤中十分常見。節(jié)律性基因控制著細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)和DNA修復(fù)，而免疫刺激和炎癥激活反而可以打斷節(jié)律調(diào)控，結(jié)合炎癥微環(huán)境中生長(zhǎng)因子的長(zhǎng)期刺激，會(huì)極大的提高體細(xì)胞突變的風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致腫瘤。

3 小結(jié)與展望

腸道腫瘤的發(fā)生和慢性炎癥息息相關(guān)，到目前為止，人們尚未找到腸道慢性炎癥的真正原因，因此對(duì)于炎癥相關(guān)的結(jié)腸癌的預(yù)防就變得十分困難。如上文所述，至少由兩套系統(tǒng)控制著腸道上皮的再生和修復(fù)，分別是晝夜節(jié)律系統(tǒng)和TLR相關(guān)的炎癥系統(tǒng)，二者通常不能同時(shí)存在。這意味著在慢性損傷中，TLR調(diào)控的炎癥微環(huán)境將代替晝夜節(jié)律系統(tǒng)對(duì)腸道再生與修復(fù)的控制，同時(shí)由于TLR系統(tǒng)中持續(xù)存在的生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子會(huì)提高細(xì)胞惡變的風(fēng)險(xiǎn)，故如何應(yīng)用晝夜節(jié)律系統(tǒng)代替炎癥系統(tǒng)可能是今后研究的方向。

1 Leblond CP，Walker BE，Renewal of cell populations[J].Physiol Rev，1956，36(2)：255-276.

2 Barker N，van Es JH，Kuipers J，et al.Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5[J].Nature，2007，449(7165)：1003-1007.

3 Coussens LM，Werb Z.Inflammation and cancer[J].Nature，2002，420(6917)：860-867.

4 Guinney J，Dienstmann R，Wang X，et al.The consensus molecular subtypes of colorectal cancer[J].Nat Med，2015，21(11)：1350-1356.

5 Calon A，Lonardo E，Berenguer-Llergo A，et al.Stromal gene expression defines poor-prognosis subtypes in colorectal cancer[J].Nat Genet，2015，47(4)：320-329.

6 Barker N.Adult intestinal stem cells：critical drivers of epithelial homeostasis and regeneration[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2014，15(1)：19-33.

7 Sato T，van Es JH，Snippert HJ，et al.Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts[J].Nature，2011，469(7330)：415-418.

8 Niehrs C.The complex world of WNT receptor signalling[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2012，13(12)：767-779.

9 Watanabe K，Biesinger J，Salmans ML，et al.Integrative ChIP-seq/microarray analysis identifies a CTNNB1 target signature enriched in intestinal stem cells and colon cancer[J].PLoS One，2014，9(3)：e92317.

10 Lau T，Chan E，Callow M，et al.A novel tankyrase small-molecule inhibitor suppresses APC mutation-driven colorectal tumor growth[J].Cancer Res，2013，73(10)：3132-3144.

11 Buczacki SJ，Zecchini HI，Nicholson AM，et al.Intestinal label-retaining cells are secretory precursors expressing Lgr5[J].Nature，2013，495(7439)：65-69.

12 Metcalfe C，Kljavin NM，Ybarra R，et al.Lgr5+ stem cells are indispensable for radiation-induced intestinal regeneration[J].Cell Stem Cell，2014，14(2)：149-159.

13 Carulli AJ，Keeley TM，Demitrack ES，et al.Notch receptor regulation of intestinal stem cell homeostasis and crypt regeneration[J].Dev Biol，2015，402(1)：98-108.

14 Partch CL，Green CB，Takahashi JS.Molecular architecture of the mammalian circadian clock[J].Trends Cell Biol，2014，24(2)：90-99.

15 Yoshida D，Aoki N，Tanaka M，et al.The circadian clock controls fluctuations of colonic cell proliferation during the light/dark cycle via feeding behavior in mice[J].Chronobiol Int，2015，32(8)：1145-1155.

16 Bellet MM，Deriu E，Liu JZ，et al.Circadian clock regulates the host response to Salmonella[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110(24)：9897-9902.

17 Moore SR，Pruszka J，Vallance J，et al.Robust circadian rhythms in organoid cultures from PERIOD2：LUCIFERASE mouse small intestine[J].Dis Model Mech，2014，7(9)：1123-1130.

18 Karpowicz P，Zhang Y，Hogenesch JB，et al.The circadian clock gates the intestinal stem cell regenerative state[J].Cell Rep，2013，3(4)：996-1004.

19 Kowalska E，Ripperger JA，Hoegger DC，et al.NONO couples the circadian clock to the cell cycle[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110(5)：1592-1599.

20 Del Valle-Pérez B，Arqués O，Vinyoles M，et al.Coordinated action of CK1 isoforms in canonical Wnt signaling[J].Mol Cell Biol，2011，31(14)：2877-2888.

21 Rakoff-Nahoum S，Medzhitov R，Toll-like receptors and cancer[J].Nat Rev Cancer，2009，9(1)：57-63.

22 Kawai T，Akira S.The role of pattern-recognition receptors in innate immunity：update on Toll-like receptors[J].Nat Immunol，2010，11(5)：373-384.

23 Lin Q，Wang L，Lin Y，et al.Toll-like receptor 3 ligand polyinosinic：polycytidylic acid promotes wound healing in human and murine skin[J].J Invest Dermatol，2012，132(8)：2085-2092.

24 Huebener P，Schwabe RF.Regulation of wound healing and organ fibrosis by toll-like receptors[J].Biochim Biophys Acta，2013，1832(7)：1005-1017.

25 Mukherji A，Kobiita A，Ye T，et al.Homeostasis in intestinal epithelium is orchestrated by the circadian clock and microbiota cues transduced by TLRs[J].Cell，2013，153(4)：812-827.

26 Narasimamurthy R，Hatori M，Nayak SK，et al.Circadian clock protein cryptochrome regulates the expression of pro-inflammatory cytokines[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109(31)：12662-12667.

27 Duong HA，Robles MS，Knutti D，et al.A molecular mechanism for circadian clock negative feedback[J].Science，2011，332(6036)：1436-1439.

28 Imamura K，Imamachi N，Akizuki G，et al.Long noncoding RNA NEAT1-dependent SFPQ relocation from promoter region to paraspeckle mediates IL8 expression upon immune stimuli[J].Mol Cell，2014，53(3)：393-406.

29 Swanson GR，Burgess HJ，Keshavarzian A.Sleep disturbances and inflammatory bowel disease：a potential trigger for disease flare[J].Expert Rev Clin Immunol，2011，7(1)：29-36.

30 Yui S，Nakamura T，Sato T，et al.Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+ stem cell[J].Nat Med，2012，18(4)：618-623.

31 Fox AH，Lamond AI.Paraspeckles[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2010，2(7)：a000687.

32 Banfield BW，Mouland AJ，McCormick C.International symposium on stress-associated RNA granules in human disease and viral infection[J].Viruses，2014，6(9)：3500-3513.

33 Cooks T，Pateras IS，Tarcic O，et al.Mutant p53 prolongs NF-κB activation and promotes chronic inflammation and inflammation-associated colorectal cancer[J].Cancer Cell，2013，23(5)：634-646.

34 Feagins LA，Souza RF，Spechler SJ.Carcinogenesis in IBD：potential targets for the prevention of colorectal cancer[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2009，6(5)：297-305.

(收稿：2016-04-19)

Self renewal，repair and malignant transformation of intestine epithelial cells

JIANGMeng，LIUMing

The Fourth Affiliated of Harbin Medical University，Harbin 150001，China

Chronic inflammation of intestine mucosal has been considered as a critical component of colorectal cancer development.Recently，the studies based on high throughput sequencing of colorectal cancer patients released a potential molecular subtype of colorectal cancer，characterized by wound healing and innate immune genes.It suggests that a probably mechanism described by a subset of cells that may be dependent on inflammatory cells and cytokines of tumor development，extremely expanding our insight of cell malignant transformation，and highlight the anti-inflammation treatment.This article will review the normal mechanism of intestine mucosal renewal，wound healing and malignant transformation.

Intestine mucosal；Chronicinflammation；Malignant transformation

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院普外科(哈爾濱 150001)

姜蒙，男，(1988-)，碩士研究生，從事腸道腫瘤的研究。

劉明，E-mail：mLiu35@aliyun.com

R320.2710

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.03.015