李劍，張學(xué)銘，鄭鶯，喬志卿，沈?qū)W東，張建軍，沈節(jié)艷，何奔

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海200127)

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合并門脈性肺動脈高壓的肝移植受者臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

李劍，張學(xué)銘，鄭鶯，喬志卿，沈?qū)W東，張建軍，沈節(jié)艷，何奔

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海200127)

目的 總結(jié)合并門脈性肺動脈高壓(PoPH)肝移植受者的患病率、臨床特點(diǎn)，并分析其預(yù)后情況。方法 223例原位肝移植受者中，合并PoPH 14例(6.3%)。收集合并PoPH患者與無PoPH患者的性別、年齡、病因資料，肝腎功能檢查、全血細(xì)胞計數(shù)、凝血功能檢查、心臟彩超檢查、腹部超聲、腹部CT檢查結(jié)果，Child-Pugh分級及終末期肝病模型(MELD)評分結(jié)果，隨訪資料，并進(jìn)行比較。結(jié)果 合并PoPH患者中，男、女各7例，無PoPH患者男163例、女46例，合并PoPH患者女性比例較無PoPH患者高(P<0.05)。與無PoPH患者相比，合并PoPH患者白蛋白及Hb水平較低，Child-Pugh評分、MELD評分、AST及總膽紅素水平較高(P均<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Hb水平(OR為0.96，95%CI為0.94～0.99，P=0.005)為PoPH的獨(dú)立危險因素。所有患者術(shù)后隨訪0.2～57.8個月。14例合并PoPH患者中8例死亡，中位生存時間為11.4個月。209例無PoPH患者中有38例死亡。Kaplan-Meier檢驗(yàn)顯示，合并PoPH患者術(shù)后生存率低于無PoPH患者(P<0.001，HR為16.7，95%CI為4.27～65.27)。結(jié)論 在肝移植受者中，PoPH的患病率為6.3%。Hb水平降低會增加PoPH的患病風(fēng)險。與無PoPH患者相比，合并PoPH的患者女性較為多見，Child-Pugh分級及MELD評分更高，病情較重，預(yù)后較差。

肝移植；肺動脈高壓；門脈性肺動脈高壓

肺動脈高壓(PAH)屬于肺高血壓(肺高壓，PH)中的第一大類，是一種肺血管阻力進(jìn)行性增加的嚴(yán)重肺血管疾病，最終可引起右心功能衰竭甚至死亡。門靜脈高壓(門脈高壓)基礎(chǔ)上伴有PAH，稱為門脈性肺動脈高壓(PoPH)[1, 2]。國外研究報道肝移植患者中PoPH的患病率為5%～6%[3]。國內(nèi)學(xué)者報道肝硬化患者中PoPH的患病率為3.8%～10%[4,5]。肝移植是各種終末期肝病的最佳療法，近年來我國肝移植手術(shù)量不斷增加[6]。目前，我國肝移植受者中PoPH的患病率及預(yù)后情況缺乏相關(guān)報道。本研究觀察了肝移植受者中PoPH的患病情況，總結(jié)合并PoPH肝移植受者的臨床特點(diǎn)，并分析其預(yù)后情況?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院2012年1月～2015年6月進(jìn)行原位肝移植的患者223例，排除活動性感染、近期消化道出血、腎病、已行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)分流術(shù)(TIPS)、二次肝移植的患者。223例中，男170例、女53例，年齡(50.8±8.9)歲。本組病因?yàn)橐倚透窝?乙肝)162例、丙型肝炎(丙肝)10例、乙肝+丙肝2例、自身免疫性肝炎19例、酒精性肝炎10例、膽汁淤積性肝炎4例、代謝性肝炎2例、血吸蟲病2例、原發(fā)性肝癌2例、藥物性肝炎1例、其他9例。伴有肝癌105例(47.1%)，肝硬化203例(91%)、門脈高壓129例(57.8%)、腹水77例(34.5%)。依據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)/歐洲呼吸學(xué)會(ERS)發(fā)布的PH診斷指南[7]，結(jié)合患者術(shù)前心臟超聲檢查結(jié)果，排除其他可引起PH的病因，將同時存在門脈高壓和PH的患者診斷為PoPH。223例肝移植受者中，14例(6.3%)診斷為PoPH。所有患者在移植前后均未能接受肺血管靶向藥物治療。

1.2 資料收集方法 收集合并PoPH患者與無PoPH患者的性別、年齡、病史資料，肝腎功能檢查、全血細(xì)胞計數(shù)、凝血功能檢查、心臟彩超檢查、腹部超聲、腹部CT檢查結(jié)果，Child-Pugh分級及終末期肝病模型(MELD)評分結(jié)果[8]，隨訪資料。

2 結(jié)果

合并PoPH患者中，男、女各7例，年齡(53.1±8.7)歲；無PoPH患者男163例、女46例，年齡(50.6±8.9)歲；合并PoPH患者女性比例較無PoPH患者高(P<0.05)。合并PoPH患者與無PoPH患者病因情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 合并PoPH患者與無PoPH患者病因比較(例)

注：與合并PoPH患者相比，*P<0.05。

合并PoPH患者與無PoPH患者白蛋白水平分別為(30.1±4.5)、(34.4±6.0)g/L，Hb水平分別為(85.1±17.9)、(109.8±25.5)g/L，合并PoPH患者白蛋白及Hb水平低于無PoPH患者(P均<0.05)。與無PoPH患者相比，合并PoPH患者Child-Pugh評分、MELD評分、AST及總膽紅素水平較高(P均<0.05)。見表2。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Hb水平為低PoPH的獨(dú)立危險因素(見表3)。

表2 合并PoPH患者與無PoPH患者Child-Pugh評分、MELD評分ALT、AST、總膽紅素、肌酐比較(M)

注：與PoPH患者相比，*P<0.05。

表3 PoPH危險因素的Logistic回歸分析結(jié)果

所有患者術(shù)后隨訪0.2～57.8個月。14例合并PoPH患者中8例死亡，其中7例在術(shù)后1年內(nèi)死亡，中位生存時間為11.4個月；6例存活患者均復(fù)查心臟超聲，其中5例心臟超聲檢查結(jié)果正常，1例患者仍存在PAH。209例無PoPH患者中有38例死亡。合并PoPH患者術(shù)后6個月、1年、2年累計生存率分別為64%、50%、43%，無PoPH患者分別為89%、85%、82%。Kaplan-Meier檢驗(yàn)顯示，合并PoPH患者累計生存率明顯低于無PoPH患者(P<0.001，HR為16.7，95%CI為4.27～65.27)。

3 討論

PoPH占PAH的7%～10%[9]。PoPH起病隱匿，疾病早期缺乏明顯癥狀和體征。肝移植等待者中，經(jīng)胸廓心臟超聲為推薦的PoPH篩查方法[10]。使用簡化的Bernoulli方程估測肺動脈收縮壓是以往最為常用的PH篩查方法，但存在一定的假陽性及假陰性[7]。近年來，ESC/ERS推薦以三尖瓣反流速度(TRV)為主要指標(biāo)，結(jié)合多種心臟超聲跡象(右心室增大、肺動脈擴(kuò)張、肺動脈反流、右房壓力增加等)篩查PH，以提高準(zhǔn)確性[7]。本研究應(yīng)用TRV聯(lián)合其他心臟超聲數(shù)據(jù)在肝移植受者中診斷PH，結(jié)合患者病史，共有14例患者診斷為PoPH，患病率為6.3%，與以往報道結(jié)果相符。

本研究顯示，與無PoPH患者相比，合并PoPH患者中女性更為多見，這與先前報道的結(jié)果一致[11]。PoPH患者的血漿白蛋白及Hb的降低，一定程度上反映了肝病的嚴(yán)重程度[12]。同時合并PoPH患者Child-Pugh評分、MELD評分及及肝功能相關(guān)指標(biāo)較無PoPH患者高，也提示合并PoPH的患者病情更為嚴(yán)重。Hb水平低為PoPH的獨(dú)立危險因素。Hb降低可引起心出排量增加、進(jìn)一步加劇門脈高壓患者的血流動力學(xué)異常。本次研究納入的患者其肝病病程較久，大多數(shù)患者在疾病早期未得到有效治療?；颊唛L期處于門脈高壓引起的血流動力學(xué)異?？赡苁菍?dǎo)致PoPH患病風(fēng)險增加的原因之一。當(dāng)患者出現(xiàn)PoPH后可引起右心功能不全，從而導(dǎo)致肝淤血，使原有肝臟疾病病情加重。

本組14例合并PoPH的患者肝移植手術(shù)前后均未能接受肺血管靶向藥物治療。與無PoPH患者相比，合并PoPH患者肝移植術(shù)后預(yù)后較差，術(shù)后中位生存時間為11.4個月。肝移植手術(shù)可解除門脈高壓，從而治療PoPH，但PoPH本身并不是肝移植的適應(yīng)證[13]。未經(jīng)藥物治療的PoPH患者肝移植術(shù)后預(yù)后依然不理想，同時PoPH患者在肝移植術(shù)后仍有可能復(fù)發(fā)[12]。此次研究也發(fā)現(xiàn)合并PoPH患者在肝移植術(shù)后仍存在PAH。這提示我們在臨床工作中對于合并PoPH的患者要采取有針對性的藥物治療措施，降低肺血管阻力，改善患者預(yù)后。近年來許多報道認(rèn)為PoPH患者可從肺血管靶向藥物治療中獲益[14，15]，且PoPH患者在肝移植術(shù)后使用肺血管靶向藥物的長期隨訪結(jié)果良好[14]。但上述研究納入研究例數(shù)少，且多為回顧性研究，有待于大型、前瞻性臨床研究加以論證。

綜上所述，在以乙肝后肝硬化為主要病因的肝移植受者中，PoPH的患病率為6.3%；Hb水平降低會增加PoPH的患病風(fēng)險；與無PoPH患者相比，合并PoPH的患者女性較為多見，Child-Pugh分級及MELD評分更高，病情較重，預(yù)后較差。使用心臟超聲檢查對終末期肝病患者進(jìn)行篩查、診斷，早期發(fā)現(xiàn)并治療PoPH患者，對于改善患者預(yù)后意義重大。

[1] Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2013,62(25 Suppl):34-41.

[2] 荊志成.2010年中國肺高血壓診治指南[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志,2011,3(2):62-81.

[3] Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, et al. Portopulmonary hypertension: Results from a 10-year screening algorithm[J]. Hepatology, 2006,44(6):1502-1510.

[4] Hua R, Sun YW, Wu ZY, et al. Role of 2-dimensional Doppler echo-cardiography in screening portopulmonary hypertension in portal hypertension patients[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2009,8(2):157-161.

[5] Chen HS, Xing SR, Xu WG, et al. Portopulmonary hypertension in cirrhotic patients: Prevalence, clinical features and risk factors[J]. Exp Ther Med, 2013,5(3):819-824.

[6] 邢天宇,夏強(qiáng).中國大陸肝移植現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)[J].中華消化雜志,2012,32(11):784-786.

[7] Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)[J]. Eur Heart J, 2016,37(1):67-119.

[8] Asrani SK, Kim WR. Model for end-stage liver disease: end of the first decade[J]. Clin Liver Dis, 2011,15(4):685-698.

[9] Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, et al. Portopulmonary hypertension: a report from the US-based REVEAL Registry[J]. Chest, 2012,141(4):906-915.

[10] Murray KF, Carithers RL Jr. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation[J]. Hepatology, 2005,41(6):1407-1432.

[11] Kawut SM, Krowka MJ, Trotter JF, et al. Clinical risk factors for portopulmonary hypertension[J]. Hepatology, 2008,48(1):196-203.

[12] Les I, Doval E, Flavia M, et al. Quality of life in cirrhosis is related to potentially treatable factors[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010,22(2):221-227.

[13] Liberal R, Grant CR, Baptista R, et al. "Porto-pulmonary hypertension: a comprehensive review"[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015,39(2):157-167.

[14] Khaderi S, Khan R, Safdar Z, et al. Long-term follow-up of portopulmonary hypertension patients after liver transplantation[J]. Liver Transpl, 2014,20(6):724-727.

[15] Savale L, Magnier R, Le Pavec J, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of bosentan in portopulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2013,41(1):96-103.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81570040)；上海市衛(wèi)生系統(tǒng)重要疾病聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目(2013ZYJB0001)。

沈節(jié)艷(E-mail: jieyanshen@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.026

R575.2；R544.1

B

1002-266X(2017)27-0084-03

2017-06-03)