吳霜，肖秀麗，葉入裴，黃廷玉，劉怡君，龍漢安

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

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胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特點(diǎn)(附104例分析)

吳霜，肖秀麗，葉入裴，黃廷玉，劉怡君，龍漢安

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

目的 探討總結(jié)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)的臨床病理特點(diǎn)。方法 收集104例GEP-NEN患者的性別、年齡、腫瘤部位、病理檢查結(jié)果、瘤體最大徑、WHO分級(jí)、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、免疫組化結(jié)果[細(xì)胞增殖指數(shù)(Ki-67)、嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(SYN)]等資料并探討GEP-NEN的臨床病理特點(diǎn)。結(jié)果 本組GEP-NEN的發(fā)病部位為結(jié)直腸(37.50%)、胃(26.92%)、食管(25.96%)，胰腺僅占9.62%。104例患者中男女比例為1.67:1，胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)中女性居多(P<0.05)?；颊吣挲g20～86歲，其中胰腺NEN患者發(fā)病平均年齡較其他消化道NEN患者小。WHO分級(jí)為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)G128例(26.92%)、NET G214例(13.46%)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)62例(59.62%)，胰腺NEN中NEC所占比例低于其他消化道NEN(P<0.05)。本組有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19例，胰腺NEN患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)最低。病理檢查顯示，GEP-NEN中NET、NEC各有較為典型的組織病理學(xué)形態(tài)。免疫組化染色CgA陽(yáng)性68例(65.38%)，SYN陽(yáng)性88例(84.62%)。不同部位腫瘤組織中SYN表達(dá)率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 GEP-NEN最常見(jiàn)發(fā)病部位為結(jié)直腸和胃，男性多于女性；與其他消化道NEN相比，胰腺NEN相對(duì)少見(jiàn)，女性患者居多，發(fā)病年齡小，惡性程度低；大多數(shù)GEP-NEN具有較典型的組織病理學(xué)形態(tài)，腫瘤組織多表達(dá)CgA、SYN。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；嗜鉻粒素A；突觸素；細(xì)胞增殖指數(shù)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身各個(gè)器官和組織，如食管、胃腸、胰腺、肺及支氣管等，其中以消化系統(tǒng)最為常見(jiàn)。根據(jù)腫瘤的形態(tài)學(xué)、增殖活性及分化程度，可分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)[1]。2010年WHO分類(lèi)中認(rèn)為NEN至少為潛在惡性[2]。NEN的特點(diǎn)是能夠分泌與儲(chǔ)存不同的肽類(lèi)和神經(jīng)胺[3]。過(guò)去認(rèn)為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)能夠生產(chǎn)肽類(lèi)活性物質(zhì)，可引起特異性的激素綜合癥[4]。目前學(xué)者們逐漸認(rèn)識(shí)到GEP-NEN絕大部分為無(wú)功能性腫瘤[5]。由于GEP-NEN較少見(jiàn)，缺乏特異性癥狀，診斷比較困難，且國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，故本研究收集了2010年9月～2016年8月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診的104例GEP-NEN患者的病例資料，探討GEP-NEN的臨床病理特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診的GEP-NEN患者104例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)胃腸胰NEN病理學(xué)診斷共識(shí)意見(jiàn)、美國(guó)國(guó)立癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、歐洲NEN協(xié)會(huì)共識(shí)[6,7]。

1.2 資料收集方法 收集患者的性別、年齡、腫瘤部位、病理檢查結(jié)果、瘤體最大徑、WHO分級(jí)[8]、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、免疫組化結(jié)果[細(xì)胞增殖指數(shù)(Ki-67)、嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(SYN)]等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。多樣本間率的比較采用 檢驗(yàn)和Fisher確切概率法，各組間WHO分級(jí)比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

104例患者中，腫瘤部位為結(jié)直腸39例(37.50%)、胃28例(26.92%)、食管27例(25.96%)、胰腺10例(9.62%)?；颊咝詣e男65例、女39例，男女比例為1.67∶1，胰腺NEN以女性居多(P均<0.05)?；颊吣挲g20～86歲，其中腫瘤位于食管、胃、結(jié)直腸、胰腺者平均年齡分別為62.6、54.6、58.9、43.6歲，胰腺NEN患者發(fā)病平均年齡較其他發(fā)病部位者小。腫瘤最大徑≤2 cm 60例、>2 cm 44例。WHO分級(jí)為NET G128例(26.92%)、NET G214例(13.46%)、NEC 62例(59.62%)，胰腺NEN惡性程度高的NEC所占比例低于其他消化道NEN(P均<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19例，胰腺NEN患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)最低。不同發(fā)病部位的GEP-NEN患者臨床病理參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 不同發(fā)病部位的GEP-NEN患者臨床病理參數(shù)(例)

NET光鏡下瘤細(xì)胞可排列成實(shí)性巢狀、小梁狀、緞帶狀或者腺管樣；腫瘤細(xì)胞均勻一致，呈多邊形，胞質(zhì)中等或豐富，嗜伊紅染色，部分呈現(xiàn)細(xì)顆粒狀；細(xì)胞呈圓形或卵圓形，形態(tài)規(guī)則，核仁一般不明顯(圖1A)；腫瘤細(xì)胞外周被纖維間質(zhì)和豐富的小血管?chē)@(圖1B)。NET Ki-67指數(shù)≤20%(圖1C)。NEC包括小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。小細(xì)胞癌的瘤細(xì)胞小(體積一般小于3個(gè)淋巴細(xì)胞)，似淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)稀少，核深染，核仁不明顯，核分裂象易見(jiàn)，呈巢團(tuán)狀排列或彌漫分布，常伴壞死(圖2A、B)；大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的瘤細(xì)胞體積常大于3個(gè)淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)，呈菊形團(tuán)狀排列或彌漫分布，常伴壞死。NEC Ki-67指數(shù)>20%(圖2C)。68例患者CgA呈陽(yáng)性，陽(yáng)性率為65.38%；88例患者SYN呈陽(yáng)性，陽(yáng)性率為84.62%。不同部位GEP-NEN患者免疫組化染色CgA、SYN陽(yáng)性結(jié)果見(jiàn)表2。不同部位腫瘤組織中SYN陽(yáng)性表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

注：A示腫瘤細(xì)胞大小比較一致，形態(tài)規(guī)則，核較小，核分裂不易見(jiàn)；B示腫瘤細(xì)胞呈腺管狀分布，腫瘤細(xì)胞外周被纖維間質(zhì)圍繞；C示Ki-67指數(shù)≤20%。

圖1 胃NET G1組織病理切片鏡下觀察結(jié)果

注：A示腫瘤細(xì)胞呈彌漫分布，瘤細(xì)胞小，細(xì)胞呈多邊形；B示腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)稀少，核深染，伴有壞死；C示Ki-67指數(shù)>20%。

圖2 食管小細(xì)胞型NEC組織病理切片鏡下觀察結(jié)果

3 討論

NEN是一類(lèi)較少見(jiàn)的腫瘤，約占消化道惡性腫瘤的2%。Yao等[9]研究顯示美國(guó)NEN的發(fā)病率在30年內(nèi)(1973～2004年)增長(zhǎng)了3.8倍，其他國(guó)家及國(guó)內(nèi)各地區(qū)NEN檢出率也呈上升趨勢(shì)[10～12]。NEN的檢出率提高可能也與影像學(xué)、免疫組化等診斷技術(shù)的改進(jìn)和消化道內(nèi)鏡的普及有關(guān)。NEN可發(fā)生于全身許多器官組織，由于消化道分布多種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，因而消化道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見(jiàn)。由于GEP-NEN臨床癥狀缺乏特異性，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，且內(nèi)陸地區(qū)對(duì)于GEP-NEN的認(rèn)識(shí)和文獻(xiàn)發(fā)表情況不及沿海地區(qū)，缺乏大樣本報(bào)道。因此，我們收集了我院消化系統(tǒng)NEN患者的病例資料，分析其臨床特點(diǎn)，為臨床工作提供參考。

本研究104例GEP-NEN患者中，男性患者數(shù)量較女性患者多，男女比例為1.67∶1，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果基本一致[13～15]。有學(xué)者[14]提出不同部位在性別分布上的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果相符。在我國(guó)，胃腸道與胰腺是NEN最常發(fā)生的部位，占NEN總數(shù)的55%～70%。在發(fā)達(dá)國(guó)家，GEP-NEN多發(fā)部位依次是直腸、空腸、胰腺和胃[9]。有學(xué)者[16]統(tǒng)計(jì)分析了11 427例NEN患者的資料，發(fā)現(xiàn)小腸NEN最多，占44.7%，其次依次是直腸(19.6%)、闌尾(16.7%)、結(jié)腸(10.6%)和胃(7.2%)。本研究中37.50%(39/104)的腫瘤發(fā)生在結(jié)直腸，其次分別為胃(26.92%)、食管(25.96%)、胰腺(9.62%)，結(jié)直腸和胃是GEP-NEN最常見(jiàn)的部位，該結(jié)果與國(guó)內(nèi)研究較為一致[14,15]。我們分析國(guó)內(nèi)和國(guó)外患者GEP-NEN好發(fā)部位的差異可能與環(huán)境、遺傳、人種差異等有關(guān)。有學(xué)者[9]還發(fā)現(xiàn)在不同數(shù)據(jù)庫(kù)之間GEP-NEN發(fā)病部位的差異與性別、種族因素均有關(guān)系。歐美地區(qū)以空回腸、直腸和肺多發(fā)，亞太地區(qū)以直腸、胃及胰腺多發(fā)。

本研究發(fā)現(xiàn)，胰腺NEN患者發(fā)病年齡較其他消化道NEN小，且胰腺NEN患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)最低，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較一致[17]。有學(xué)者[18]提出食管NEN早期可合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)展迅速。并且胃NEN與胃腺癌相比，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和瘤栓。本研究中食管、胃、結(jié)直腸NEN的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為62.96%、50.00%、38.46%。關(guān)于腫瘤直徑與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，研究者[19]提出直徑≤2 cm的NET轉(zhuǎn)移率是14.2%，直徑>2 cm的NET為38.4%。孟曼等[20]將直腸NEN按照不同病理分級(jí)分組，發(fā)現(xiàn)G1、G2、G3級(jí)病例中腫瘤直徑>2 cm者所占比例分別為0、23.81%、50%，認(rèn)為所以將腫瘤直徑2 cm作為轉(zhuǎn)移判斷指標(biāo)，具有很好的特異度和敏感度。關(guān)于GEP-NEN遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，本研究與國(guó)內(nèi)報(bào)道不盡相同，可能與樣本量較少、病例資料不齊全等有關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)，胰腺NEN多數(shù)為惡性程度低的NET，且惡性程度高的NEC所占比例低于其他消化道NEN患者，提示腫瘤原發(fā)部位不同，惡性程度可能存在一定差異。

雖然GEP-NEN具有典型的組織病理學(xué)形態(tài)，但與一般腺癌難以區(qū)分，臨床中常診斷為腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化等。為了避免臨床醫(yī)師對(duì)治療方面的疑惑和對(duì)概念的混淆，臨床診斷中不推薦使用“腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化”的診斷名稱(chēng)[1,7,21]，建議在進(jìn)行診斷時(shí)，采用免疫組化染色等方法以提高診斷準(zhǔn)確性。根據(jù)國(guó)外相關(guān)診療指南和國(guó)內(nèi)共識(shí)，GEP-NEN的必檢項(xiàng)目包括神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物(SYN、CgA)和增殖指數(shù)(Ki-67/MIB1)[22,23]。Ki-67可反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，若其高表達(dá)則提示細(xì)胞增殖活躍。有學(xué)者報(bào)道Ki-67指數(shù)是GEP-NEN的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[24]。該指標(biāo)也是GEP-NEN的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)之一。CgA為嗜鉻顆粒，存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元的分泌囊泡內(nèi)，但此類(lèi)囊泡并不是所有的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞均含有。CgA是目前公認(rèn)的極具價(jià)值的GEP-NEN腫瘤標(biāo)志物。SYN是一種位于突觸前囊泡內(nèi)的糖蛋白，絕大多數(shù)的NEN細(xì)胞可彌漫表達(dá)SYN。本研究中GEP-NEN總體CgA陽(yáng)性率為65.38%、SYN陽(yáng)性率為84.62%，SYN陽(yáng)性率較CgA陽(yáng)性率更高，與相關(guān)學(xué)者得出的結(jié)果相符[15,25]，并且本研究發(fā)現(xiàn)不同部位腫瘤組織中SYN表達(dá)率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中結(jié)直腸SYN的陽(yáng)性率為94.87%，而CgA的陽(yáng)性率僅為56.41%，主要是因?yàn)樵谝覡罱Y(jié)腸和直腸腫瘤多表達(dá)CgB，而一般抗體只是抗CgA或CgA與CgB的混合，因而陽(yáng)性率較低。SYN可以作為腸道NEN的首選檢測(cè)標(biāo)志物，其在腸道的表達(dá)較為穩(wěn)定。

綜上所述，GEP-NEN相對(duì)男性好發(fā)，胰腺NEN與其他消化道NEN相比惡性程度較低；雖然大多數(shù)GEP-NEN具有比較典型的組織病理學(xué)形態(tài)，但診斷還需要參考免疫組化染色結(jié)果，CgA、SYN陽(yáng)性對(duì)診斷GEP-NEN有較高的敏感度。

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四川省科學(xué)技術(shù)專(zhuān)項(xiàng)資金計(jì)劃項(xiàng)目(LY-55)；瀘州市政府-瀘州醫(yī)學(xué)院聯(lián)合專(zhuān)項(xiàng)(2013LZLY-J28)。

龍漢安(E-mail：461158628@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.023

R735.2

B

1002-266X(2017)27-0076-04

2017-03-08)