鄭暉 楊秀霞 劉蘋蘋 李勤 趙曉靜

玻璃體注射抗VEGF藥物聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療糖尿病黃斑水腫

鄭暉 楊秀霞 劉蘋蘋 李勤 趙曉靜

目的 對(duì)比玻璃體注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療糖尿病黃斑水腫(DME)的效果, 進(jìn)一步探討聯(lián)合治療的適應(yīng)證。方法 55例(97眼)糖尿病黃斑水腫患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(50眼)與研究組(47眼)。對(duì)照組患者予以單純黃斑區(qū)格柵樣光凝治療,研究組患者予以玻璃體注射抗VEGF藥物聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療。比較兩組治療效果。結(jié)果 治療6個(gè)月后, 研究組視力有效率為87.2%, 高于對(duì)照組的66.0%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.039, P＜0.05)。術(shù)前, 兩組患者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后1、3、6個(gè)月, 兩組患者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均較本組術(shù)前下降, 且研究組下降程度優(yōu)于對(duì)照組, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。兩組患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)感染、白內(nèi)障加重、心腦血管意外等并發(fā)癥。結(jié)論 糖尿病黃斑水腫患者應(yīng)用玻璃體注射抗VEGF藥物聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療的效果良好, 應(yīng)用價(jià)值高, 可作為首選治療方法在臨床中應(yīng)用與推廣。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；黃斑水腫；激光；抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病(DM)的常見并發(fā)癥,是導(dǎo)致糖尿病患者眼盲的直接因素, 對(duì)患者視功能與生活質(zhì)量產(chǎn)生了巨大的影響［1］。美國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查顯示, 糖尿病成年患者中糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率為28.5%, 致盲率為4.4%［2］。我國(guó)徐亮“The Beijing Eye Study 2006”表明我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)诔赡晏悄虿≌咧械陌l(fā)病率為27.9%［3］,致盲率為7.7%［4］。糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率和嚴(yán)重程度隨著年齡和糖尿病病程的增長(zhǎng)而增加［5］。糖尿病黃斑水腫患者傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是黃斑部格柵樣光凝, 近年抗VEGF藥物的研發(fā)和應(yīng)用也為黃斑水腫的治療帶來(lái)了希望。本研究對(duì)比玻璃體注射抗VEGF藥物聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療糖尿病黃斑水腫的效果, 進(jìn)一步探討聯(lián)合治療的適應(yīng)證。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 連續(xù)性收集2015年1月～2016年10月中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院眼科門診及住院糖尿病視網(wǎng)膜病變患者, 納入標(biāo)準(zhǔn):①內(nèi)科確診的糖尿病患者, 空腹血糖控制在5.0～6.0 mmol/L；②眼底彩照、眼底血管熒光造影提示重度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變或早期增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變, 光學(xué)相干斷層掃描技術(shù) (OCT)提示彌漫性黃斑水腫；③患者知情并同意治療；④觀察期間屈光介質(zhì)無(wú)明顯變化。55例(97眼)患者符合入選標(biāo)準(zhǔn), 其中男28例(47眼), 女27例(50眼), 年齡36～74歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(50眼)與研究組(47眼)。兩組治療前視力分布情況比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組治療前視力分布情況(n)

1. 2 治療方法 對(duì)照組患者予以單純黃斑區(qū)格柵樣光凝治療, 黃斑區(qū)格柵樣光凝治療: 采用蔡司532激光機(jī)進(jìn)行治療,所有患者治療前血糖、血壓控制良好, 黃斑格柵樣光凝用100 μm光斑, 能量在100～150 mW之間, 光凝時(shí)間為0.1 s。由同一名醫(yī)生進(jìn)行治療操作。研究組患者予以玻璃體注射抗VEGF藥物聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療。玻璃體注射抗VEGF藥物治療: 治療前3 d用可樂必妥眼液滴眼(4 次/d)。術(shù)前予以常規(guī)準(zhǔn)備, 即對(duì)患者結(jié)膜囊予以充分沖洗, 給予表面麻醉、后眼部消毒, 之后經(jīng)由睫狀體扁平部進(jìn)針, 向玻璃體腔注射抗VEGF藥物(康柏西普/雷珠單抗0.05 ml)。用無(wú)菌棉簽壓迫注射點(diǎn)防止藥物返流, 術(shù)畢可樂必妥眼液滴眼, 6次/d, 共5 d。研究組患者在接受注射抗VEGF藥物治療7～10 d后, 給予黃斑區(qū)格柵樣光凝治療。由同一名醫(yī)生進(jìn)行治療操作。

1. 3 觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①視力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn), 即視力提高：視力提高至少2行；視力不變；視力下降：視力下降至少2行；有效率=視力提高率+視力不變率。②黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness, CMT)：采用OCT黃斑容積分析, ETDRS環(huán)中心l mm圈內(nèi)平均厚度代表黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。③對(duì)兩組患者是否出現(xiàn)眼內(nèi)感染、白內(nèi)障加重、心腦血管意外等并發(fā)癥予以觀察。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療6個(gè)月后視力結(jié)果比較 治療6個(gè)月后, 研究組視力有效率為87.2%, 高于對(duì)照組的66.0%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.039, P＜0.05)。見表2。

2. 2 兩組術(shù)前、術(shù)后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較 術(shù)前,兩組患者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后1、3、6個(gè)月, 兩組患者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均較本組術(shù)前下降, 且研究組下降程度優(yōu)于對(duì)照組, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見表3。

表2 兩組治療6個(gè)月后視力結(jié)果比較 ［n(%)］

表3 兩組術(shù)前、術(shù)后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較 (, μm)

表3 兩組術(shù)前、術(shù)后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較 (, μm)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05,bP＞0.05

組別眼數(shù)術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月研究組47 401.00±30.05b248.00±29.20a277.00±21.20a289.00±19.70a對(duì)照組50389.00±32.54345.00±31.14331.00±21.19320.00±32.20 t 1.88415.80112.5405.676 P＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2. 3 兩組并發(fā)癥情況 比較兩組患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)感染、白內(nèi)障加重、心腦血管意外等并發(fā)癥。

3 討論

高血糖導(dǎo)致糖尿病患者視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞, 視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲透性增加, 局部視網(wǎng)膜增厚并發(fā)生水腫, 累及黃斑部,即發(fā)生糖尿病黃斑水腫。黃斑區(qū)格柵樣光凝產(chǎn)生的熱效應(yīng)能夠?qū)Σ糠趾难趿看蟮纳厣掀优c光感受器產(chǎn)生破壞作用,進(jìn)而形成瘢痕組織, 調(diào)節(jié)黃斑區(qū)血氧分配, 增大內(nèi)層視網(wǎng)膜血氧, 收縮視網(wǎng)膜血管, 以此減小黃斑區(qū)毛細(xì)血管灌注壓,預(yù)防滲漏；同時(shí), 在瘢痕組織作用下, 可促進(jìn)黃斑水腫吸收激光可封閉黃斑區(qū)及近黃斑區(qū)微血管瘤與擴(kuò)張的毛細(xì)血管,降低了血管滲出率, 且構(gòu)建了良好的屏障作用, 預(yù)防了中心凹外擴(kuò)張毛細(xì)血管滲漏到中心凹。

有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道表明, 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中發(fā)揮了十分重要的作用, VEGF能直接對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用, 增大血管通透性, 加快血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖, 以此促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞, 致使血管滲漏,致使形成黃斑水腫［6］。

抗VEGF 藥物的作用機(jī)制為：通過(guò)對(duì)VEGF和其特異性受體結(jié)合跨膜級(jí)聯(lián)反應(yīng)的阻斷, 減少新生血管的生成, 預(yù)防血管滲漏, 實(shí)現(xiàn)治療黃斑水腫的目次。針對(duì)糖尿病黃斑水腫抗VEGF藥物的使用指征為：①累積中心凹伴視力受損糖尿病黃斑水腫；②其他治療后水腫存在或復(fù)發(fā)；③彌漫性水腫,中央視網(wǎng)膜厚度＞300 μm。視力＜0.5。

Do等［7］研究顯示, 51眼經(jīng)局部光凝無(wú)效的彌漫性黃斑水腫糖尿病視網(wǎng)膜病變患者可于玻璃體注射抗VEGF藥物治療, 12周后, 視網(wǎng)膜厚度均由(501±163)μm降低為(377±117)μm,在治療6周時(shí), 患者視力提高至少3行者15眼, 12周隨訪中, 23例患者中視力提高至少3行者6眼, 在12周后, 視力提高比例明顯降低, 說(shuō)明, 部分患者還需要予以第2次玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB), 16例患者實(shí)施了至少2次。國(guó)內(nèi)有關(guān)學(xué)者研究表明, 在增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)引起的黃斑水腫治療中, 雷珠單抗聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝應(yīng)用越來(lái)越普遍, 治療效果明顯由于單純應(yīng)用黃斑區(qū)格柵樣光凝治療［8,9］。

本次研究中, 研究組在最終隨訪6個(gè)月時(shí)視力較治療前明顯提高, 對(duì)照組雖視力亦有提高, 但較研究組有顯著差異,研究組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度的變化較視力更為明顯。在本次研究中, 術(shù)前, 兩組患者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后1、3、6個(gè)月, 兩組患者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均較本組術(shù)前下降, 且研究組下降程度優(yōu)于對(duì)照組, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

雖然抗VEGF藥物治療糖尿病黃斑水腫療效明確, 但藥物價(jià)格偏高, 反復(fù)注藥增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn),且長(zhǎng)期反復(fù)使用VEGF 抑制劑, 不僅導(dǎo)致病理性新生血管減少, 還會(huì)影響正常血管。目前國(guó)際上對(duì)糖尿病黃斑水腫暫無(wú)玻璃體注射抗VEGF藥物的規(guī)范用藥方案, 用最少的注射次數(shù)取得最佳的治療效果也是研究的焦點(diǎn)。

對(duì)于糖尿病黃斑水腫, OCT表現(xiàn)為早期病變者(彌漫性水腫無(wú)視網(wǎng)膜下液)比更晚期病變者有更好的治療效果［10］。對(duì)視力較好, 全視網(wǎng)膜激光光凝(PRP)術(shù)前中心凹旁視網(wǎng)膜厚度＞300 μm的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者, PRP術(shù)后發(fā)現(xiàn)持續(xù)性視力減退的發(fā)生率更高［10］。研究發(fā)現(xiàn)OCT檢查黃斑水腫較眼底檢查、熒光素眼底血管造影術(shù)(FFA) 敏感, 在治療后的隨訪中, 患者的視力變化與OCT檢測(cè)的黃斑中心凹厚度呈正相關(guān)。

綜上所述, 先玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物再行黃斑區(qū)格柵樣光凝, 可緩解視網(wǎng)膜黃斑水腫癥狀, 穩(wěn)定視網(wǎng)膜血管,在一定程度上提高了激光治療效果, 對(duì)保護(hù)患者視力有著十分積極的作用。用OCT定量視網(wǎng)膜黃斑區(qū), 了解黃斑形態(tài)的改變、黃斑的滲漏程度及黃斑視網(wǎng)膜厚度對(duì)患者再次行玻璃體注藥具有一定的指導(dǎo)意義。

［1］ 鄒海東, 張晰, 許迅, 等. 糖尿病視網(wǎng)膜病變對(duì)生存質(zhì)量的影響. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)眼科學(xué)術(shù)大會(huì), 2007:1.

［2］ Kempen JH, Friedman DS, Congdon NG. The Prevalence of Diabetic Retinopathy in the United States. Ajr American Journal of Roentgenology, 2002, 192(6):1608-1617.

［3］ Xie XW, Xu L, Wang YX, et al. Prevalence and associated factors of diabetic retinopathy. The Beijing Eye Study 2006. Graefes Archive for Clinical & Experimental Ophthalmology, 2008, 246(11):1519-1526.

［4］ Xu L, Wang Y, Li Y, et al. Causes of blindness and visual impairment in urban and rural areas in Beijing: the Beijing Eye Study. Ophthalmology, 2006, 113(7):1-11.

［5］ Negi A, Vernon SA. An overview of the eye in diabetes. Journal of the Royal Society of Medicine, 2003, 96(6):266-272.

［6］ Stefanini FR, Badaró E, Falabella P, et al. Anti-VEGF for the management of diabetic macular edema. Journal of Immunology Research, 2014, 2014(3):632307.

［7］ Do DV, Heier JS, Shah SM, et al. Two-Year Results of the READ 2 Study: Ranibizumab for Edema of the Macula in Diabetes. Ophthalmology, 2010, 117(11): 2146-2151.

［8］ 王海山, 張海軍, 李玉軍, 等. 雷珠單抗玻璃體腔注射并激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫療效觀察. 中國(guó)實(shí)用眼科雜志, 2015, 33(1):25-29.

［9］ 鄒紅, 黎蕾, 任建萍, 等. 激光聯(lián)合雷珠單抗治療增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變. 國(guó)際眼科雜志, 2016(1):107-110.

［10］ Shimura M, Yasuda K, Nakazawa T, et al. Visual Dysfunction After Panretinal Photocoagulation in Patients With Severe Diabetic Retinopathy and Good Vision. American Journal of Ophthalmology, 2005, 140(1):8-15.

Intravitreal injection of anti VEGF drugs combined with macular grid laser photocoagulation in the treatment of diabetic macular edema

ZHENG Hui, YANG Xiu-xia, LIU Ping-ping, et al. Department of

Ophthalmology, Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zhuhai 519000, China

Objective To compare the effect of intravitreal injection of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) and macular grid laser photocoagulation in the treatment of diabetic macular edema (DME), for further investigating indications of combination therapy. Methods A total of 55 diabetic macular edema patients (97 eyes) were divided by random number table method into control group (50 eyes) and research group (47 eyes). The control group was treated with macular grid laser photocoagulation only, and the research group was treated with intravitreal injection of anti VEGF drugs and macular grid laser photocoagulation. The treatment effect was compared in two groups. Results After 6 months of treatment, the research group had higher visual effective rate as 87.2% than 66.0% in the control group, and the difference had statistical significance (χ2=6.039, P＜0.05). Before operation, both groups had no statistically significant difference in macular foveal retinal thickness (P＞0.05). In postoperative 1, 3 and 6 months, both groups had lower macular foveal retinal thickness than before treatment, and the research group had better decline degree than the control group. Their difference had statistical significance (P＜0.05). The research group had no complications of intraocular infection, increased cataract and cardiovascular accidents in 47 intravitreal injection eyes. Conclusion Application of intravitreal injection of anti VEGF drugs and macular grid laser photocoagulation shows good effect in treating diabetic macular edema with high application value, and it can be used as the preferred treatment method for application and promotion in clinic.

Diabetic macular edema; Macular edema; Laser; Anti-vascular endothelial growth factor

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.15.001

2017-05-08］

珠海市醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目

519000 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院眼科

趙曉靜