侯金花 梁丹丹 丁 吟 蔣 琦 張麗華 曾彩虹 劉志紅

·亮點(diǎn)關(guān)注·

腎組織慢性化病變分級(jí)及非典型溶血尿毒綜合征和C3腎病的最新專(zhuān)家共識(shí)

侯金花 梁丹丹 丁 吟 蔣 琦 張麗華 曾彩虹 劉志紅

眾所周知，在腎活檢病理中慢性化病變程度的評(píng)估對(duì)于判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療具有重要意義，但目前尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。2017年Kidney International(KI)雜志刊登了由多名國(guó)際知名腎臟病理專(zhuān)家共同提出的一種評(píng)分分級(jí)系統(tǒng)，具體方法為對(duì)腎小球硬化(GS)、腎小管萎縮(TA)、間質(zhì)纖維化(IF)、動(dòng)脈硬化(CV)進(jìn)行半定量評(píng)分，計(jì)算慢性化分級(jí)的總分，并最終在腎活檢報(bào)告中如實(shí)記錄。

改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)2015年召集全球?qū)＜遥瑖@非典型溶血尿毒綜合征(aHUS)和C3腎病(C3G)的腎臟病理、臨床表型和評(píng)估、治療策略、遺傳因素、后天因素和治療策略展開(kāi)討論。這兩種疾病雖然是不同的疾病實(shí)體，但均涉及到補(bǔ)體系統(tǒng)異常，無(wú)論在發(fā)病機(jī)制還是臨床表現(xiàn)都有交疊，甚至可同時(shí)發(fā)生。此次報(bào)告具有提高對(duì)兩者的認(rèn)識(shí)和診治作用，并對(duì)爭(zhēng)議性問(wèn)題提出研究建議。報(bào)告整理后近期發(fā)表在KI上。

本文精選新近兩篇來(lái)自權(quán)威專(zhuān)家組的共識(shí)，希望對(duì)了解這兩個(gè)領(lǐng)域的信息有所幫助。

腎組織慢性化病變的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]

目前腎活檢報(bào)告對(duì)腎組織慢性化病變程度評(píng)估并不完善。由于慢性病變的不可逆性，其對(duì)腎功能的影響意義重大。慢性病變?cè)陬A(yù)測(cè)疾病的預(yù)后、指導(dǎo)治療、評(píng)估治療反應(yīng)等方面的重要性和明確病因具有同樣的重要性。因此，提出一種規(guī)范的腎組織慢性病變程度分級(jí)系統(tǒng)非常必要。

腎組織皮質(zhì)和髓質(zhì)均可出現(xiàn)慢性化改變，但評(píng)估時(shí)主要看皮質(zhì)，皮質(zhì)慢性病變包括GS、TA、IF和CV。慢性化改變可能出現(xiàn)在急性腎臟病發(fā)生的數(shù)周或數(shù)月后，亦可在無(wú)任何急性病變的情況下緩慢發(fā)展而成。GS定義為腎小球毛細(xì)血管袢球性或節(jié)段塌陷、細(xì)胞外基質(zhì)增多，并導(dǎo)致毛細(xì)血管袢腔閉鎖。GS多表現(xiàn)為節(jié)段病變，可見(jiàn)于多種情況：炎性病變后形成瘢痕，腎單位減少引起的代償性改變，原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化中足細(xì)胞損傷所致，以及其他腎小球疾病如IgA腎病。如果整個(gè)腎小球均受累則稱(chēng)為腎小球球性硬化。缺血的腎小球毛細(xì)血管袢完全或接近完全皺縮，常伴包囊壁相對(duì)擴(kuò)張，亦歸為球性硬化。TA定義為腎小管基膜皺縮伴不同程度的增厚，腎小管上皮細(xì)胞扁平。IF定義為腎小管之間的纖維組織增多，與TA幾乎同時(shí)發(fā)生。CV定義為動(dòng)脈內(nèi)膜纖維性增厚和(或)透明變性。無(wú)論是萎縮區(qū)還是非萎縮區(qū)的間質(zhì)炎癥都不是慢性病變，而是潛在的能促進(jìn)腎臟慢性病變進(jìn)展的因素。

慢性病變已被證實(shí)對(duì)多種腎臟疾病的預(yù)后有影響，包括狼瘡性腎炎、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、IgA腎病。近期一項(xiàng)654例患者的研究，納入了狼瘡性腎炎、IgA腎病、糖尿病腎病、其他原發(fā)性腎小球疾病以及非腎小球疾病，該研究證實(shí)GS、IFTA、中/重度CV均是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性病變?cè)谝浦材I的預(yù)后判斷中也很關(guān)鍵，移植腎報(bào)告的Banff分類(lèi)中也強(qiáng)調(diào)了慢性病變的重要性。

2015-02-20腎臟病理學(xué)家和腎病學(xué)家提出“梅奧診所/腎臟病理學(xué)會(huì)關(guān)于腎小球腎炎病理分類(lèi)、診斷及報(bào)告共識(shí)”。該共識(shí)指出需將慢性病變附于報(bào)告中，包括腎小球球性硬化比例、IFTA比例、動(dòng)脈硬化程度等。然而，僅僅列出這些結(jié)果并不能反映腎組織慢性化程度。病理學(xué)家一般選擇重復(fù)性好的慢性化指標(biāo)，而不是急性病變?nèi)缦的ぴ錾兔?xì)血管內(nèi)增生。已有研究證實(shí)病理學(xué)家對(duì)纖維化的半定量與TA和IF的定量分析相關(guān)性最好。

將球性和節(jié)段GS評(píng)分0～3分，TA評(píng)分0～3分，IF評(píng)分0～3 分，CV分為0和1(表1)，然后將所有評(píng)分累加，即得出腎組織總慢性評(píng)分，再根據(jù)總分分級(jí)：輕微(0～1分)，輕度(2～4分)、中度(5～7分)和重度(≥8分)。不同疾病中已證實(shí)GS和IFTA提示腎臟預(yù)后不良，但CV的預(yù)測(cè)作用未得到證實(shí)，因此CV在積分中占權(quán)重少，此外動(dòng)脈透明變性也未納入動(dòng)脈硬化的評(píng)分中。建議將慢性病變分級(jí)作為獨(dú)立項(xiàng)目記錄在報(bào)告中。因此基于“梅奧診所/腎臟病理學(xué)會(huì)關(guān)于腎小球腎炎病理分類(lèi)、診斷及報(bào)告共識(shí)”，診斷不僅包括主要診斷、腎小球病變損傷類(lèi)型、其他特征、次要診斷外，還需包括慢性病變分級(jí)。部分腎臟疾病已有相應(yīng)的評(píng)分系統(tǒng)，且已對(duì)慢性病變進(jìn)行半定量評(píng)分，比如IgA腎病牛津分型中S和T評(píng)分，狼瘡性腎炎的CI評(píng)分，這種情況下不需要再另外行慢性病變分級(jí)。

綜上所述,COPD急性加重期患者持續(xù)給予鹽酸氨溴索治療16d的療效優(yōu)于8d,也能增強(qiáng)抗炎作用,值得臨床推廣。

表1 腎活檢組織慢性病變程度評(píng)分

GS計(jì)分包括球性和節(jié)段硬化腎小球，及缺血腎小球；IF/TA指皮質(zhì)區(qū)；CV指動(dòng)脈內(nèi)膜厚度

慢性病變分級(jí)必須注意以下三個(gè)問(wèn)題。首先，進(jìn)行評(píng)分和分級(jí)需要充足的皮質(zhì)組織。參考移植腎Banff分類(lèi)，符合評(píng)估要求的腎皮質(zhì)要包含至少10個(gè)腎小球和2條動(dòng)脈。腎包膜下皮質(zhì)的病變不建議納入分級(jí)區(qū)域，因?yàn)檫@可能會(huì)加重慢性病變分級(jí)，而不能反映真實(shí)情況。因此進(jìn)行慢性病變分級(jí)時(shí)需說(shuō)明取材是否達(dá)到要求。其次，隨著年齡增長(zhǎng)，健康成人腎臟也可出現(xiàn)慢性病變。年齡>50歲的健康人腎小球球性硬化的95百分位數(shù)超過(guò)10%。老齡化導(dǎo)致的慢性化病變與疾病引起的，兩者不易區(qū)分。第三，有些慢性病變并非完全由主要診斷的疾病導(dǎo)致，可能是由之前已存在的高血壓、糖尿病所致。因此如果患者臨床有合并疾病，往往很難鑒別慢性病變的具體病因。但是，不管具體病因?yàn)楹?，慢性病變本身即是腎臟影響預(yù)后的重要因素。慢性病變程度的臨床意義重大，單獨(dú)列出非常必要。

慢性病變?cè)u(píng)分和分級(jí)并不是分類(lèi)，而是一個(gè)系統(tǒng)性、半定量的方法來(lái)評(píng)估和報(bào)告慢性病變。慢性病變不具疾病特異性，在不同腎臟病具有不同的預(yù)后預(yù)測(cè)和治療提示作用。需基于循證醫(yī)學(xué)的預(yù)后研究來(lái)判斷這個(gè)分級(jí)系統(tǒng)是否廣泛適用于所有腎臟病或是否具有疾病特異性。

建議在GS、TA、IF和CV各病變程度的基礎(chǔ)上，再計(jì)算出總慢性病變?cè)u(píng)分，并作為診斷的一部分。這個(gè)分級(jí)系統(tǒng)提供評(píng)價(jià)治療反應(yīng)和預(yù)后的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尤其適用于臨床試驗(yàn)和觀察性研究。但是，后續(xù)還需更多的研究去判斷這個(gè)評(píng)分分級(jí)系統(tǒng)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，明確各個(gè)指標(biāo)的重要性，并進(jìn)一步改進(jìn)調(diào)整該評(píng)分系統(tǒng)。

aHUS和C3G最新專(zhuān)家共識(shí)[2]

aHUS和C3G是典型的補(bǔ)體介導(dǎo)的腎臟疾病。aHUS極其罕見(jiàn)，發(fā)病率僅為0.5/百萬(wàn)，臨床主要表現(xiàn)為急性腎損傷、血小板減低和微血管病性溶血性貧血，約半數(shù)患者存在基因缺陷，多數(shù)患者預(yù)后不良，發(fā)病2年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病。C3G是一種罕見(jiàn)病變(發(fā)病率1/百萬(wàn))，特征是補(bǔ)體異?；罨翪3沉積于腎小球。依據(jù)電鏡結(jié)果，C3G分為致密沉積物(DDD)和C3腎小球腎炎(C3GN)。

腎臟病理

aHUS aHUS是一種血栓性微血管病變(TMA)，病理特征是內(nèi)皮損傷反應(yīng)。如果僅有非血栓性病變，就不能稱(chēng)作是血栓性微血管病，建議改為微血管病變，并標(biāo)注有無(wú)血栓。補(bǔ)體異常、藥物毒性及造血干細(xì)胞移植所致的微血管病變可伴C5b-9沉積，但檢測(cè)結(jié)果可信度尚待商榷。組織病理改變不能明確病因，建議對(duì)惡性高血壓患者和補(bǔ)體旁路途徑異?；颊咴诮M織學(xué)形態(tài)和免疫組化特點(diǎn)上進(jìn)行比較研究，以更好地區(qū)分兩者。

C3G C3G光鏡表現(xiàn)多樣，免疫熒光以補(bǔ)體C3沉積為主(強(qiáng)度至少比其他免疫球蛋白和補(bǔ)體成分高2個(gè)級(jí)別)。初次活檢表現(xiàn)不典型者，需重復(fù)腎活檢。部分C3G可伴駝峰樣沉積。急性滲出性腎小球腎炎中合并腎小球基底膜雙軌征時(shí)應(yīng)高度懷疑C3G。鑒于有單克隆免疫球蛋白沉積抗原被遮蔽的報(bào)道，因此推薦所有經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)免疫熒光染色后考慮C3GN的患者(尤其是成人)需用鏈霉蛋白酶消化后的石蠟切片重染IgG和輕鏈。

C4d區(qū)分C3G和免疫復(fù)合物相關(guān)腎小球腎炎的價(jià)值尚需驗(yàn)證。免疫熒光偏主觀，可信度和可重復(fù)性欠佳，尚不清楚能否用電鏡下沉積物的密度來(lái)區(qū)分DDD和C3GN。免疫熒光或者激光微分離質(zhì)譜可以鑒別腎小球內(nèi)的補(bǔ)體成分，但還不確定組織中特殊片段(比如C5b-9)能否作為特殊用藥指征(如抗C5單抗治療)。

臨床表型和評(píng)估 目前將存在潛在補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常的HUS定義為原發(fā)性aHUS。此類(lèi)患者往往在自身免疫異常、移植、懷孕、感染、藥物、代謝異常等因素的刺激下發(fā)病。觸發(fā)因素激發(fā)放大潛在的補(bǔ)體缺陷的機(jī)制尚不清楚(圖1)?；颊呓K生有急性復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。年齡>70歲人群的外顯率高達(dá)64%。病理和臨床表現(xiàn)有時(shí)并不一致，如病理為血栓性微血管病變，臨床可不伴血小板減少。20%的aHUS患者有腎外表現(xiàn)。雖aHUS和老年黃斑變性有很多共同的補(bǔ)體因子H(CFH)和補(bǔ)體因子I(CFI)基因罕見(jiàn)變異，但玻璃膜疣在aHUS患者中并不常見(jiàn)。

C3G大多起病隱匿、進(jìn)展相對(duì)緩慢，10年腎存活率約50%，也有部分患者以快速進(jìn)展性腎小球腎炎起病。部分患者合并獲得性部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜玻璃膜疣。前者最常見(jiàn)于C3腎炎因子陽(yáng)性患者。

圖1 aHUS診斷流程圖ACA：抗著絲點(diǎn)抗體；aHUS：非典型溶血尿毒綜合征；HUS：溶血尿毒綜合征；STEC-HUS：產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌相關(guān)溶血性尿毒綜合征；ANA：抗核抗體；CMV：巨細(xì)胞病毒；CFH：補(bǔ)體因子H；CFI：補(bǔ)體因子I；CFB：補(bǔ)體因子B；DGKE：甘油二酯激酶ε； EBV：EB病毒；ESRD：終末期腎?。籗Tx：志賀毒素；FACS：流式細(xì)胞術(shù)；Hb：血紅蛋白；LDH：乳酸脫氫酶；MAHA：微血管病性溶血性貧血；MLPA：多重連接依賴探針擴(kuò)增技術(shù)； PCR：聚合酶鏈反應(yīng)；HAb：H因子抗體；TMA：血栓性微血管??；TTP：血栓性血小板減少性紫癜；診斷為T(mén)MA后,需行臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估以確定病因。成人患者使用依庫(kù)珠單抗前需檢測(cè)ADAMTS13活性以排除TTP。所有懷疑aHUS 的患者均應(yīng)進(jìn)行STEC-HUS檢查。兒童aHUS患者需進(jìn)行血清、尿液檢測(cè)鈷胺素是否缺乏。懷疑原發(fā)性aHUS的患者需進(jìn)行補(bǔ)體介導(dǎo)檢測(cè)。妊娠相關(guān)性aHUS和移植相關(guān)性 aHUS 需全面檢測(cè)補(bǔ)體水平。其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性aHUS推薦基因檢測(cè)

疾病先天遺傳/后天獲得性因素 aHUS(包括移植后和妊娠相關(guān))和C3G都需要檢測(cè)血補(bǔ)體蛋白水平，篩查CFH，CD46，CFI，C3，補(bǔ)體因子B(CFB)，THBD，CFHR1，CFHR5和DGKE基因。條件允許時(shí)需進(jìn)行拷貝數(shù)變異、融合基因等復(fù)雜的FH/CFHRs區(qū)域基因重組分析。aHUS還需行風(fēng)險(xiǎn)單倍型CFH-H3和MCPggaac基因分型。

所有aHUS患者還應(yīng)行ADAMTS13活性及志賀毒素大腸桿菌相關(guān)檢查。aHUS常見(jiàn)的獲得性因素為抗H因子自身抗體，C3G則為C3腎炎因子、抗H因子抗體。年長(zhǎng)者還需檢查血清游離輕鏈。先天或獲得性因素不明確的aHUS和C3G，要積極查找發(fā)病誘因(圖1)。

aHUS患者基因型和表型的關(guān)系可以預(yù)測(cè)疾病預(yù)后、治療反應(yīng)和移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而C3G的基因型和表型的關(guān)系認(rèn)識(shí)有限，無(wú)法用來(lái)判斷預(yù)后以及優(yōu)化治療方案，建議全面基因檢測(cè)，縱向觀察獲得性自身抗體如C3腎炎因子和抗H因子抗體在疾病演變中的作用。

治療方案

aHUS 補(bǔ)體抑制劑適用于所有原發(fā)性aHUS患者，代表藥物為依庫(kù)珠單抗(表2)。無(wú)條件使用依庫(kù)珠單抗者，可以嘗試血漿療法?？笻因子抗體相關(guān)aHUS需抗細(xì)胞治療，并根據(jù)抗體效價(jià)適時(shí)調(diào)整。血漿置換也可用于抗H因子陽(yáng)性者(圖2)，或危重TMA患者(如昏迷或驚厥)，及懷疑血栓性血小板減少性紫癜(TTP)伴殘留ADAMTS13活性>10%的患者。血漿置換和依庫(kù)珠單抗聯(lián)合療法可能在一定程度上提高療效，但有推遲單抗起效的可能。建議盡可能縮短治療期，不建議終生血漿置換或補(bǔ)體抑制治療(圖3)。有補(bǔ)體抑制劑成功治療繼發(fā)性aHUS的個(gè)案報(bào)道，但缺少臨床試驗(yàn)支持。

表2 依庫(kù)珠單抗療效評(píng)估

aHUS：非典型溶血尿毒綜合征；C3：補(bǔ)體成分3；C5；補(bǔ)體成分5；EGTA： 乙二醇四乙酸; ELISA：酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定；sC5b-9：可溶性C5b-9；sMAC：可溶性補(bǔ)體攻擊復(fù)合物；TCC：終末補(bǔ)體復(fù)合物

圖2 抗H因子自身抗體相關(guān)性非典型溶血尿毒綜合征(aHUS)的治療

腎移植需在透析最少6個(gè)月后且TMA血液學(xué)特征和腎外表現(xiàn)緩解時(shí)才能實(shí)施，期間要根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡補(bǔ)體抑制劑的使用(表3)。行活體親屬供腎移植時(shí)，需要對(duì)供體和受體行遺傳分析。理想的供體應(yīng)不攜帶任何致病突變基因，并排除補(bǔ)體旁路途徑基因缺陷。由于補(bǔ)體蛋白主要在肝臟內(nèi)合成，因此肝移植能夠更好地糾正補(bǔ)體蛋白異常，可用于依庫(kù)珠單抗療效不佳的aHUS患者。依庫(kù)珠單抗改變aHUS患者的自然病程，但用藥方案和治療周期還需要進(jìn)一步研究。

圖3 補(bǔ)體抑制劑停用建議單抗治療至少6～12月，持續(xù)>3個(gè)月腎功能正?；蛘吣I臟慢性病變進(jìn)展緩慢者建議停用依庫(kù)珠單抗。透析患者在停用之前最少維持治療4～6個(gè)月。攜帶MCP致病突變的患者(尤其是兒童)如果在治療期間腎功能迅速緩解可考慮在3個(gè)月時(shí)提前中止治療。停用期間密切關(guān)注腎臟纖維化改變程度。移植受者，尤其是既往有移植物功能喪失史者，不宜停止治療

表3 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)防移植后aHUS復(fù)發(fā)

aHUS：非典型溶血尿毒綜合征；MCP：膜輔助蛋白；a：要求對(duì)所有相關(guān)基因進(jìn)行篩查；b：預(yù)防性治療要符合當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條文規(guī)定，目前并沒(méi)有臨床試驗(yàn)?zāi)苤С謫我换瘑慰怪委焹?yōu)于其他方案；c：腎移植受者的肝臟合成異常補(bǔ)體蛋白、依庫(kù)珠單抗療效欠佳或者長(zhǎng)期使用經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)太重時(shí)可以考慮肝移植；d：由臨床醫(yī)生權(quán)衡是否進(jìn)行預(yù)防性血漿置換或者補(bǔ)體抑制治療

C3G 回顧性研究顯示霉酚酸酯治療C3G有效，但缺少前瞻性研究。血漿置換與利妥昔單抗治療不作推薦。C3G腎移植后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，因此不推薦腎移植。補(bǔ)體抑制劑的療效需要大規(guī)模前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證(表4)。

關(guān)于C3G治療的研究有限，補(bǔ)體抑制劑的使用和臨床試驗(yàn)亟待開(kāi)展。回顧性研究顯示DDD和C3GN的腎存活率有差別，但僅憑電鏡表現(xiàn)還不能夠預(yù)測(cè)臨床療效預(yù)后，需收集病例開(kāi)展臨床相關(guān)研究。目前還缺少臨床數(shù)據(jù)支持sC5b-9水平作為末端補(bǔ)體抑制劑治療的評(píng)價(jià)參數(shù)和根據(jù)C5b-9腎組織沉積情況進(jìn)行病理學(xué)分層。

表4 C3腎病a治療指南

a：基于單中心、小樣本的回顧性研究，病例報(bào)道和專(zhuān)家意見(jiàn)

1 Sethi S,D′Agati VD,Nast CC,et al.A proposal for standardized grading of chronic changes in native kidney biopsy specimens.Kidney Int,2017,91(4):787-789.

2 Goodship TH,Cook HT,Fakhouri F,et al.Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy:conclusions from a "Kidney Disease:Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference.Kidney Int,2017.91(3):539-551.

(本文編輯 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.014

南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-06-25