吳燕升 綜述 高建東 審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

成體腎臟干/祖細(xì)胞特異性標(biāo)記分子研究中的爭(zhēng)議

吳燕升 綜述 高建東 審校

目前已有大量研究證實(shí)腎臟中干/祖細(xì)胞的存在，成為損傷后細(xì)胞修復(fù)新的研究方向。雖然諸多研究證實(shí)了成體腎臟干/祖細(xì)胞通過(guò)增殖和(或)旁分泌作用保護(hù)腎臟損傷，但是對(duì)于成體腎臟中是否真實(shí)存在促進(jìn)腎臟發(fā)育和再生的干/祖細(xì)胞，學(xué)術(shù)界仍存在大量爭(zhēng)議。成體腎臟包囊和腎小管中CD133和CD24雙陽(yáng)性細(xì)胞被認(rèn)為是成體腎臟干/祖細(xì)胞的特異性標(biāo)記分子，為腎臟細(xì)胞損傷后再生提供了可能性。自體腎臟干細(xì)胞的體外培養(yǎng)可能會(huì)成為慢性腎臟病尤其是終末期腎病一種有前景的治療手段。

成體腎干/祖細(xì)胞 分化型小管細(xì)胞 包囊 足細(xì)胞 腎臟再生

慢性腎臟病(CKD)已成為21世紀(jì)人類(lèi)面臨的全球性公共健康問(wèn)題。不管何種病因?qū)е碌腃KD,其最終都可能進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，需要依賴(lài)透析或腎移植,消耗巨大資金及衛(wèi)生資源。但透析僅代替了腎臟濾過(guò)功能，并不能完成腎臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、代謝和內(nèi)分泌等其它重要功能；而腎移植則面臨著供體短缺、移植后免疫排斥、手術(shù)并發(fā)癥等諸多問(wèn)題。尋求新的治療手段,延緩CKD的進(jìn)展、預(yù)防及治療ESRD，已成為當(dāng)今國(guó)際醫(yī)學(xué)界臨床和科研工作亟待解決的重要課題。

腎臟再生是指腎損傷后修復(fù)以及局部或整體腎單位的再生。因?yàn)槟I臟結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腎組織中缺乏新的腎單位發(fā)生的區(qū)域，人類(lèi)腎臟再生的難度高于任何其他器官。然而在許多研究中已經(jīng)鑒定出用藥物調(diào)控腎臟細(xì)胞的方法或是從遺傳學(xué)角度促進(jìn)腎臟再生的方法，腎臟干/祖細(xì)胞成為腎臟再生醫(yī)學(xué)中最有前景的研究?jī)?nèi)容。本文主要簡(jiǎn)介成體腎臟干/祖細(xì)胞及其特異性標(biāo)記分子的研究進(jìn)展和存在的爭(zhēng)議問(wèn)題，希望能對(duì)腎損傷修復(fù)的研究提出新的思考方向。

成體腎臟中干/祖細(xì)胞的定位

干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新、多系分化和高度增殖的細(xì)胞。成體腎組織中存在干細(xì)胞，是參與腎修復(fù)的細(xì)胞群，在腎臟修復(fù)中起重要作用。與干細(xì)胞類(lèi)似，祖細(xì)胞表現(xiàn)出沿著一種或多種特定細(xì)胞系分化的潛能。腎臟干/祖細(xì)胞代表著腎臟再生和發(fā)育的基本單位[1]。通常，哺乳動(dòng)物在出生時(shí)即失去產(chǎn)生新的腎單位的能力，但是成體腎臟仍保留了通過(guò)祖細(xì)胞在損傷腎單位進(jìn)行細(xì)胞再生的能力。Osafune[2]認(rèn)為，成體腎臟祖細(xì)胞來(lái)源于多能干細(xì)胞的分化或重新編程。殘腎干/祖細(xì)胞不僅直接參與腎臟損傷后修復(fù)的過(guò)程，而且具有促進(jìn)腎臟再生的能力。它們既可直接地分化為腎臟細(xì)胞并與殘腎組織融為一體，也可通過(guò)旁分泌因子誘導(dǎo)和促進(jìn)損傷腎臟的再生[3]。

近些年較為公認(rèn)的是，成體腎臟干/祖細(xì)胞分散在腎小管尤其是腎單位近端小管S3段的上皮細(xì)胞和包曼氏囊中。2013年，Buzhor等[4]用免疫分選技術(shù)，以NCAM1為表面標(biāo)記靶點(diǎn)，鑒定并描繪了人腎臟類(lèi)似干/祖細(xì)胞特征的細(xì)胞群，主要來(lái)源于人腎臟上皮細(xì)胞。NCAM1+細(xì)胞表達(dá)于大鼠近端小管S3段，控制間充質(zhì)細(xì)胞表型，強(qiáng)烈表達(dá)SIX2等干/祖細(xì)胞標(biāo)記蛋白，支持早期的祖細(xì)胞特性。2014年，Rinkevich等[5]也提出了鼠科動(dòng)物腎臟內(nèi)定向分化的祖細(xì)胞的存在，并且驅(qū)動(dòng)腎臟的發(fā)育、維持和再生。同年，日本研究者Kitamura等[6]用來(lái)源于成體大鼠腎單位S3段腎臟干/祖細(xì)胞在體外構(gòu)建出三維立體腎臟樣結(jié)構(gòu)。當(dāng)腎臟干細(xì)胞團(tuán)懸浮于細(xì)胞外基質(zhì)，在多種細(xì)胞因子的參與下，可形成完整的腎臟組織結(jié)構(gòu)，包括腎小球、近曲小管、髓袢、遠(yuǎn)曲小管和集合管，但是沒(méi)有脈管系統(tǒng)。在沒(méi)有腎臟發(fā)育所必需的后腎基質(zhì)和輸尿管芽存在的條件下，腎臟干/祖細(xì)胞分化出了腎臟結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步證明了成體腎臟干/祖細(xì)胞分散在腎小管，尤其來(lái)源于腎單位近端小管S3段的上皮細(xì)胞。2015年，F(xiàn)aa等[7]聚焦于新生兒腎臟，認(rèn)為腎臟干/祖細(xì)胞存在于包囊、部分腎小管上皮細(xì)胞中，它們正是多種細(xì)胞發(fā)育的“水庫(kù)”，在成年期也很可能依然存在，這些干/祖細(xì)胞即是成體腎單位使死亡細(xì)胞“起死回生”的原因所在，這也很可能是成體腎臟同胚胎腎臟一樣逆轉(zhuǎn)腎單位再生的唯一機(jī)制。

近年來(lái)也有研究表明，成體腎臟干/祖細(xì)胞可能定位于分化型腎小管細(xì)胞中[8]，其修復(fù)損傷的機(jī)制在于在“去分化”和“再分化”的過(guò)程。腎臟損傷后，分化型的腎小管細(xì)胞可增殖、遷移至周?chē)劳黾?xì)胞并取而代之。腎小管細(xì)胞在修復(fù)損傷的過(guò)程中，再生的腎小管細(xì)胞發(fā)生的表型改變稱(chēng)之為“去分化”過(guò)程。在健康成年人腎臟中，腎小管細(xì)胞是柱狀立方體，表達(dá)角蛋白和連接蛋白，構(gòu)成上皮細(xì)胞頂。而損傷后再生的腎小管細(xì)胞失去了上皮細(xì)胞頂，表現(xiàn)出扁平的長(zhǎng)方體形態(tài)特征，表達(dá)中間絲狀體波形蛋白，獲得了后腎間質(zhì)來(lái)源的胚腎干/祖細(xì)胞表型。表明腎臟再生首先是腎小管上皮細(xì)胞“去分化”，伴隨而來(lái)的是小管細(xì)胞“再分化”，這時(shí)候上皮細(xì)胞失去間葉細(xì)胞標(biāo)記物，上皮細(xì)胞表型恢復(fù)，生理功能恢復(fù)[9]。

成體腎臟干/祖細(xì)胞存在的爭(zhēng)議

腎臟在穩(wěn)定狀態(tài)下，細(xì)胞更新速率過(guò)慢，再生能力受限。迄今為止，對(duì)腎臟干細(xì)胞的研究大多集中在對(duì)發(fā)育中的胚腎或者是急性腎損傷中的殘腎，仍無(wú)確切證據(jù)證明成體腎臟中干細(xì)胞存在。Hartman 等[10]認(rèn)為，在腎臟完全發(fā)育后，帽狀間質(zhì)/后腎間質(zhì)中已不存在自我更新的祖細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠在出生3天后，不僅帽狀間質(zhì)的標(biāo)記基因SIX2沒(méi)有表達(dá)，甚至在缺血性損傷后，也沒(méi)有SIX2基因的任何活化現(xiàn)象,表明成體腎臟不可能再現(xiàn)帽狀間質(zhì)的腎臟再生通路。Humphreys等[11]也認(rèn)為，近端小管的損傷修復(fù)過(guò)程與特異性祖細(xì)胞無(wú)關(guān)。他們通過(guò)研究表明，損傷后新的上皮細(xì)胞產(chǎn)生是通過(guò)健存細(xì)胞的自我復(fù)制。在缺血再灌注損傷后所謂的“祖細(xì)胞”隨時(shí)間延長(zhǎng)而減少，它們并沒(méi)有增殖也沒(méi)有遷移到外部的髓質(zhì)或皮質(zhì)。因此，祖細(xì)胞并沒(méi)有參與損傷后上皮細(xì)胞的修復(fù)。

此外，成體腎臟殘存的腎單位中分化型小管細(xì)胞增殖并不能形成新的腎單位，Vogetseder等[12]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)分化型小管細(xì)胞都具有增殖的潛能，不論是正常腎臟細(xì)胞的自我更新還是損傷后的修復(fù)，都存在著成熟小管細(xì)胞對(duì)壞死細(xì)胞的替代。另一項(xiàng)研究中，Kusaba等[13]通過(guò)細(xì)胞損傷和修復(fù)后的克隆分析表明小管內(nèi)并無(wú)干/祖細(xì)胞群存在的證據(jù)，是終末分化的上皮細(xì)胞在損傷后誘導(dǎo)去分化和修復(fù)期間再表達(dá)了干細(xì)胞標(biāo)記物。

而研究者們所分離出來(lái)的“祖細(xì)胞”，實(shí)際上很有可能是分化細(xì)胞。第一，成體腎臟中分化型細(xì)胞表現(xiàn)出類(lèi)似干/祖細(xì)胞增殖克隆和自我更新的特性，這可能成為了研究者們誤認(rèn)為是干/祖細(xì)胞的主要原因。第二，體外培養(yǎng)細(xì)胞研究顯示，在上皮細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)期間，已分化的上皮細(xì)胞會(huì)發(fā)生非特異性表型改變，雖然這些細(xì)胞顯示出了明顯的增殖和遷移特性，但是它們的本質(zhì)很有可能是纖維原或間充質(zhì)細(xì)胞，缺乏功能上的相關(guān)性。第三，使用鑒別干細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)記分子和功能參數(shù)與已分化的細(xì)胞類(lèi)型重疊，或僅僅是分化型細(xì)胞的標(biāo)記物。第四，缺乏對(duì)所謂的“祖細(xì)胞”實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理控制，也可能造成了誤解[14]。雖然腎臟損傷后，腎臟發(fā)育的某些基因確實(shí)被上調(diào)，部分地再現(xiàn)了腎臟發(fā)生的過(guò)程，可能指示出成體腎臟祖細(xì)胞的存在，但是這樣的細(xì)胞數(shù)量太少不能夠達(dá)到腎臟再生和修復(fù)腎損傷的可測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)。

CD133+和CD24+在成體腎干/祖細(xì)胞的特異性表達(dá)

在人類(lèi)成體腎臟中，腎祖細(xì)胞發(fā)育未完全，表現(xiàn)出定向分化成足細(xì)胞或小管上皮細(xì)胞的潛能[15]。Lindgren等[16]在成年人腎臟組織中分離出了一群高表達(dá)乙醛脫氫酶的細(xì)胞群，這被認(rèn)為是多種器官系統(tǒng)中干/祖細(xì)胞的共同特征。通過(guò)乙醛脫氫酶基因表達(dá)譜和腎皮質(zhì)組織免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)，有一些數(shù)量十分稀少的細(xì)胞群分散在健康成年人腎臟近端小管的上皮層，它們共表達(dá)CD133和CD24,這兩個(gè)標(biāo)記物有選擇地表現(xiàn)出包曼氏囊中干/祖細(xì)胞的特征。

CD133是主要用來(lái)鑒定器官和腫瘤組織中干/祖細(xì)胞的表面抗原，已被證明表達(dá)于小鼠和人類(lèi)終末分化的上皮細(xì)胞極頂部，尤其是腎臟近端小管部分。CD133+細(xì)胞來(lái)源于正常成年人腎臟的多能祖細(xì)胞，具有增殖和自我更新的潛能。研究發(fā)現(xiàn)，成人腎間質(zhì)中可分離出CD133+細(xì)胞群，能高度增殖并產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞表型和功能特點(diǎn)，是成體腎臟再生的來(lái)源[17]。Kusaba等[13]通過(guò)基因譜系分析證明CD133是小鼠近端小管損傷修復(fù)過(guò)程中上皮細(xì)胞去分化的特異性標(biāo)記物。CD24是表達(dá)于人后腎間質(zhì)的表面分子，它也表達(dá)于許多腫瘤組織中，如胰腺癌腫瘤干細(xì)胞，在糖基化作用下與細(xì)胞膜聯(lián)接并通過(guò)磷脂酰肌糖轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)[18]。CD133+細(xì)胞在人類(lèi)腎臟發(fā)育過(guò)程中是CD24+細(xì)胞的子集。在成體腎臟干/祖細(xì)胞中，CD133與CD24總是共表達(dá)的[19]。包囊中位于尿極表達(dá)CD133、CD24，但不表達(dá)PDX(足細(xì)胞標(biāo)志蛋白)的祖細(xì)胞(CD133+CD24+PDX-)可再生小管細(xì)胞和足細(xì)胞，而細(xì)胞位于尿極與血管極之間，既表達(dá)祖細(xì)胞標(biāo)記物CD133、CD24，又表達(dá)足細(xì)胞標(biāo)記物PDX(CD133+CD24+PDX+)，只能再生足細(xì)胞[20]。而小管祖細(xì)胞以低水平表達(dá)CD133和CD24為特征，能夠增殖和分化成為近端小管細(xì)胞、亨利套、遠(yuǎn)端小管細(xì)胞，從而起到腎損傷的修復(fù)作用[21]。小管祖細(xì)胞區(qū)別于包囊祖細(xì)胞的特征是在于它們不表達(dá)CD106(血管黏附分子1)，即CD133+CD24+CD106+的祖細(xì)胞可分化為足細(xì)胞和小管細(xì)胞，而CD133+CD24+CD106-的祖細(xì)胞只能分化為小管細(xì)胞。近端小管S3段祖細(xì)胞共表達(dá)CD133和CD24可作為近端小管上皮祖細(xì)胞特異性標(biāo)志物[22]。CD133+和CD24+共表達(dá)作為小管祖細(xì)胞和包囊祖細(xì)胞的標(biāo)記物(圖1)，是具有唯一特征性的，腎單位的其他上皮細(xì)胞并不具有這一性質(zhì)。生物信息學(xué)描繪了這些CD133+和CD24+細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的詳細(xì)特征，它們具有抵抗急性腎小管損傷的表型，更重要的是，這些祖細(xì)胞共表達(dá)上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞表型的特征是獨(dú)一無(wú)二的[23],在成體腎臟和胚胎腎臟中同樣存在，并且是鑒別胚腎中分化型上皮細(xì)胞的主要標(biāo)記物。

圖1 腎臟包囊和腎小管祖細(xì)胞示意圖

CD133+和CD24+細(xì)胞被認(rèn)為是腎臟包囊和小管干-祖細(xì)胞的特異性標(biāo)記物[24]，不少研究者在此基礎(chǔ)上也開(kāi)展了相應(yīng)的研究證實(shí)，CD133+和CD24+細(xì)胞增殖有助于腎損傷的恢復(fù)。Grange等[25]發(fā)現(xiàn)CD133+祖細(xì)胞在急性腎損傷模型中表現(xiàn)出了與間充質(zhì)干細(xì)胞類(lèi)似的功能特點(diǎn)，能夠促進(jìn)腎功能恢復(fù)、阻止腎小管細(xì)胞硬化，刺激殘余細(xì)胞增殖和存活，表明人類(lèi)CD133+祖細(xì)胞能夠促進(jìn)腎臟再生。Ronconi等[26]證明了在成年人腎臟內(nèi)存在CD133+和CD24+的祖細(xì)胞群，以精確的序列排列在包曼氏囊內(nèi)、具有多向分化和再生的潛能。向阿霉素腎病小鼠注射CD133+CD24+PDX-的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可減輕蛋白尿，改善慢性腎小球損傷。表明CD133+CD24+PDX-的腎內(nèi)祖細(xì)胞可用于治療足細(xì)胞損傷、蛋白尿和嚴(yán)重腎小球硬化癥。

成體腎臟干/祖細(xì)胞保護(hù)腎臟的研究

研究表明，小管祖細(xì)胞僅占全部小管細(xì)胞2%～6%，但是能夠抵抗細(xì)胞死亡。當(dāng)分化型小管細(xì)胞死亡時(shí)，祖細(xì)胞所占比例會(huì)迅速上升。急性腎損傷病人細(xì)胞再生過(guò)程中顯示出明顯的CD133+CD24+CD106-祖細(xì)胞的增殖[20]。Cakiroglu等[27]在大鼠急性腎損傷模型中發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療后導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞中CD133+CD24+雙陽(yáng)性細(xì)胞顯著增多， 說(shuō)明EPO能夠加強(qiáng)腎臟內(nèi)皮祖細(xì)胞和外周血干細(xì)胞的招募起到對(duì)急性腎損傷的治療作用。Benigni等[28]向重癥綜合性免疫缺陷小鼠靜脈注射同源CD133+和CD24+細(xì)胞，可有助于小管結(jié)構(gòu)的重塑和明顯緩解橫紋肌溶解導(dǎo)致的急性腎損傷。Huang等[29]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能夠有效地保護(hù)5/6腎切除大鼠的腎損傷，上調(diào)HGF,BMP-7,WT-1,Pax2等胚胎標(biāo)記物的表達(dá)及增加CD24+/ CD133+腎干/祖細(xì)胞的數(shù)量。因此，淫羊藿苷可能通過(guò)促進(jìn)腎臟干/祖細(xì)胞的增殖發(fā)揮了保護(hù)腎臟的作用。

Romagnani和Kalluri[30]認(rèn)為，大多數(shù)受損或壞死的腎小管上皮細(xì)胞得以修復(fù)是通過(guò)成體腎臟中干/祖細(xì)胞的作用，故他們提出很可能需要操縱損傷修復(fù)過(guò)程，減慢纖維應(yīng)答，使腎干/祖細(xì)胞發(fā)揮腎臟再生能力而不是瘢痕形成。Lasagni 等[31]發(fā)現(xiàn)抑制節(jié)段性腎小球硬化癥小鼠模型的Notch通路可改善蛋白尿、減少腎小球足細(xì)胞死亡，但是會(huì)引起腎小球損傷后再生階段祖細(xì)胞增殖的減少。所以，影響腎小球疾病發(fā)病和進(jìn)展的因素之一就在于Notch通路引起的足細(xì)胞死亡和腎祖細(xì)胞提供的細(xì)胞再生之間的平衡。

小結(jié):隨著CKD發(fā)生率增高，腎臟干/祖細(xì)胞的深入研究與臨床實(shí)踐無(wú)疑成為腎臟病患者的福音。分離并鑒定出成體腎臟干/祖細(xì)胞的定位及特性，通過(guò)祖細(xì)胞定向分化或其他細(xì)胞類(lèi)型的重新編程促進(jìn)腎單位再生，尋找治療CKD的根本有效治療靶點(diǎn)和時(shí)機(jī)，仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。而目前仍缺乏針對(duì)成體腎臟干/祖細(xì)胞，尤其是慢性腎臟病中干/祖細(xì)胞公認(rèn)的研究成果。要確定成體腎臟干/祖細(xì)胞是否真正存在，揭開(kāi)其修復(fù)腎損傷機(jī)制，為臨床廣大腎臟疾病患者帶來(lái)?yè)?jù)實(shí)可靠的治療方案，還需學(xué)術(shù)界的持續(xù)努力探索。

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(本文編輯 逸 沐)

Progress and controversy of specific molecular markers of adult kidney stem-progenitor cells

WUYansheng,GAOJiandong

Departmentofnephrology,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,TCMinstituteofkidneydisease,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicineShanghaiKeyLaboratoryofTraditionalChineseClinicalMedicine(14DZ2273200)，Shanghai201203,China

Many studies support the presence of adult kidney stem-progenitor cells, this area has become a new research direction in kidney damage. Many research provide proofs for adult kidney stem-progenitor cells protecting from kidney damage, but the academic circles still argue the existence of adult kidney stem-progenitor cells which promote kidney development and regeneration. A subset of CD133 and CD24 positive progenitor cells exists in adult kidney tubules and Bowman’s capsule, as the labeled molecules of adult kidney stem-progenitor cells, which provide a real possibility for injured renal tubular cell regeneration. Autologous stem-progenitor cells cultivate in vitro provide a fundamental and promising treatment potentially for patients with chronic kidney disease, especially with ESRD.

adult kidney stem-progenitor cells differentiated tubule cells Bowman’s capsule podocytes kidney regeneration

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.012

上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(ZYSNXD-CC-YJXYY)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科,上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腎病研究所,上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海，201203)

2016-06-30