王 維 綜述 陳勁松 審校

·腎臟移植·

腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的新進(jìn)展

王 維 綜述 陳勁松 審校

抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(AMR)是腎移植術(shù)后常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來(lái)大量研究探討了抗體特征與臨床表現(xiàn)、移植腎預(yù)后之間的關(guān)系。針對(duì)非抗HLA抗體的研究更加明確了這些抗體在腎移植中的意義和作用。AMR的診斷也在經(jīng)歷了巨大變革。與排斥診斷、預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證。小樣本研究報(bào)道硼替佐米、利妥昔單抗、C1q單抗治療AMR的療效，初步表明這些藥物的有效性和安全性。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中多種藥物顯示了良好的預(yù)防/治療AMR的效能。

腎移植 抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng) 診治

腎移植是目前終末期腎病患者最佳的腎臟替代治療方式，能夠提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命?？贵w介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(AMR)是危害腎移植長(zhǎng)期預(yù)后的一個(gè)主要原因，也是導(dǎo)致移植腎加速失功的重要推動(dòng)因素。因此，腎移植領(lǐng)域的科研熱點(diǎn)已經(jīng)從易于治療、預(yù)后較好的細(xì)胞性排斥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熂值腁MR。

近年來(lái)，已有大量的研究探討AMR的發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后的生物標(biāo)志物，有關(guān)抗供體特異性抗體(DSA)參與AMR的發(fā)病機(jī)制亦有大量的相關(guān)研究。本文擬簡(jiǎn)述近年來(lái)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

DSA特點(diǎn)及其與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

DSA是受者體內(nèi)移植前預(yù)存的或者是移植術(shù)后新發(fā)的抗供體器官抗原的抗體，主要針對(duì)組織相容性抗原。針對(duì)其他抗原的抗體也會(huì)介導(dǎo)AMR的發(fā)生，如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗人類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類鏈相關(guān)基因A抗體。近年來(lái)腎移植術(shù)前和術(shù)后已常規(guī)篩查DSA，可有效地識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)受者，以便及時(shí)干預(yù)。

抗體的特點(diǎn)及其與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性 雖然DSA在AMR發(fā)病中起了舉足輕重的作用，但是存在DSA并非意味著肯定發(fā)生AMR，DSA的平均熒光強(qiáng)度越高也并非意味著臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重。雖然實(shí)驗(yàn)室檢查常報(bào)告抗體的平均熒光強(qiáng)度，并且一般認(rèn)為平均熒光強(qiáng)度值4 300～5 300是抗體有臨床意義的閾值，但是并非平均熒光強(qiáng)度值本身與AMR是否發(fā)生以及臨床表現(xiàn)具有很好的相關(guān)性。已有研究人員試圖通過(guò)檢測(cè)抗體的其他特點(diǎn)來(lái)更好地反映抗體的特性及與臨床具有更高的關(guān)聯(lián)性。

抗體滴度、平均熒光強(qiáng)度和C1q結(jié)合能力是最常用反映DSA抗體屬性的方法。Wiebe 等[1]研究了新發(fā)抗體的滴度、C1q結(jié)合能力與移植腎組織學(xué)改變和移植腎存活的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)抗體C1q結(jié)合能力與AMR是否發(fā)生無(wú)關(guān)，而抗體滴度與AMR是否發(fā)生有關(guān)。在另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，Tambur等[2]發(fā)現(xiàn)抗體滴度能夠更好地反映抗體的親和力。此外，抗體的C1q親和力也和抗體親和力相關(guān)，但是其特異度和靈敏度均較低，因此難以檢測(cè)低滴度抗體。也有些學(xué)者研究抗體的特征與亞臨床AMR的關(guān)系。Yamamoto等[3]發(fā)現(xiàn)新發(fā)DSA熒光值>3 000、具有C1q結(jié)合能力是亞臨床AMR的重要因素。然而，在一項(xiàng)包含611例腎移植受者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)DSA是否C1q陽(yáng)性并不影響移植腎存活[4]，表明DSA C1q結(jié)合能力并不能很好地預(yù)測(cè)移植腎的預(yù)后。

有意思的是，最新的研究表明DSA抗體的類型也與AMR的臨床表現(xiàn)相關(guān)。Lefaucheur等[5]證實(shí)IgG3和IgG4 型DSA與AMR的發(fā)生緊密相關(guān)。此外，IgG3 與急性AMR相關(guān)，IgG4與亞臨床AMR相關(guān)。

固定補(bǔ)體C3d的能力也是預(yù)測(cè)AMR的發(fā)生及其移植腎預(yù)后。在一項(xiàng)包含114例兒童腎移植受者的研究中，有25例新發(fā)具有C1q結(jié)合能力的 DSA,9例具有結(jié)合C3d能力的DSA[6]。隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，DSA獲得C1q和C3d結(jié)合能力預(yù)示移植腎預(yù)后差。與C1q結(jié)合能力相比，抗體結(jié)合C3d的能力更能準(zhǔn)確地將患者移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，即能夠結(jié)合C3d的 DSA的受者更有可能會(huì)發(fā)生AMR及移植腎失功。

HLA-C、HLA-DP及HLA-DQ位點(diǎn)的意義 最近有幾項(xiàng)研究探討了針對(duì)HLA-C、HLA-DP及HLA-DQ抗原的抗體的臨床意義。Redondo-Pachón等[7]發(fā)現(xiàn)其所分析的所有腎移植術(shù)前具有HLA抗體的受者中，有39.7%的受者抗體是針對(duì)HLA-DP抗原的；對(duì)于術(shù)前有DSA的腎移植患者，47.7%的是針對(duì)HLA-DP；腎移植術(shù)后新發(fā)HLA-II類抗體的受者中，56%是針對(duì)HLA-DP。另一研究小組發(fā)現(xiàn)抗HLA-DP抗體常與抗其他抗原的抗體共存，這就使得明確HLA-DP DSA在AMR發(fā)病中的具體作用變得困難[8]。

與HLA-DP不同，HLA-DQ位點(diǎn)在AMR,尤其是慢性AMR的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。雖然DQ位點(diǎn)的DSA(DQ-DSA)和非DQ-DSA的患者組織學(xué)上代表體液免疫的形態(tài)改變，如小球炎和管周毛細(xì)血管C4d沉積并無(wú)明顯差別，但是DQ-DSA的患者腎小球硬化的比例高于非DQ-DSA的患者，這表明DQ-DSA與AMR明顯相關(guān)，發(fā)現(xiàn)DQ-DSA預(yù)示著發(fā)生慢性AMR及移植物失功[9]。

抗HLA-C抗體在腎移植中的作用鮮有研究，因?yàn)榧韧形墨I(xiàn)指出HLA-C抗原的免疫源性極弱，在腎移植中的作用有限。然而最近這一觀點(diǎn)正受到挑戰(zhàn)。Bachelet等[10]在一回顧性分析中發(fā)現(xiàn)48例預(yù)存HLA-C/DP抗體的腎移植受者同104例無(wú)DSA的腎移植受者相比，隨訪2年，前組受者的腎臟無(wú)排斥存活更差，因此提議應(yīng)將HLA-C和HLA-DP位點(diǎn)納入常規(guī)移植位點(diǎn)配對(duì)，術(shù)前具有HLA-C和HLA-DP位點(diǎn)抗體的受者應(yīng)該接受去抗體化治療。

非HLA位點(diǎn)抗體的作用 雖然大多數(shù)DSA都是針對(duì)HLA位點(diǎn)，但是隨著檢測(cè)手段的進(jìn)步以及對(duì)AMR發(fā)病機(jī)制的深入理解，Dragun等[11]研究發(fā)現(xiàn)抗其他抗原的抗體能夠獨(dú)立性地或與抗HLA抗體協(xié)同導(dǎo)致AMR。近兩年尤其加深了對(duì)抗血管緊張素ⅡⅠ型受體抗體(AT1R-Ab)在腎移植作用的認(rèn)識(shí)。該抗體首先發(fā)現(xiàn)于16例臨床表現(xiàn)為難治性血管性排異反應(yīng)和惡性高血壓的腎移植受者[11]。目前文獻(xiàn)中關(guān)于AT1R-Ab在AMR中的報(bào)道有出入，這可能是由于合并了其他HLA抗體。Lee等[12]在12例無(wú)HLA抗體的AMR患者中發(fā)現(xiàn)有10例AT1R-Ab陽(yáng)性，這反映了AT1R-Ab在AMR中具有重要的作用。實(shí)際上AT1R-Ab在AMR中的陽(yáng)性率各家報(bào)道不一，這可能是由于不同研究團(tuán)隊(duì)對(duì)AT1R-Ab陽(yáng)性值的設(shè)定不同。

此外，與AT1R-Ab同家族的抗內(nèi)皮素-1A型受體抗體(ETAR)也可介導(dǎo)移植腎排斥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，47.4%的腎移植受者術(shù)前ETAR陽(yáng)性，該抗體陽(yáng)性的受者更容易發(fā)生排斥反應(yīng)且并發(fā)血管內(nèi)膜炎的比例較高(7.2%)[13]。術(shù)前ETAR陽(yáng)性患者的遠(yuǎn)期預(yù)后更差。

AMR發(fā)病機(jī)制

雖然有大量關(guān)于DSA導(dǎo)致移植腎功能損害的研究，但是目前對(duì)于這些信號(hào)通路中的具體分子機(jī)制尚不太清楚。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、血小板及自然殺傷細(xì)胞在抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)發(fā)生過(guò)程中具有相當(dāng)重要的作用[14]。新近研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndMT)在此過(guò)程中也具有舉足輕重的地位[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)細(xì)胞的指標(biāo)，如Fascin-1,vimentin以及熱休克蛋白47(HSP47)在AMR時(shí)上調(diào)。此外，利用這些分子標(biāo)志物進(jìn)行AMR的診斷具有相當(dāng)高的靈敏度(100%)和特異度(85%)。但不得而知的是，內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行的EndMT是由DSA直接誘導(dǎo)還是間接作用導(dǎo)致。

AMR的治療

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為DSA在AMR中具有極其重要的作用，因此既往的治療方法主要是圍繞如何去除抗體或者是阻止抗體發(fā)揮作用。最近利妥昔單抗和硼替佐米使用較多。前者可以去除CD20陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞，后者可直接殺傷漿細(xì)胞，均減少抗體的產(chǎn)生。隨著對(duì)AMR發(fā)病機(jī)制的理解，一些補(bǔ)體抑制劑也正處于試驗(yàn)性使用之中。目前關(guān)于AMR治療方案的研究歸納于表1。

表1 關(guān)于AMR治療方案的研究

AMR：抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)；RCT：隨機(jī)對(duì)照研究

近期有兩項(xiàng)研究探討了利妥昔單抗在急性AMR和慢性AMR中的療效。Sautenet等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲的隨機(jī)對(duì)照研究以明確利妥昔單抗是否可以有效地阻止移植腎因急性AMR而失功，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療(血漿置換、大劑量激素/丙種球蛋白沖擊)相比，利妥昔單抗治療組在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的腎臟組織學(xué)改善并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于該項(xiàng)研究利妥昔單抗治療組僅納入38例患者，因此有可能是病例數(shù)量不足導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)意義。另一研究小組比較了利妥昔單抗+大劑量丙種球蛋白沖擊在治療慢性AMR中的作用，發(fā)現(xiàn)21例治療組患者與10例對(duì)照患者移植腎存活時(shí)間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。此外，也有研究指出，病情較重的AMR患者(蛋白尿較多、移植腎功能下降等)對(duì)利妥昔單抗的反應(yīng)較病情較輕的患者反應(yīng)差[22]。因此，病程早期給予利妥昔單抗可能療效更佳。

硼替佐米在AMR中的使用均是小樣本觀察性研究。Lee等[18]觀察了11例使用硼替佐米治療AMR的情況，8例抗體低度明顯降低?？傮w上，在治療3月后，腎小球?yàn)V過(guò)率較初診時(shí)明顯改善。此外，11例中6例早期AMR的患者腎功能得到完全恢復(fù)，而5例遲發(fā)的AMR中僅3例腎功能有一定程度改善。De Sousa-Amorim等[19]也報(bào)道了他們使用硼替佐米治療7例難治性AMR的經(jīng)驗(yàn)，5例患者腎功能穩(wěn)定而另外2例患者腎功能持續(xù)惡化。所有患者經(jīng)治療后抗體低度明顯下降。雖然這些小樣本研究顯示具有一定的療效，但是唯有大的前瞻性研究才能最終解答這一問(wèn)題。

近年有兩項(xiàng)臨床研究觀察了C1q抑制劑治療腎移植術(shù)后AMR有效性和安全性。Montgomery等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)RCT研究，共入組18例AMR患者(9例對(duì)照組使用血漿置換+大劑量丙種球蛋白治療，9例治療組使用血漿置換+大劑量丙種球蛋白+C1q抑制劑治療)。在研究期間，未發(fā)生C1q抑制劑相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(主要是深靜脈血栓)。治療20d后腎穿刺活檢病理顯示兩組組織學(xué)改善程度相似，但是6個(gè)月穿刺活檢顯示C1q抑制劑治療組受者未發(fā)生移植物腎小球病，而對(duì)照組有3例發(fā)生移植物腎小球病。因?yàn)橐浦参锬I小球病強(qiáng)烈提示移植腎預(yù)后不良，該研究組認(rèn)為C1q抑制劑治療AMR安全且有效。Viglietti 等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)前期研究，主要是觀察C1q抑制劑+大劑量丙種球蛋白沖擊治療難治性AMR的有效性。該研究共入組6例患者，主要觀察指標(biāo)是治療后6個(gè)月組織學(xué)改變和DSA改變情況。在此期間發(fā)生了1例下肢深靜脈血栓。組織學(xué)層面，除了C4d染色程度降低外，其他指標(biāo)并無(wú)明顯改善。綜合分析目前有限的臨床研究數(shù)據(jù)，C1q抑制劑治療AMR相對(duì)安全、有一定的療效。但是這些研究也都是小樣本研究[23]。此外，不同試驗(yàn)所使用的具體的C1q抑制劑有所差別，因此在推廣使用C1q抑制劑前大樣本、多中心RCT研究很有必要。

此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了一些藥物的療效。Brownet 等[24]開(kāi)發(fā)了一種新的免疫毒性藥物，能使MHC錯(cuò)配的腎移植小鼠無(wú)限期存活并減少抗體產(chǎn)生。該藥物主要結(jié)構(gòu)是抗MHC II類分子單克隆抗體F(ab’)2片段。Young等[25]發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪褂肅TLA4-Ig能夠抑制B細(xì)胞反應(yīng)及抗體產(chǎn)生。Doirier等[26]報(bào)道CD28的拮抗劑——FR104能夠阻滯效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖，繼而抑制B細(xì)胞的活化和抗體的生成。

AMR標(biāo)志物

目前腎活檢依舊是診斷AMR的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其本身為一種有創(chuàng)性檢查方法。此外，一些形態(tài)學(xué)指標(biāo)本身具有一定的局限性。2015年版的Banff分類引入了分子病理，提出其可能的應(yīng)用前景[27]。近幾年來(lái)移植界對(duì)AMR相關(guān)的分子改變興趣濃厚，研究人員利用各式各樣的平臺(tái)探討AMR中相關(guān)的基因及分子改變。

不同的研究小組探究了BAFF用以診斷腎移植后急性排斥的潛在價(jià)值。已有研究發(fā)現(xiàn)BAFF是一種抗體產(chǎn)生的生物學(xué)標(biāo)志物，其與狼瘡活動(dòng)相關(guān)。Pongpirul等[28]根據(jù)圍手術(shù)前血漿中BAFF濃度將68例患者分為BAFF高低兩組，高BAFF組患者術(shù)后更容易發(fā)生急性排斥反應(yīng)(風(fēng)險(xiǎn)比：7.30)。另一研究小組也得到了相似地結(jié)論，移植前BAFF水平與術(shù)后發(fā)生AMR顯著相關(guān)，但是術(shù)后BAFF水平與AMR無(wú)關(guān)[29]。

Maehana等[30]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者HSP 90明顯增高。體外研究表明，HSP 90在經(jīng)抗體處理的人主動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞分泌的血清中明顯增加。因而，HSP 90具有成為輔助診斷急性排斥反應(yīng)的潛在價(jià)值。Rabant等[31]發(fā)現(xiàn)患者尿液中一種γ干擾素依賴的趨化因子——C-X-C模體趨化因子10(CXCL10)與腎臟微循環(huán)炎癥有關(guān)，使用尿液中CXCL10/肌酐來(lái)診斷AMR具有很高的準(zhǔn)確率，并與移植物預(yù)后相關(guān)。

小結(jié):隨著強(qiáng)效免疫抑制劑在腎移植后的常規(guī)使用，AMR已經(jīng)取代細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)成為嚴(yán)重影響移植腎存活的術(shù)后并發(fā)癥。近年來(lái)針對(duì)非傳統(tǒng)抗原的抗體和非抗HLA抗體亦有不少研究和報(bào)道。與此同時(shí)，越來(lái)越多與排斥診斷、預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證。蛋白酶體抑制劑和補(bǔ)體抑制劑正試驗(yàn)性的用于臨床治療AMR，但療效不一?，F(xiàn)有資料多為小樣本研究，仍需大樣本多中心臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這些藥物治療AMR的有效性和安全性。還有一些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了預(yù)防/治療AMR的良好前景，有望揭示AMR的發(fā)病機(jī)制并應(yīng)用于臨床。

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(本文編輯 律 舟)

Antibody-mediated rejection in kidney transplantation: an update

WANGWei,CHENJinsong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

The main conundrum complicating long-term survival of transplanted kidney is antibody-mediated rejection (AMR).Intense research intended to correlate antibody characteristics with clinical manifestations and graft prognosis.Research regarding antibodies against non-HLA antigens improved appreciation of their significance in kidney transplantation.The diagnosis of AMR changed dramatically and a host of bio-markers for kidney rejection and graft survival have been discovered and validated.The efficacy and safety profiles of bortezomib,rituximab and C1q monoclonal antibody use in the treatment of AMR have been reported with small number of patients.Furthermore,some drugs have been found to be effective in AMR prevention and treatment in animal studies.

kidney transplantation antibody-mediated rejection update

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.019

南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-03-14