張?zhí)?王斌

[摘要] 目的 探討DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合厄洛替尼對EGFR基因突變陽性的晚期肺腺癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響。 方法 選取我院2012年6月～2016年8月間收治的EGFR基因突變陽性的晚期肺腺癌患者42例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組21例。對照組采用厄洛替尼治療；實(shí)驗(yàn)組采用DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合厄洛替尼治療；治療1個月為1周期，共治療3個周期。治療前后分別采血檢測血清T淋巴細(xì)胞亞群、CEA、CA125、IFN-γ、IL-2及VEGF等，同時對比臨床療效及安全性。 結(jié)果 對照組有效率[57.14%（12/21）]低于實(shí)驗(yàn)組[85.71%（18/21）]（P<0.05）；與治療前比較，兩組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高，CD8+降低，治療后血清IL-2、IFN-γ升高，CEA、CA125降低，治療后血清VEGFA、VEGFB、VEGFC降低（P<0.05）；與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組治療后CD4+、CD4+/CD8+較高，CD8+較低，治療后血清IL-2、IFN-γ較高，CEA、CA125較低，治療后血清VEGFA、VEGFB、VEGFC較低（P<0.05）；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為38.10%（8/21），與實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率42.86%（9/21）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合厄洛替尼對EGFR基因突變陽性的晚期肺腺癌療效確切，降低IL-2、IFN-γ等炎癥因子及CEA、CA125等腫瘤標(biāo)志物，提高免疫功能。

[關(guān)鍵詞] DC-CIK細(xì)胞；厄洛替尼；EGFR基因突變陽性；晚期肺腺癌；T淋巴細(xì)胞亞群

[中圖分類號] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）20-0001-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of DC-CIK cells combined with erlotinib on peripheral blood T lymphocyte subsets in the patients with advanced lung adenocarcinoma of positive EGFR gene mutation. Methods 42 patients with advanced lung adenocarcinoma of positive EGFR gene mutations who were collected from June 2012 to August 2016 in our hospital were selected. According to the random number table method， the patients were divided into two groups， with 21 cases in each group. The control group was treated with erlotinib； the experimental group was treated with DC-CIK cells combined with erlotinib. One cycle of the treatment lasted for 1 month， with a total of 3 cycles. Blood was collected and serum levels of T lymphocyte subsets， CEA， CA125， IFN-γ， IL-2 and VEGF were detected before and after treatment， and at the same time the clinical efficacy and safety were compared. Results The effective rate was 57.14% （12/21） in the control group， lower than that of 85.71%（18/21） in the experimental group（P<0.05）； CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ were increased， and CD8+ was decreased after the treatment in both groups compared with those before the treatment. After the treatment， the serum IL-2， IFN-γ were increased， and CEA， CA125 were decreased. After the treatment， the levels of serum VEGFA， VEGFB and VEGFC were decreased（P<0.05）； compared with the control group， CD4+， CD4+/CD8+ were higher， and CD8+ was lower after the treatment in the experimental group. After the treatment， serum IL-2， IFN-γ were higher， and CEA， CA125 were lower. After the treatment， the levels of serum VEGFA， VEGFB and VEGFC were lower（P<0.05）； the incidence rate of adverse reactions in the control group was 38.10% （8/21） and 42.86% （9/21） in the experimental group， and the difference between the two groups was not significant （P>0.05）. Conclusion DC-CIK cells combined with erlotinib have an exact curative effect on advanced lung adenocarcinoma of positive EGFR gene mutations， which can reduce IL-2， IFN-γ and other inflammatory factors and CEA， CA125 and other tumor markers， and improve immune function.

[Key words] DC-CIK cells； Erlotinib； Positive EGFR gene mutations； Advanced lung adenocarcinoma； T lymphocyte subsets

肺癌是我國高發(fā)性惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%以上，其中晚期肺腺癌患者發(fā)病率及病死率較高。目前，臨床對于晚期肺腺癌，傳統(tǒng)的化療方案以鉑類藥物為主，耐藥性較高，且臨床療效已進(jìn)入“平臺期”，不會因藥物劑量及頻率的增多而提高，且伴隨較多的骨髓抑制等毒副作用，化療后往往療效欠佳[1]。近年來，針對晚期肺腺癌的發(fā)病機(jī)制研究較多，如EGFR過度表達(dá)、EGFR突變等，均可導(dǎo)致腫瘤大量增殖，細(xì)胞生長及凋亡平衡失去控制[2]。因此，小分子靶向治療藥物給晚期肺腺癌的治療帶來了新的突破，EGFR是關(guān)注最多的治療靶點(diǎn)，厄洛替尼是晚期肺腺癌常用的EGFR靶向治療藥物，可顯著延長患者的生存時間，與吉非替尼比較略顯優(yōu)勢[3]。DC、CIK均為具有廣泛腫瘤抑制活性的殺傷細(xì)胞，劉愛華等[4]研究表明，DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)技術(shù)抗腫瘤具有協(xié)同效應(yīng)，細(xì)胞增殖速度快和活性強(qiáng)，尤其是對于多重耐藥、放化療無效的晚期肺腺癌確切有效。隨著對腫瘤研究的深入，惡性腫瘤的治療策略從腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)向了腫瘤相關(guān)蛋白分子水平，持續(xù)的炎癥狀態(tài)、免疫功能低下及腫瘤侵襲能力強(qiáng)均與晚期肺腺癌轉(zhuǎn)移、浸潤、惡化密切相關(guān)，成為臨床研究及治療的重點(diǎn)[5]。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取我院2012年6月～2016年8月間收治的EGFR基因突變陽性的晚期肺腺癌患者42例，本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。其中男27例，女15例；年齡51～72歲；TNM分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期28例；有腦轉(zhuǎn)移14例，骨轉(zhuǎn)移17例；吸煙史29例，均符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床癥狀、體征和病理學(xué)證實(shí)，參照《2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌國際多學(xué)科分類》[6]中晚期肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用EGFR突變檢測試劑盒檢測19外顯子或21外顯子點(diǎn)突變，確診為EGFR基因突變陽性；②年齡51～72歲，患者或家屬知情同意，并簽訂CIK細(xì)胞治療及生物制劑知情同意書，自愿參與本次研究，且能堅(jiān)持治療過程者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，兩組間性別、平均年齡、TNM分期、轉(zhuǎn)移及吸煙史等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合EGFR基因突變陽性晚期肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；存在嚴(yán)重的心、腦血管疾病，或免疫功能障礙、凝血障礙；EGFR基因未突變，或其他類型的肺癌；正在接受放療、化療或其他全身抗腫瘤治療者；妊娠期及哺乳期婦女、精神障礙不能正常交流者；存在藥物過敏體質(zhì)，對生物制劑或免疫治療不能耐受者；正在參與其他研究過程者；基礎(chǔ)資料不全，不按研究要求規(guī)律治療者。

1.3治療方案

所有患者入院后均完善常規(guī)檢查，符合納入標(biāo)準(zhǔn)后入組，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組21例和實(shí)驗(yàn)組21例，治療期間根據(jù)臨床癥狀選擇止痛、止咳等對癥治療，參照《中國表皮生長因子受體基因敏感性突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南（2015版）》[7]，對照組采用厄洛替尼治療，鹽酸厄洛替尼片（上海羅氏制藥有限公司，進(jìn)口許可J20090116）口服，150 mg/d。實(shí)驗(yàn)組采用DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合厄洛替尼治療，厄洛替尼服用方式同對照組，首次DC-CIK細(xì)胞輸注前，苯海拉明針20 mg肌內(nèi)注射抗過敏，確定無異常，采集外周血單個核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)培養(yǎng)DC-CIK細(xì)胞，將培養(yǎng)好的DC-CIK細(xì)胞回輸給患者。每療程回輸DC-CIK細(xì)胞2次（1次/隔日），每次回輸細(xì)胞數(shù)≥2×109個/L，每療程回輸細(xì)胞總數(shù)≥5×109個/L，兩組治療1個月為1周期，共治療3個周期。

1.4療效評價

治療3個月后進(jìn)行影像學(xué)檢查，參照WHO實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[8]：完全緩解（complete response，CR）：腫瘤的目標(biāo)病灶完全消失，臨床癥狀及體征恢復(fù)明顯；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤目標(biāo)病灶的直徑總和減少≥50%，臨床癥狀及體征有所恢復(fù)；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤目標(biāo)病灶直徑總和減少<50%，≥25%，臨床癥狀及體征無明顯改善；病情惡化（progressive disease，PD）：腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和增大≥50%，出現(xiàn)新病灶，臨床癥狀及體征明顯惡化。有效率=CR率+PR率。

1.5觀察指標(biāo)

治療前和治療3個療程后晨間8：00～9：00抽取空腹肘靜脈血5 mL，加入肝素抗凝，4℃下3000 r/min離心10 min，置于-20℃低溫冰箱中保存，4 h內(nèi)完成檢測，取得檢測結(jié)果：①免疫功能指標(biāo)：包括T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值），F(xiàn)icoll密度梯度分離血清，分別采用紅細(xì)胞花環(huán)法進(jìn)行測定，參照說明書（北京四正柏生物科技有限公司提供）要求進(jìn)行；②實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)：包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、腫瘤抗原125（tumor antigen 125，CA125）及干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）等，CEA、CA125均采用電化學(xué)發(fā)光方法，配套試劑盒由德國羅氏公司提供，IFN-γ、IL-2均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測，儀器為OLYMPUSAU5400全自動生化分析儀和Bio-Rad伯樂iMark酶標(biāo)儀，配套試劑盒由美國BD公司提供，參照說明書要求進(jìn)行；③血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）：包括血清亞型VEGFA、VEGFB以及VEGFC等，均采用ELISA法檢測，試劑盒由上海吉泰依科賽生物科技有限公司提供，參照說明書要求進(jìn)行。

1.6 安全性分析

參照WHO藥物不良反應(yīng)評價方法，對所有患者進(jìn)行電話隨訪或門診復(fù)診，治療期間常規(guī)行血、尿、肝、腎、大便常規(guī)檢查，記錄所有患者不良反應(yīng)事件，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)資料采用SPSS17.0軟件分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較

對照組有效率57.14%（12/21）低于實(shí)驗(yàn)組的85.71%（18/21），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.200，P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

與治療前比，兩組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高，CD8+降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對照組比，實(shí)驗(yàn)組治療后CD4+、CD4+/CD8+較高，CD8+較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3兩組患者實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

與治療前比，兩組治療后血清IL-2、IFN-γ升高，CEA、CA125降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對照組比，實(shí)驗(yàn)組治療后血清IL-2、IFN-γ較高，CEA、CA125較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4兩組患者血管內(nèi)皮生長因子

與治療前比，兩組治療后血清VEGFA、VEGFB、VEGFC降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對照組比，實(shí)驗(yàn)組治療后血清VEGFA、VEGFB、VEGFC較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 安全性分析

所有患者均獲得隨訪，無因藥物不良反應(yīng)停止治療病例，未出現(xiàn)明顯肝腎功能異常等不良反應(yīng)，治療期間對照組出現(xiàn)骨髓抑制3例，胃腸道反應(yīng)5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為38.10%（8/21）；實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)骨髓抑制3例，胃腸道反應(yīng)4例，發(fā)熱2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為42.86%（9/21），兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是臨床肺癌最常見的類型之一，且臨床發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢。早期臨床表現(xiàn)無特異性，難以有效地篩查及早期確診，大部分NSCLC患者一經(jīng)確診時已進(jìn)展為晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會[9]。現(xiàn)階段，臨床治療策略仍以放、化療等常規(guī)手段為主，但由于腫塊較大，腫瘤內(nèi)血管復(fù)雜，患者自身差異較大，同一部位的腫瘤對放療、標(biāo)準(zhǔn)化療的敏感性差異很大，采用局部化療難以達(dá)到滿意效果，全身情況難以控制[10]。尋求新的、毒性作用低的有效治療方法已成為新的研究熱點(diǎn)。近年來，隨著生物學(xué)研究和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，靶向藥物治療是一類針對腫瘤特定分子靶點(diǎn)的抗腫瘤靶向藥物，過繼免疫療法也被研究人員所關(guān)注，為晚期肺腺癌的治療提供了新的方向[11]。

生物靶向治療是晚期肺腺癌未來的發(fā)展方向，具有符合生理特點(diǎn)、低毒和有效的優(yōu)勢，選擇合適的靶點(diǎn)是治療的關(guān)鍵。EGFR是一種跨膜蛋白質(zhì)，成為肺腺癌治療的重要靶點(diǎn)，EGFR基因最常見的突變點(diǎn)為19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的突變，約占EGFR總突變的85%以上[12]。針對該靶點(diǎn)的治療藥物已在臨床上廣泛應(yīng)用，是目前臨床靶向治療用藥的一個研究熱點(diǎn)。目前在中國獲批用于臨床的藥物中，鹽酸厄洛替尼是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑，抑制酪氨酸激酶活性及下游信號傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。文獻(xiàn)報道厄洛替尼能抑制與EGFR相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化[14]。過繼免疫治療是另一種新型治療手段，以DC-CIK為主的免疫治療成為晚期肺腺癌的重要的輔助手段。DC和CIK細(xì)胞協(xié)同增加了對腫瘤細(xì)胞的殺傷，具有細(xì)胞增殖快、抑瘤活性高、殺瘤譜廣的特點(diǎn)[15]。通過激活、恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)來特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，也就是借助于自己的細(xì)胞對自身疾病進(jìn)行治療，故這一治療方法不損傷正常組織細(xì)胞，沒有明顯的毒性[16]。關(guān)于厄洛替尼聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞對EGFR基因突變陽性的晚期肺腺癌患者炎癥狀態(tài)、T淋巴細(xì)胞及腫瘤侵襲能力影響的文獻(xiàn)報道較少。

現(xiàn)代分子生物學(xué)不斷發(fā)展，諸多因子作用機(jī)制與非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、發(fā)展以及惡化程度具有一定的相關(guān)性[17]。在晚期肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中多伴有免疫功能低下，常規(guī)化療和放療還會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響，尤其是細(xì)胞免疫功能降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞處于免疫逃逸的狀態(tài)[18]。另外，血清IL-2、IFN-γ表達(dá)增多可以刺激NK細(xì)胞或CTL的殺瘤活性，對腫瘤細(xì)胞起到抑制、直接殺傷的作用，當(dāng)血清IL-2、IFN-γ表達(dá)降低時，晚期肺腺癌患者容易存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部組織浸潤現(xiàn)象[19]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是已知的腫瘤血管形成過程中效能最強(qiáng)的生長因子，包括VEGFA、VEGFB、VEGFC等亞型，可以發(fā)揮促進(jìn)腫瘤病灶局部血管新生的作用。在腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤過程中，局部新生血管的形成是導(dǎo)致腫瘤惡性增殖、侵入等生物學(xué)行為的前提[20]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，與厄洛替尼比，經(jīng)DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合厄洛替尼治療后血清CD4+、CD4+/CD8+較高，CD8+較低，治療后血清IL-2、IFN-γ較高，CEA、CA125較低，治療后血清VEGFA、VEGFB、VEGFC較低，且臨床治療效果顯著增高，未出現(xiàn)明顯的肝腎異常，不增加藥物不良反應(yīng)。說明DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合厄洛替尼對EGFR基因突變陽性的晚期肺腺癌，是一種有效、安全的治療方案。

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（收稿日期：2017-04-12）