劉春全 崔永

肺結(jié)節(jié)是一種臨床中常見的現(xiàn)象，包括良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)，惡性肺結(jié)節(jié)早期發(fā)現(xiàn)比較隱匿，如果不早期干預，其病程迅速、惡性度強、預后差。目前對肺結(jié)節(jié)的定性診斷仍有很多困難，在臨床外科切除的肺結(jié)節(jié)中，30%左右為良性的，所以正確評價肺結(jié)節(jié)的良惡性，有助選擇正確的治療手段[1]。隨著影像學技術的發(fā)展以及低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography,LDCT）的普及，肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯增高，肺結(jié)節(jié)的臨床處理與決策逐漸成為困擾臨床醫(yī)生的問題之一。2013年美國癌癥協(xié)會發(fā)布的最新報告顯示，美國肺癌5年整體存活率為16%，然而，由于早期篩查在美國的開展，早期肺癌5年生存率已達70%-90%[2,3]。因此，國內(nèi)外的專家們一直想通過對肺癌的篩查來實現(xiàn)早期診斷及治療，從而降低死亡率[4-9]。目前針對肺結(jié)節(jié)的處理指南層出不窮，但各大指南均未達成統(tǒng)一的共識。本文對美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）、Fleischner學會、美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）和亞洲共識四大指南進行分析，進一步闡釋肺結(jié)節(jié)診斷和處理策略的異同并對其進行綜述。

1 四大指南肺結(jié)節(jié)影像學隨訪策略的區(qū)別

影響肺結(jié)節(jié)的隨訪策略的主要因素是肺結(jié)節(jié)的影像學特點以及患者自身的危險因素，影像學因素包括肺結(jié)節(jié)的大小、形狀、密度、數(shù)量、肺實質(zhì)異常以及正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET-CT）中的氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）活性，其中最主要的是與之前影像學資料進行比較，評估肺結(jié)節(jié)的穩(wěn)定性，影響患者自身的危險因素主要是吸煙史和年齡。四大指南對于肺結(jié)節(jié)評估篩查的目標人群非常相似，但對于陽性結(jié)果的CT隨訪策略卻又有不同之處，且對于篩查風險問題仍存在爭議。

1.1 對于實性結(jié)節(jié)影像學隨訪策略的區(qū)別（表1）

表 1 實性結(jié)節(jié)影像學隨訪策略的區(qū)別Tab 1 The difference of the follow up strategy of solid nodules

1.1.1 ＜4 mm NCCN、ACCP、Fleischner協(xié)會指南均建議不需要隨診，亞洲共識指南建議每年復查1次CT。

1.1.2 ＞4 mm且＜6 mm NCCN協(xié)會指南建議低危人群1年后復查CT；建議高危人群半年到1年之間、1年半到2年之間復查2次CT[10]。ACCP指南處理方案與NCCN大致相同，只是人群分類標準不同，ACCP指南中把人群分為有、無肺癌危險因素，而NCCN和Fleischner協(xié)會則根據(jù)危險因素的多少，更加詳細的分為低風險人群和高風險人群。Fleischner協(xié)會指南建議不需常規(guī)隨訪。亞洲共識指南建議低危人群每年復查CT，中、高危人群在NCCN指南基礎上每年復查1次CT。

1.1.3 ＞6 mm且＜8 mm NCCN指南建議低危人群在半年到1年之間、1年半到2年之間復查2次CT，建議高危人群3個月到半年之間、9個月到1年之間、2年復查3次CT。ACCP指南處理方案與NCCN大致相同。Fleischner協(xié)會指南建議半年到1年復查CT，之后再考慮1年半到2年之間復查CT。亞洲共識指南建議低危人群半年到1年之間、1年半到2年之間復查2次CT，以后每年復查1次CT；中、高危人群分別在第3個月、半年、1年復查3次CT，以后每年復查1次CT。

1.1.4 ≥8 mm NCCN和ACCP指南均建議在第3個月、第9個月、2年復查3次CT，可行動態(tài)增強CT、PET和（或）活檢[11]。Fleischner協(xié)會指南建議3個月后復查CT、PETCT或活檢。亞洲共識指南建議低危人群3個月到半年之間、9個月到1年之間、1年半到2年之間復查3次CT，若肺結(jié)節(jié)較前增大，則建議外科活檢；建議中危人群行PET-CT掃描，高度懷疑者可行外科活檢，中低度懷疑者建議定期監(jiān)測；建議高危人群行外科手術活檢，若活檢結(jié)果為陽性，建議手術切除。

1.2 對于磨玻璃和部分實性結(jié)節(jié)影像學隨訪策略的區(qū)別（表2）

表 2 磨玻璃和部分實性結(jié)節(jié)影像學隨訪策略的區(qū)別Tab 2 The difference of the follow-up strategies between the ground-glass nodules and part solid nodules

1.2.1 ＜5 mm孤立性純磨玻璃結(jié)節(jié) NCCN、Fleischner協(xié)會和ACCP指南均建議不需要隨診[12,13]，亞洲共識指南建議每年復查1次CT。

1.2.2 ≥5 mm孤立性純磨玻璃結(jié)節(jié) NCCN指南建議3個月、1年、2年、3年共復查4次CT。ACCP指南與NCCN指南大致相同，但強調(diào)3個月內(nèi)不需要復查CT。亞洲共識指南建議每年復查1次CT，亞洲共識指南與Fleischner協(xié)會指南的區(qū)別在于亞洲共識要求連續(xù)3年復查CT后，如果結(jié)節(jié)無明顯變化，仍需繼續(xù)年度復查CT，而Fleischner協(xié)會則建議3個月-6個月復查CT，確定病灶是否還存在，如果病灶不變或者實性成分維持在＜6 mm，需每年復查CT，滿5年。

1.2.3 孤立部分實性結(jié)節(jié) NCCN指南建議結(jié)節(jié)穩(wěn)定或?qū)嵭猿煞郑? mm時，3個月、1年、2年、3年復查4次CT；結(jié)節(jié)穩(wěn)定或?qū)嵭猿煞帧? mm時，活檢或手術切除[14]。ACCP指南建議結(jié)節(jié)≤8 mm時，3個月、1年、2年復查3次CT，然后進行1年-3年的年度隨訪。建議結(jié)節(jié)＞8 mm時，3個月復查1次CT，如果結(jié)節(jié)持續(xù)存在，需考慮PET、非手術活檢或手術切除。如果結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)時即＞15 mm，直接進行PET，非手術活檢或手術切除[15]。Fleischner協(xié)會指南建議結(jié)節(jié)＞6 mm時，3個月-6個月復查CT，確定病灶是否還存在，如果病灶不變或者實性成分維持在＜6 mm，需每年復查CT，滿5年；結(jié)節(jié)≤6 mm時，無需常規(guī)隨訪。亞洲共識指南建議結(jié)節(jié)≤8 mm時，3個月、1年、2年復查3次CT，然后每年復查1次CT；建議結(jié)節(jié)＞8 mm時，3個月復查1次CT，可行抗炎治療、手術或非手術方式活檢，活檢前可先行PET-CT檢測。

1.3 對于多發(fā)亞實性結(jié)節(jié)影像學隨訪策略的區(qū)別（表3）NCCN指南建議純磨玻璃密度結(jié)節(jié)≤5 mm時，第2年、第4年復查2次CT；純磨玻璃密度結(jié)節(jié)＞5 mm且無主病灶時，3個月復查1次CT，如果結(jié)節(jié)穩(wěn)定，然后進行1年-3年的年度隨訪；主要結(jié)節(jié)為部分實性或?qū)嵭詴r，3個月復查1次CT，如果結(jié)節(jié)穩(wěn)定，則推薦活檢或手術切除[16]。Fleischner協(xié)會指南建議純磨玻璃密度結(jié)節(jié)≤6 mm時，3個月-6個月復查CT，如果穩(wěn)定，考慮第2年和第4年復查CT；純磨玻璃密度結(jié)節(jié)＞6 mm時，3個月-6個月復查CT，隨后針對最有可疑的結(jié)節(jié)執(zhí)行隨訪原則。ACCP指南目前還沒有針對多發(fā)性肺結(jié)節(jié)管理的明確指南。亞洲共識指南建議對每個結(jié)節(jié)進行單獨評估，不排除根治性治療，酌情考慮病理學確認是否為轉(zhuǎn)移。

2 四大指南背景、作者、篩查人群、循證醫(yī)學證據(jù)的比較分析

2.1 NCCN指南 NCCN是一個由27個世界領先的癌癥中心組成的非盈利聯(lián)盟，成立于1995年1月31日，致力于提高患者的生活質(zhì)量、提高疾病治療的效果。NCCN最初由13個原始成員機構(gòu)組成，他們基本都是來自臨床專業(yè)的學科帶頭人和專家，目的是為衛(wèi)生服務體系提供有價值的信息資源，現(xiàn)任董事會主席是巴恩斯醫(yī)院癌癥中心和華盛頓大學醫(yī)學院的Timothy J. Eberlein教授。2016年11月，NCCN發(fā)布了2017年第3版非小細胞肺癌指南。通過搜索PubMed數(shù)據(jù)庫獲得2015年7月1日-2016年7月1日之間非小細胞肺癌的關鍵文獻，搜索的范圍被縮小到人類身上研究的英文文章。文章類型主要包括：各階段臨床試驗、準則、薈萃分析、隨機對照試驗、系統(tǒng)評價和驗證研究。指南主要參考全國肺癌篩查試驗（National Lung Cancer Screening Trial, NLST），該實驗涉及53,000多名目前或既往重度吸煙者，評估了低劑量CT掃描和胸片對肺癌患者進行檢測的的風險和益處，并指出使用低LDCT掃描相對于胸片可以降低肺癌死亡率的20%[17,18]。NCCN、ACCP、美國預防服務工作組（United States Preventive Services Task Force, USPSTF）、歐洲腫瘤醫(yī)學學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）、美國外科醫(yī)生學會（American College of Surgeons, ACS）和其他組織推薦使用LDCT對高風險人群進行肺癌篩查，并強調(diào)LDCT的篩查不能代替戒煙[19-22]。NCCN指南提出對肺結(jié)節(jié)進行評估時，需要胸外科、放射科、呼吸科等多學科共同合作，給出最優(yōu)的診斷以及后續(xù)的治療措施。病人自身的主要危險因素是吸煙，其與大多數(shù)肺癌患者死亡相關[23-27]?；颊咦陨硪阎奈ｋU因素包括年齡、既往的癌癥病史、肺癌家族史、接觸石棉、氡、鈾等[28-32]、其他肺部疾?。宰枞苑尾?、肺纖維化）[33,34]、傳染性病原體接觸（如真菌感染、結(jié)核病疫區(qū)）、表明感染的高危因素病史（如免疫抑制、呼吸、傳染性呼吸道癥狀）等。風險評估雖然可以用來衡量個人危險因素和影像學的差異，但不會取代多學科評估對肺癌的診斷。

2.2 Fleischner Society指南 Fleischner協(xié)會是一個國際多學科胸部放射學醫(yī)學會，主要研究胸部疾病的診斷和治療。協(xié)會于1969年由8名胸部影像學醫(yī)生創(chuàng)建，主要成員包括成人和兒科放射學專家，病理學家、胸外科醫(yī)生、生理學家、形態(tài)學家、流行病學及其他相關科學專家。協(xié)會目前大約有70名成員，其中40名為高級成員，主席是William D. Travis教授。2005年Fleischner學會發(fā)表了肺實性結(jié)節(jié)的處理指南，目前已經(jīng)廣泛用于臨床[35]。然而，越來越多的人意識到其非實性肺結(jié)節(jié)處理方案的不足。Fleischner學會總結(jié)了非實性肺結(jié)節(jié)的定義，并且查找2011年初由國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the study of lung cancer, IASLC）、美國胸科學會（The American Thoracic Society, ATS）、歐洲呼吸學會（The European Respiratory Society, ERS）聯(lián)合公布的肺腺癌的國際多學科分類標準，結(jié)合相關文獻進行分析[36-42]，2013年Fleischner學會發(fā)布了6條推薦指南，其中3條是孤立性非實性肺結(jié)節(jié)的處理方案，另外3條是針對多發(fā)亞實性肺結(jié)節(jié)。該指南對許多非實性肺結(jié)節(jié)研究的文獻進行系統(tǒng)性回顧總結(jié)。2013年與2005年關于肺結(jié)節(jié)的處理指南相比有以下區(qū)別：新版指南沒有區(qū)分吸煙者、未吸煙者或戒煙者，沒有單獨區(qū)分肺癌家族史和暴露于潛在的致癌因子，并且將多發(fā)非實性肺結(jié)節(jié)納入其中。2017年Fleischner學會重新修訂了肺結(jié)節(jié)評估指南，本次修訂是根據(jù)NLST、荷蘭-比利時肺癌篩查研究（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial,NELSON）、國際早期肺癌行動計劃（International Early Lung Cancer Action Program, iELCAP）、加拿大肺癌早期檢測研究以及大不列顛哥倫比亞癌癥辦事處的腫瘤篩查研究，所有研究數(shù)據(jù)支持對肺結(jié)節(jié)采取更溫和的處理，本次修訂同時涵蓋了2005年和2013年的內(nèi)容，并在其基礎上進行了改動，并指出臨床中對指南的應用需要更靈活的臨床管理路徑。

表 3 多發(fā)亞實性結(jié)節(jié)影像學隨訪策略的區(qū)別Tab 3 The difference of the imaging follow-up strategy of multiple solid nodules

2.3 ACCP指南 ACCP成立于1935年，由世界各地的內(nèi)科醫(yī)師、醫(yī)學博士、從事健康工作的人員組成的非營利性的組織，擁有全世界100多個國家的19,000個成員代表。學會成立的同年創(chuàng)建了醫(yī)學期刊《Chest》，現(xiàn)為月刊，被世界胸科醫(yī)學界公認為發(fā)行量最大、最有影響力的醫(yī)學雜志之一，致力于肺病學、胸部外科、心臟病學、氣道疾患、移植、呼吸與睡眠等方面，2015年-2016年影響因子：5.940。胸部慈善基金會于1996年成立，早期主要關注年輕女性的煙草預防，并在過去的20年里產(chǎn)生重大影響。2003年第一版ACCP指南分析了使用胸片（chest X-ray,CXR）和痰分析進行肺癌篩查實驗的相關數(shù)據(jù)[43,44]，因為胸片、痰液分析對肺癌的篩查已經(jīng)被大型隨機試驗和三個系統(tǒng)性回顧研究所證實有效[45-48]，血液檢測、熒光支氣管鏡、呼出氣體分析等沒有作為篩查方式，因為這些指標還有待進一步證實。2007年第二版ACCP指南認為當時尚無明確的循證醫(yī)學表明存在一種肺癌篩查方式能夠降低死亡率，所以不推薦使用LDCT用于肺癌的早期篩查。2013年第三版ACCP指南通過搜索和提取分析ACCP與NCCN、ACS、美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）合作的數(shù)據(jù)，進行對胸片、痰液分析、低劑量CT的患者死亡率進行比較，最終確定以LDCT作為篩查方式[49]。指南回顧從1996年-2011年運用LDCT進行肺癌篩查系統(tǒng)回顧數(shù)據(jù)[41,50-56]，數(shù)據(jù)包括8項隨機對照試驗和13項前瞻性隊列研究[57,58]，其中只有3項隨機對照試驗能夠用來評估LDCT篩查率的對肺癌患者死亡率的影響。NLST結(jié)果表明，使用LDCT篩查肺癌相比于CXR可以使死亡率減少20%。丹麥的肺癌篩查試驗（Danish Lung Cancer Screening Trial, DLCST）和意大利的肺癌篩查試驗（Detection and Screening of Early Lung Cancer, DANTE）表明使用LDCT篩查對肺癌患者的生存率并沒有影響。三個實驗結(jié)果不同的原因可能是后兩個篩查實驗數(shù)據(jù)少、隨訪時間短，而且并沒有專門對具有高危因素患者進行篩查。指南主要參考NLST的篩查結(jié)果，并推薦對高危人群進行LDCT篩查，高危人群的界定標準為55歲-74歲之間，每年吸煙至少30包，目前正在吸煙或戒煙不超過15年。指南最后強調(diào)運用LDCT進行肺癌篩查應該在一個有條理、全面、多學科合作的特定的隊列研究中被進一步被證實[59]。

2.4 亞洲共識指南 2016年2月亞洲肺部疾病和胸外科多學科專家小組在美國胸科醫(yī)師學會制定的肺結(jié)節(jié)評估指南的基礎上結(jié)合亞洲患者的自身特點，制訂了亞洲肺結(jié)節(jié)患者的評估指南[60-62]。亞洲肺結(jié)節(jié)的評估與APCC指南中所指出的重要注意事項大致相同，但該指南指出臨床醫(yī)生應該重視室內(nèi)和室外空氣嚴重污染導致的肺癌風險，還有女性非吸煙人群肺腺癌的高發(fā)。亞洲由于肺結(jié)核高發(fā)，不宜對于肺部結(jié)節(jié)用PET進行篩查，應采用非手術活檢確診和定期監(jiān)測。此外，對于肉芽腫性疾病和其他感染性疾病在亞洲高發(fā)病率高也應引起注意[37]?？傮w應該考慮延長ACCP推薦的對肺結(jié)節(jié)的觀察時間。總之，在亞洲不同國家對肺結(jié)節(jié)的評價指南存在差異，中國、韓國及日本都有本國的指南，而新加坡、印度和泰國這些沒有全國性指南的國家則按照當?shù)貦C構(gòu)的規(guī)范對肺結(jié)節(jié)進行評價。在一項亞洲地區(qū)內(nèi)的非官方調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有一些常見的臨床實踐指南與ACCP指南的建議相餑[63]。指南中強調(diào)亞洲的醫(yī)生應將該共識常規(guī)用于臨床實踐，以提高對肺結(jié)節(jié)評估的一致性。

2.5 國內(nèi)專家共識

2.5.1 肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識 2015年4月中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組和中國肺癌防治聯(lián)盟專家組，根據(jù)我國實際情況更新了現(xiàn)有的文獻綜述和綜合證據(jù)，并參考了美國胸科醫(yī)師學會肺癌指南（第三版）中“肺癌指南發(fā)展的方法學”和中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組及中國肺癌防治聯(lián)盟專家組制定的“原發(fā)性肺癌早期診斷中國專家共識”制定了本共識，并分別討論了結(jié)節(jié)直徑＞8 mm、直徑≤8 mm和不同密度結(jié)節(jié)（實性結(jié)節(jié)與非實性結(jié)節(jié)）。之所以將結(jié)節(jié)直徑界限值定為8 mm，是因為≤8 mm者在短時間內(nèi)發(fā)展為惡性腫瘤的可能性相對較小，或腫瘤倍增時間較長，目前較難用影像學技術進行精確評估，也很難進行非手術活檢。根據(jù)共識，應對肺結(jié)節(jié)患者進行惡性腫瘤的概率估計、影像學檢查、評估各種替代管理的相關風險，并征求患者的意愿進行評估和管理[64]。

2.5.2 孤立性肺結(jié)節(jié)的處理 2009年3月中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會召開了“第六屆中國肺癌高峰共識會”，來自全國的50多位專家討論了孤立性肺結(jié)節(jié)的臨床問題，形成了孤立性肺結(jié)節(jié)處理之中國共識。共識一：孤立性肺結(jié)節(jié)指的是單一的、邊界清楚的、影像不透明的、直徑小于或等于3 cm、周圍為含氣肺組織所包繞的病變，沒有肺不張、肺門增大或胸腔積液表現(xiàn)的肺部結(jié)節(jié)。共識二：根據(jù)SPN之直徑，可將≥8 mm而≤3 cm的孤立性肺結(jié)節(jié)稱為典型的SPN，將＜8 mm的肺部結(jié)節(jié)稱為小結(jié)節(jié)。共識三：一旦發(fā)現(xiàn)肺部典型性孤立性結(jié)節(jié)。應采用經(jīng)過驗證的方法進行良惡性的判別，這些方法包括：影像學上的形態(tài)學分析、孤立性結(jié)節(jié)的倍增時間、PET-CT或動態(tài)增強CT掃描檢查、惡性概率計算等。共識四：惡性幾率＜3%為低幾率?？刹扇∮跋駥W觀察的策略，惡性幾率在3%-68%應進一步檢查，惡性幾率＞68%應以胸腔鏡輔助下或完全性的胸腔鏡下的楔形切除為主，術中快速冰凍切片檢查如為惡性，應行肺葉切除+系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清除術。共識五：肺小結(jié)節(jié)患者的處理以臨床觀察為主。在制定觀察策略之前，可先將患者按有沒有肺癌危險因素分為兩組。肺癌危險因素指的是：有吸煙史；年齡超過60歲：有肺癌史或肺外其他癌病史[65]。

2.5.3 肺亞實性結(jié)節(jié)影像處理專家共識 2015年4月中華放射學雜志刊登了亞實性肺結(jié)節(jié)影像學專家共識，專家組成員主要為影像科醫(yī)生，他們參考了國內(nèi)外大量文獻、最新進展和多學科指南，綜合了中國學者的研究結(jié)果和專家意見及我國實際情況和醫(yī)療環(huán)境，期望能成為臨床工作的重要參考和依據(jù)。共識中特別指出有以下變化提示惡性肺小結(jié)節(jié)（small pulmonary nodules, GGN）：①GGN增大；②穩(wěn)定并密度增高；③穩(wěn)定或增大，并出現(xiàn)實性成分；④縮小但病灶內(nèi)實性成分增大；⑤結(jié)節(jié)具備其他形態(tài)學的惡性征象。有以下變化提示良性GGN：①病灶形態(tài)短期內(nèi)變化明顯，無分葉或出現(xiàn)極深度分葉，邊緣變光整或變模糊；②密度均勻，密度變淡；③隨訪中病灶縮小（密度沒有增高）或消失；④隨訪中病灶迅速變大（倍增時間＜15 d）；⑤病灶長期穩(wěn)定，但實性結(jié)節(jié)2年無變化提示良性并不適用于GGN，因處于原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和肺微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）階段的GGN可以長期穩(wěn)定，所以這里的長期需要更長的時間，但究竟多長時間穩(wěn)定提示良性，還需要進一步更加深人的研究[66]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，肺結(jié)節(jié)作為臨床工作中的常見問題，歷經(jīng)數(shù)十年研究及數(shù)版臨床處理指南修訂，雖然已經(jīng)日趨完善，但仍有許多問題沒有達成共識。這些指南間之所以存在差異，與指南制定者的專業(yè)背景、所屬地域、醫(yī)院性質(zhì)等密不可分，不同國家，甚至同一國家的不同地區(qū)肺癌的發(fā)生率也不相同，臨床醫(yī)生應該根據(jù)自己的實際情況選擇適合的指南，在充分告知潛在風險和收益的基礎上，為肺結(jié)節(jié)患者提供有效、經(jīng)濟的處理路徑。此外，肺結(jié)節(jié)的診治過程中除了應用LDCT篩查，還應建立科學和規(guī)范的評估模型及隨訪策略，提高良惡性鑒別的準確率，既要使肺癌患者及時得到治療，又要盡量減少對良性結(jié)節(jié)患者的過度治療，國內(nèi)應開展前瞻性臨床研究，為制定中國的肺結(jié)節(jié)診療指南提供循證醫(yī)學的證據(jù)。