彭勝祖 李曉 王云 劉軍

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率不論在男性或女性患者中均居首位[1]。并且隨著人們健康體檢意識(shí)的增強(qiáng)，在高危人群中應(yīng)用低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）篩查顯著提高了早期肺癌的檢出率。手術(shù)切除是早期肺癌的首選治療方法，然而，早期肺癌術(shù)后的預(yù)后仍有很大差異。有文獻(xiàn)[2]指出Ib期肺癌患者術(shù)后5年生存率為60%左右，術(shù)后2年內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率也達(dá)到38%，預(yù)后仍然較差。如何在早期肺癌患者術(shù)后進(jìn)行合理的輔助治療一直是研究的重點(diǎn)，而該期患者術(shù)后是否需要輔助化療仍存在爭(zhēng)議[3]。本研究收集北京大學(xué)人民醫(yī)院早期肺癌手術(shù)患者，依據(jù)2017年第八版國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）標(biāo)準(zhǔn)重新分期，選擇I期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，研究術(shù)后化療對(duì)這部分患者無(wú)瘤生存時(shí)間的影響，為早期肺癌術(shù)后輔助治療方法的選擇提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月-2013年6月于北京大學(xué)人民醫(yī)院接受手術(shù)的肺癌患者，手術(shù)方式為開(kāi)胸或胸腔鏡、病變切除（楔形或肺段、肺葉）同時(shí)行淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃或采樣（N1和N2至少各采樣一組），依據(jù)2017年第八版UICC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果、術(shù)前顱腦CT、全身骨掃描和腹部B超，從中篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的I期NSCLC患者（即T1aN0M0、T1bN0M0、T1cN0M0、T2aN0M0）。同時(shí)排除了少見(jiàn)的特殊類(lèi)型的NSCLC（包括移行細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、淋巴上皮樣癌、腺樣囊性癌、惡性黑色素細(xì)胞瘤各1例）；排除了術(shù)前進(jìn)行過(guò)新輔助放化療的患者。因?yàn)樵幌侔╝denocarcinoma in situ, AIS）和微浸潤(rùn)腺癌（microinvasive adenocarcinoma, MIA）術(shù)后的5年存活率達(dá)到100%[4]，所以我們的研究也將術(shù)后病理診斷為AIS和MIA的患者排除。最終共入選病例465例，其中男性233例，女性232例。

1.2 研究方法 所有患者均進(jìn)行了規(guī)律的術(shù)后隨訪，每6個(gè)月1次，最后一次隨訪時(shí)間為2016年6月。我們研究的主要內(nèi)容為無(wú)瘤生存時(shí)間（disease-free survival, DFS），主要根據(jù)患者術(shù)后隨訪的影像學(xué)結(jié)果或再次病理結(jié)果確定腫瘤復(fù)發(fā)，并計(jì)算DFS，即疾病進(jìn)展或最后一次隨訪距手術(shù)日的時(shí)間，以月為單位計(jì)算。最短2個(gè)月，最長(zhǎng)89個(gè)月，中位時(shí)間44個(gè)月。

以是否進(jìn)行過(guò)術(shù)后化療為標(biāo)準(zhǔn)分別將Ia期、Ib期患者分為對(duì)照組和化療組兩組，并分別比較Ia期、Ib期兩組術(shù)后的無(wú)瘤生存時(shí)間是否有差異。

根據(jù)2011版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）提出的NSCLC術(shù)后的高危因素，即低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、侵犯脈管、楔形切除、侵犯臟層胸膜和腫瘤＞4 cm，為所有患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素評(píng)分，每包含上述一個(gè)因素得1分，分為0分組、1分組和≥2分組，≥2分者為高危組。因?yàn)?017年第8版UICC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中腫瘤直徑＞4 cm已進(jìn)入IIa期，因此我們的危險(xiǎn)因素并不包含此項(xiàng)。對(duì)三組患者進(jìn)行生存分析，驗(yàn)證危險(xiǎn)因素對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的影響。

把高危組患者按術(shù)后是否進(jìn)行化療再次分為兩組，并進(jìn)行生存分析，比較術(shù)后化療與否對(duì)這部分患者復(fù)發(fā)時(shí)間的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率的比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 最終入選465例患者，其中Ia期284例，Ib期181例。Ia期中有43例（15.1%）接受了術(shù)后輔助化療，而Ib期中有66例（36.5%）接受了術(shù)后輔助化療，化療方案主要為含鉑類(lèi)的兩藥聯(lián)合方案?；颊呋举Y料見(jiàn)表1。從表中可以看出，不論是Ia期還是Ib期，對(duì)照組和化療組的腫瘤位置、病理類(lèi)型、手術(shù)方式、分化程度以及腫瘤大小均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在Ib期中，對(duì)照組和化療組的年齡段構(gòu)成有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能是由于考慮到年齡因素，大于70歲的患者更謹(jǐn)慎地選擇了術(shù)后化療而造成的。

2.2 單因素分析術(shù)后輔助化療對(duì)DFS的影響 用Kaplan-Meier法分別對(duì)Ia期、Ib期的兩組患者進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示Ia期和Ib期的對(duì)照組與化療組術(shù)后DFS均并無(wú)明顯差異（Ia期：Log-rank/χ2=1.877，P=0.171；Ib期：Log-rank/χ2=0.232，P=0.630）。但從生存曲線看，在Ia期中化療組位于對(duì)照組下方，即其DFS差于未行化療的患者。見(jiàn)圖1。

2.3 術(shù)后危險(xiǎn)因素得分對(duì)DFS的影響 按照前文所述的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有研究病例進(jìn)行危險(xiǎn)因素評(píng)分后，0分組有231例（49.7%），1分組有176例（37.8%），≥2分組有58例（12.5%）。生存分析結(jié)果顯示隨危險(xiǎn)因素得分增加，DFS明顯下降，各組比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Log-rank/χ2=26.897,P＜0.001），生存曲線見(jiàn)圖2。因此，≥2分組可視為高危組，很有必要研究術(shù)后輔助化療對(duì)這部分患者的影響。

2.4 術(shù)后化療對(duì)I期NSCLC術(shù)后高?；颊叩淖饔?危險(xiǎn)因素得分≥2分的高危患者共58例（Ia期8例，Ib期50例），其中有21例（Ia期1例，Ib期20例）行術(shù)后化療。單獨(dú)分析術(shù)后輔助化療對(duì)這部分患者的作用，結(jié)果顯示術(shù)后化療與未化療相

比無(wú)明顯差異（Log-rank/χ2=0.091, P=0.763），生存曲線見(jiàn)圖3。

表 1 465例I期NSCLC患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 465 patients with stage I NSCLC

圖1 I期NSCLC患者術(shù)后化療組和對(duì)照組的生存曲線（A ：Ia期：P=0.171；B：Ib期：P=0.630）Fig 1 Kaplan-Meier survival curves between stage I NSCLC patients with chemotherapy and without chemotherapy (A: Stage Ia: P=0.171; B: Stage Ib: P=0.630)

圖2 危險(xiǎn)因素評(píng)分后各組的生存曲線（P＜0.001）Fig 2 Kaplan-Meier survival curves between patients after the risk factor score (P＜0.001)

圖3 I期NSCLC術(shù)后高危組患者化療組和對(duì)照組的生存曲線（P=0.763）Fig 3 Kaplan-Meier survival curves between high-risk group patients with chemotherapy and without chemotherapy (P=0.763)

3 討論

手術(shù)切除是NSCLC的重要治療手段，但盡管接受了根治性手術(shù)治療，NSCLC患者的5年存活率仍不理想，Ia期為73%，而IIIa期僅為24%[5]。因此，術(shù)后化療成為NSCLC患者在接受根治性手術(shù)治療后的重要輔助治療手段。許多研究已經(jīng)證實(shí)了術(shù)后化療在II期、IIIa期患者的地位，目前主要爭(zhēng)議主要集中在術(shù)后化療對(duì)I期NSCLC患者的作用，尤其是對(duì)Ib期患者的作用。在最近的一項(xiàng)包含了34個(gè)中心8,447個(gè)病例的回顧性meta分析顯示，Ib期NSCLC患者接受了以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療后，將OS從55%提高到60%[6]。一項(xiàng)包含了16項(xiàng)研究4,556例Ib期NSCLC患者的meta分析中，術(shù)后輔助化也療顯示了明顯的OS提高[7]。但這種獲益僅在接受了尿嘧啶類(lèi)和替加氟化療的患者中體現(xiàn)，而接受了四周期鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療患者中并沒(méi)有獲益。

我們以無(wú)瘤生存時(shí)間為主要研究終點(diǎn)。這是因?yàn)殡S著治療手段的不斷進(jìn)步，尤其是靶向治療的應(yīng)用，許多出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受了更為有效的治療，存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)，所以我們認(rèn)為以腫瘤進(jìn)展作為研究終點(diǎn)才能更真實(shí)地反映術(shù)后輔助化療的作用。

我們的研究顯示術(shù)后化療對(duì)Ia期、Ib期NSCLC患者的DFS均無(wú)積極作用，化療組與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但從生存曲線上看，Ia期患者術(shù)后化療組位于對(duì)照組下方，稍差于對(duì)照組。由于基線數(shù)據(jù)中Ib期對(duì)照組和化療組的年齡段構(gòu)成有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此我們?nèi)コ舜笥?0歲的病例后再次分析，兩組年齡段構(gòu)成則無(wú)明顯差異（P=0.282），再次比較化療組與對(duì)照組的DFS，也得出與之前相似的結(jié)果，即仍然無(wú)明顯差異（Log-rank/χ2=1.555,P=0.212）。已經(jīng)有研究顯示，術(shù)后化療對(duì)Ia期患者的OS顯示了有害的作用，對(duì)IB期患者的OS并沒(méi)有明顯提高[8]。這與我們的研究結(jié)果是相符合的。因此目前的指南不推薦對(duì)IA期NSCLC患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療，許多關(guān)于I期NSCLC患者術(shù)后輔助化療的研究都建議可以考慮對(duì)于高?；颊哌M(jìn)行輔助化療[9]，但究竟效果如何，均沒(méi)有給出明確答案。

2011版NCCN提出NSCLC術(shù)后的高危因素包括低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、侵犯脈管、楔形切除、侵犯臟層胸膜和腫瘤＞4 cm。我們的研究采用2017年第8版UICC TNM標(biāo)準(zhǔn)重新分期，因此已經(jīng)將腫瘤＞4 cm的病例排除。從我們?nèi)脒x的病例可以看出，在Ia期的患者中有很多也包含了低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、楔形切除和侵犯脈管等危險(xiǎn)因素，因此我們根據(jù)危險(xiǎn)因素評(píng)分將所有I期患者分為三組。生存分析結(jié)果顯示，三組間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），即包含越多的危險(xiǎn)因素則術(shù)后DFS越差。因此這些包含2個(gè)及更多高危因素的患者似乎更應(yīng)該接受術(shù)后輔助治療。我們單獨(dú)研究了術(shù)后化療對(duì)于這部分高?；颊叩淖饔茫欢鳮aplan-Meier分析顯示術(shù)后化療與否對(duì)DFS并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示在目前新的分期標(biāo)準(zhǔn)下，即使是具有多個(gè)高危因素的I期NSCLC患者，其術(shù)后化療也應(yīng)慎重選擇。不過(guò)，按照本研究的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，高危組患者共有58例，數(shù)據(jù)量偏小，可能對(duì)結(jié)果有所影響。

本文為回顧性研究，因此這些早期肺癌的患者在術(shù)后是否化療的選擇上可能存在偏倚，但是仍可以為將來(lái)治療策略的制訂和進(jìn)一步前瞻性研究的設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。早期NSCLC患者行根治性肺葉切除術(shù)后，化療可能不是首選的輔助治療手段，也許應(yīng)該從其他方法上尋求突破，使這部分患者有更好的生存獲益。