李旭 艾斌 張萍 李琳 武曉楠

在世界范圍內(nèi)肺癌是癌癥死亡的主要原因，特別是對(duì)于男性患者[1]。肺癌中85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），而其中40%診斷時(shí)即為轉(zhuǎn)移性病變[2,3]，5年生存率不超過(guò)5%[4]。紫杉醇是一種廣譜的抗腫瘤藥物常用于肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤的治療。130 nm白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-Pacilitaxel, Abraxane）是一種新型的紫杉醇制劑，無(wú)需蓖麻油作為助溶劑，因此可以減少傳統(tǒng)的紫杉醇常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，同時(shí)其特殊結(jié)構(gòu)可以通過(guò)內(nèi)源性白蛋白通路使得更多的紫杉醇進(jìn)入到腫瘤組織從而發(fā)揮抗腫瘤作用[5,6]。III期臨床研究顯示其臨床療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的紫杉醇制劑[7]，先后于2012年被美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）、2015年被歐洲批準(zhǔn)用于NSCLC的治療。同時(shí)也有相關(guān)研究[8]報(bào)道白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥即使對(duì)于多線治療后的小細(xì)胞肺癌也有一定的臨床療效。本研究對(duì)50例晚期肺癌無(wú)論其病理類型使用以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案的臨床病例進(jìn)行回顧及分析，以探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇在治療中的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及一般資料 回顧性分析2011年11月-2014年12月北京醫(yī)院收治的50例晚期肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為進(jìn)展期或確診無(wú)法手術(shù)的III期/IV期肺癌。50例患者中男39例，女11例。年齡26歲-83歲，中位年齡62歲，60歲及以上35例（70%），65歲及以上19例（38%），70歲及以上9例（18%），80歲及以上3例（6%）。其中NSCLC 40例，腺癌25例，鱗癌15例；小細(xì)胞肺癌10例。診斷時(shí)參照1982年美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分-1分35例，2分15例。III期5例，IV期45例，其中單器官/部位轉(zhuǎn)移8例（占16%），2個(gè)器官/部位轉(zhuǎn)移20例（40%），侵及≥3個(gè)器官/部位者17例（占34%）。其中化療一線治療8例（占16%），二線治療16例（占32%），3線治療13例（占26%），4線治療8例（占16%），5線治療4例（占8%），6線治療1例（占12%）。

1.2 治療方案 所有患者使用的白蛋白結(jié)合型紫杉醇（abraxane，美國(guó)新基藥業(yè)有限公司）130 mg/m2，第1、8天（21 d為1個(gè)化療周期），用藥前不予抗過(guò)敏預(yù)處理，每次靜脈滴注30 min，化療期間觀察并記錄患者的不良反應(yīng)。具體治療方案如下：①白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療40例（80%）；②白蛋白結(jié)合型紫杉醇雙藥治療方案10例（20%）；聯(lián)合順鉑6例，聯(lián)合卡鉑2例，聯(lián)合TS-1 1例，聯(lián)合伊立替康1例；③50例中白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抗血管生成靶向治療11例（占22%），肺腺癌占8例，鱗癌2例，小細(xì)胞癌1例；其中聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療7例，聯(lián)合貝伐珠單抗4例，上述靶向藥物均按藥品說(shuō)明書(shū)指示用藥。全部患者均未預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子類藥物（granulocyte colony stimulating factor, G-CSF），但出現(xiàn)3度以上的血液學(xué)毒性時(shí)則使用G-CSF治療。治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展及患者拒絕化療或無(wú)法耐受化療。

1.3 療效、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)及隨訪 治療前所有患者進(jìn)行影像學(xué)基線檢查并對(duì)所有可測(cè)量病灶進(jìn)行基線測(cè)量并記錄，每2個(gè)周期治療后進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1進(jìn)行評(píng)價(jià)：分為完全緩解（complete response, CR）；部分緩解（partial response,PR）；疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）；疾病穩(wěn)定（stable disease, SD)。客觀緩解率（objective response rate,ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate, DCR）=CR+PR+SD；無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival, PFS）定義為開(kāi)始治療至第一次發(fā)生PD或任何原因死亡的時(shí)間間隔。不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTC）4.0判定，標(biāo)準(zhǔn)分為0級(jí)-4級(jí)。50例患者無(wú)失訪，隨訪率100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0（IBM Corp）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。臨床療效及不良反應(yīng)等直接根據(jù)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。臨床特征與治療療效的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 50例患者共完成142個(gè)周期的化療（治療周期數(shù)1個(gè)-6個(gè)），平均化療周期數(shù)為2.84個(gè)。50例患者可評(píng)價(jià)療效，未見(jiàn)CR患者，10例（20%）PR，24例（48%）SD，16例（32%）PD，ORR為20%（10/50），DCR為68%（34/50）。50例患者按照不同病理類型進(jìn)行亞組分析，25例腺癌中5例（20%）PR，12例（48%）SD，8例（32%）PD，ORR為20%（5/25），DCR為68%（17/25）；15例鱗癌中4例（26.7%）PR，8例（53.3%）SD，3例（20%）PD，ORR為26.7%（4/15），DCR為80%（12/15）；10例小細(xì)胞肺癌中1例（10%）PR，4例（40%）SD，5例（50%）PD，ORR為10%（1/10），DCR為50%（5/10）。按治療方案不同進(jìn)行亞組分析，化療組6例（15.4%）PR，20例（51.3%）SD，13例（33.3%）PD，ORR為15.4%（6/39），DCR為66.7%（26/39）；化療聯(lián)合靶向治療組4例（36.4%）PR，4例（36.4%）SD，3例（27.2%）PD，ORR為36.4%（4/11），DCR為72.2%（8/11），接受化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療的患者中有4例腺癌（3例SD，1例PD），2例鱗癌（1例PR，1例SD）和1例小細(xì)胞肺癌（PD），接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的4例患者均為腺癌（3例PR，1例PD）。一線使用含白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案治療（n=8）的ORR為50%（4/8），DCR為62.5%（5/8），二線及以上使用（n=42）ORR為14.3%（6/42），DCR為69.0%（29/42）。

表 1 含白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案治療50例晚期肺癌的不良反應(yīng)［n（%）］Tab 1 Percentage of patients with treatment-related toxicities/adverse events (n=50) [n (%)]

2.2 不良反應(yīng) 74%的患者完成了2周期以上的治療（治療周期數(shù)：1個(gè)-6個(gè)），沒(méi)有患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)中斷治療且無(wú)治療相關(guān)死亡的發(fā)生。以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，主要是白細(xì)胞降低［46% (23/50)］、中性粒細(xì)胞降低［36% (18/50)］和貧血［40% (20/50)］，但是大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)-2級(jí)，2例出現(xiàn)3級(jí)白細(xì)胞降低，1例出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞降低。非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)性麻木［38% (19/50)］、疲勞［42%(21/50)］、脫發(fā)［62% (31/50)］和胃腸道反應(yīng)［56% (28/50)］等，均表現(xiàn)為1級(jí)-2級(jí)（表1）。50例患者使用含白蛋白紫杉醇治療方案整體耐受性良好且不良反應(yīng)可控制，使用過(guò)程中也無(wú)過(guò)敏反應(yīng)及超敏反應(yīng)的發(fā)生。

在血液學(xué)毒性方面，可以觀察到≥65歲患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于65歲以下患者，尤其貧血的發(fā)生率有顯著性差異（57.9% vs 29%，P=0.043，表2）。按治療線數(shù)進(jìn)行分組，不同治療線數(shù)的患者血液學(xué)毒性的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)我們還可以觀察到ECOG體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分≥2分的患者血液學(xué)毒性的發(fā)生率明顯高于低于2分的患者，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（白細(xì)胞減少：66.7% vs 37.1%，P=0.055；中性粒細(xì)胞減少：60% vs 25.7%，P=0.021；貧血：66.7% vs 28.6%，P=0.012，表2）。雖然聯(lián)合治療組血液學(xué)毒性的發(fā)生率也高于單藥治療組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在非血液學(xué)毒性方面，無(wú)論年齡是否≥65歲以及不同的治療線數(shù)，不良反應(yīng)的發(fā)生率均無(wú)顯著性差異。而聯(lián)合藥物治療組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于白蛋白紫杉醇單藥治療組（90% vs 47.5%, P=0.039）；ECOG PS評(píng)分≥2分的患者疲勞（66.7% vs 31.4%, P=0.021）及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于0分-1分的患者（80% vs 45.7%，P=0.025，表3），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

肺癌是一個(gè)組織學(xué)多樣性的疾病，目前分為NSCLC和小細(xì)胞肺癌，前者約占肺癌總體的85%-90%；NSCLC又分為鱗癌和非鱗癌2種亞型；非鱗癌又包括腺癌，大細(xì)胞癌和其他非特異病理類型。進(jìn)展期NSCLC一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案為含鉑二聯(lián)方案，其中包括3代新藥（如吉西他濱、紫杉醇等），而進(jìn)展期SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案是依托泊苷聯(lián)合鉑的二聯(lián)方案。130 nm白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane, Celgene Corporation）是一種無(wú)需助溶劑的新型紫杉醇制劑，III期研究顯示與傳統(tǒng)的紫杉醇制劑比較可以明顯提高ORR，無(wú)論其組織病理類型還是年齡，也是一線進(jìn)展期NSCLC的治療選擇之一[7]。國(guó)內(nèi)外一些回顧性分析顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療NSCLC ORR可以達(dá)到20%-30%，明顯高于公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物多烯紫杉醇[9-11]，即使對(duì)于多線治療的患者也可以達(dá)到18.75%的療效[12]。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究還顯示對(duì)于二線治療失敗的難治或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌，應(yīng)用白蛋白紫杉醇單藥治療ORR達(dá)到了33%[8]。本回顧性研究進(jìn)一步探索了以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的方案治療晚期肺癌的療效及安全性，并且根據(jù)臨床特征進(jìn)行相關(guān)分析以探索獲益人群特征。

表2 按年齡、治療錢(qián)數(shù)、治療方案及ECOG PS評(píng)分分組比較不良反應(yīng)的發(fā)生率Tab2 Incidence of adverse events according to age,treatment line,therapeutic regimen and ECOG PS

本研究結(jié)果顯示在晚期肺癌的治療中以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案無(wú)論病理類型及治療線數(shù)總ORR可以達(dá)20%，DCR達(dá)68%。而在肺癌的不同病理類型中，ORR和DCR均在鱗癌中最高，小細(xì)胞肺癌中最低，分別為26.7% vs 10%（P=0.61）、80% vs 50%（P=0.255），但是尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國(guó)外的III期研究對(duì)比白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇在治療不同病理類型肺癌中的作用結(jié)果顯示，在鱗癌一線治療中ORR可以達(dá)到41% vs 24%（P＜0.01），并且mOS也有延長(zhǎng)的趨勢(shì)（10.7 mo vs 9.5 mo）（P=0.28）[9,13]，本研究再次證明了對(duì)于肺鱗癌的患者應(yīng)用以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案可以取得更好的ORR和DCR，對(duì)于小細(xì)胞肺癌仍有一定的臨床活性。本研究還顯示在以白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或者兩藥聯(lián)合的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成治療可以較單純化療取得更好的ORR（36.4% vs 15.4%）（P=0.267）。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究也提示在白蛋白結(jié)合型紫杉醇及卡鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療進(jìn)展期NSCLC的6個(gè)月PFS率可以達(dá)到74%（95%CI: 57-97），ORR達(dá)36%，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（median time to progression, mTTP）8.5個(gè)月以及mOS 12.2個(gè)月[14]。本研究所用的抗血管生成治療包括了貝伐珠單抗和重組人血管內(nèi)皮抑制素兩種不同的藥物，化療聯(lián)合抗血管生成治療組ORR高于單純化療組，并且ORR與上述國(guó)外的研究結(jié)果相似，因此也提示我們?cè)谝园椎鞍捉Y(jié)合型紫杉醇的化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成治療也是晚期肺癌治療的理想選擇之一。通過(guò)本研究結(jié)果我們還發(fā)現(xiàn)隨著治療線數(shù)的增加，ORR逐漸下降（P=0.122），對(duì)于四線及以上治療的患者其ORR只有7.7%，但是DCR始終可以維持在60%-80%，即使是四線及以上治療DCR仍可達(dá)到69.2%，并且不同線數(shù)治療DCR無(wú)顯著差異（P=0.84），因此對(duì)于多線治療的晚期肺癌患者我們?nèi)钥梢钥紤]選擇應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇。

在治療相關(guān)不良反應(yīng)中沒(méi)有4級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生，上述患者用藥過(guò)程中也未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)及超敏反應(yīng)，未發(fā)生治療相關(guān)毒性反應(yīng)導(dǎo)致的治療延遲、中斷或死亡。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減低、中性粒細(xì)胞減低、貧血以及脫發(fā)、疲勞、胃腸道反應(yīng)和外周神經(jīng)麻木。3級(jí)以上的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減低，中性粒細(xì)胞減低以及疲勞。對(duì)于老年患者（≥65歲）僅貧血的發(fā)生率較高并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，相對(duì)比較安全；而ECOG PS評(píng)分≥2分的患者血液學(xué)毒性以及疲勞和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)比較顯著，因此在臨床應(yīng)用時(shí)要特別注意，劑量可以根據(jù)個(gè)人情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。在非血液學(xué)毒性方面，外周神經(jīng)病變是紫杉類藥物治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在III期臨床研究中白蛋白結(jié)合型紫杉醇的外周神經(jīng)病變明顯低于傳統(tǒng)的紫杉醇制劑（46% vs 62%, P＜0.001）[7]。本研究中外周神經(jīng)麻木的發(fā)生率38%，也明顯低于傳統(tǒng)的紫杉醇制劑，且無(wú)3級(jí)/4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生，再一次顯示出白蛋白結(jié)合型紫杉醇的優(yōu)勢(shì)。總體來(lái)說(shuō)白蛋白結(jié)合型紫杉醇130 mg/m2第1天、第8天單藥方案或者與其他化療藥聯(lián)合的方案不良反應(yīng)相對(duì)較輕并且可控制，即使是對(duì)于老年或者多線治療后的患者耐受性仍較好。國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究探索白蛋白結(jié)合型紫杉醇的最佳劑量與給藥方式，結(jié)果顯示130 mg/m2，第1、8天（21 d為1個(gè)化療周期）的給藥方式較260 mg/m2每3周1次的給藥方式具有更佳的療效及耐受性，并且明顯降低了外周神經(jīng)病變及肌肉關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生，具有更好的臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，特別是對(duì)于老年患者[15-17]。鑒于我們收治的患者大部分為老年、復(fù)治的患者，考慮到患者的耐受性，因此采用了130 mg/m2，第1、8天（21 d為1個(gè)化療周期）的給藥方式。我們的研究結(jié)果再次證實(shí)了這種給藥方式不僅可以獲得滿意的ORR及DCR，同時(shí)極少出現(xiàn)3級(jí)/4級(jí)不良反應(yīng)，安全性良好。

本研究作為回顧性分析存在一定的局限性，首先入選的患者例數(shù)相對(duì)有限，不同病理類型的患者例數(shù)也不均衡；其次患者接受的治療方案不統(tǒng)一，治療線數(shù)涵蓋了從一線到六線治療的患者，因此臨床療效的可比性及不良反應(yīng)評(píng)估的意義有所欠缺。但是本回顧性研究顯示了以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的方案對(duì)于晚期肺癌無(wú)論年齡以及初治或者復(fù)治安全性較好；在肺癌的不同病理類型中鱗癌的ORR、DCR最有優(yōu)勢(shì)，但是對(duì)于小細(xì)胞肺癌同樣有效，即使是二線及以上治療的患者DCR仍可接近70%。以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案如果能聯(lián)合抗血管生成治療將會(huì)取得更好的ORR，上述結(jié)果對(duì)臨床工作均具有一定的參考價(jià)值。為了進(jìn)一步增加結(jié)果的說(shuō)服力，未來(lái)還需擴(kuò)大研究病例數(shù)以進(jìn)行更好的研究分析。