屈彥純 王愛香 郭嘉寧 王珈南 楊 闊 楊 澤

骨形成因子7的分子功能研究進(jìn)展及在老年醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

屈彥純1王愛香1郭嘉寧1王珈南1楊 闊1楊 澤2

骨形成因子屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族中的一個亞群，BMP7是骨形成因子家族的一個成員，天然hBMP-7存在同源和異源二聚體形式，二聚體形式的hBMP-7是其生物學(xué)活性主要形式。糖尿病腎病和前列腺癌是兩種常見的老年疾病，近年來發(fā)現(xiàn)BMP7是一個重要的功能性生物活性分子和疾病標(biāo)志物，在糖尿病腎病、前列腺和乳腺腫瘤等領(lǐng)域均扮演重要的角色并發(fā)生表達(dá)變化。本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，綜述了BMP7的功能、信號調(diào)控和體外表達(dá)及其在糖尿病腎病等老年疾病中的應(yīng)用。

BMP7 糖尿病腎病 前列腺癌 基因表達(dá) 信號調(diào)控

骨形成因子7(BMP7)是TGF-β超家族的一員。研究發(fā)現(xiàn)BMP7在多種生理功能和相關(guān)老年疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，尤其在糖尿病腎臟損傷保護(hù)中是一個關(guān)鍵因素。通過重組BMP7的人工表達(dá)，可以有效逆轉(zhuǎn)高糖腎臟損傷，并促使其恢復(fù)正常的腎臟功能。近年研究發(fā)現(xiàn)BMP7在乳腺癌和前列腺癌的發(fā)生進(jìn)展中異常表達(dá)，對這些重要疾病的進(jìn)展發(fā)揮重要的調(diào)控作用[1～6]，其中前列腺癌是影響老年男性生存和健康最重要的疾病之一。近年來BMP7已經(jīng)成為重要的標(biāo)志分子和候選治療靶點(diǎn)，它的人工表達(dá)、功能和信號調(diào)控的研究取得了一系列最新進(jìn)展。

1. BMP7的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

骨形成因子蛋白是屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的一類分泌型信號分子，他們誘導(dǎo)骨形成，在組織胚胎發(fā)育、細(xì)胞的生長、分化、遷移凋亡中具有關(guān)鍵作用。BMP信號傳遞復(fù)雜且涉及多個步驟。BMP信號通過Ⅱ型或Ⅰ型受體引發(fā)復(fù)雜的信號途徑，導(dǎo)致Smad1活化和BMP調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。越來越多的證據(jù)表明BMP家族不同成員活性有所差異。例如BMP2和BMP7僅有約60%的氨基酸序列同源性且轉(zhuǎn)導(dǎo)非常不同的下游信號事件。成熟的BMP7由前體的多肽產(chǎn)物經(jīng)酶水解后，兩條含139個氨基酸組成的多肽鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合后形成的同源二聚體糖蛋白組成，分子量約為35000，其空間結(jié)構(gòu)形似“手掌”。TGF-β超家族成員的受體均包括Ⅰ型和Ⅱ型兩種受體，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體家族，BMP7受體也包括Ⅰ型和Ⅱ型兩種受體，Ⅰ型受體包括ActRI，BMPR-IA和BMPR-IB，Ⅱ型受體包括ActRII，ActRIIB和BMPRII。研究表明BMP7在糖尿病腎臟損傷中具有重要的保護(hù)作用，能夠保護(hù)足細(xì)胞等免受高糖刺激的損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌BMP7抑制TGF-β信號改善糖尿病腎小球纖維化[7]。還發(fā)現(xiàn)BMP7可通過抑制包括p38和p44/42 MAPK在內(nèi)的氧化應(yīng)激和多炎癥信號通路因子減弱糖尿病腎病中的小管炎癥前反應(yīng)[8]。Muthukrishnan等發(fā)現(xiàn)JUN受到BMP7調(diào)節(jié)，而其伴侶FOS受到FGF9的調(diào)節(jié)，并證實(shí)BMP7和FGF9協(xié)同調(diào)節(jié)AP-1轉(zhuǎn)錄，從而促使G1-S細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化和腎單位祖細(xì)胞增殖[9]。Hiroyuki Otani等研究發(fā)現(xiàn)BMP6和BMP7可以在GT1-7下丘腦細(xì)胞中調(diào)節(jié)雌激素誘導(dǎo)的GNRH表達(dá)和分泌[10]。

近年來研究表明BMP7在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中有重要功能，如BMP7刺激PC-3細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。這種刺激效應(yīng)是細(xì)胞特異性的，對其他前列腺癌細(xì)胞系無此效應(yīng)。BMP7也抑制了血清饑餓誘發(fā)的LNCaP和C4-2B細(xì)胞的凋亡，且BMP7的表達(dá)在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶中與原發(fā)腫瘤中相比顯著升高。Pten敲除小鼠中前列腺腫瘤組織與正常組織相比BMP7表達(dá)顯著升高，為BMP7在前列腺腫瘤發(fā)生發(fā)展中的角色進(jìn)一步的證據(jù)。但是不同研究者在相同或不同的細(xì)胞中得出了并不一致的結(jié)論，表明這一領(lǐng)域的研究結(jié)果尚不確定[11～18]。綜上所述，全面理解BMPs信號在前列腺癌中的復(fù)雜性和不同BMPs在前列腺癌中的作用，需要更多的研究進(jìn)展。這些效應(yīng)或?yàn)榭鼓[瘤效應(yīng)，或?yàn)榇倌[瘤效應(yīng)，取決于細(xì)胞類型、分化階段和特定的BMP因子。另外亦有研究表明BMP7在前列腺癌腫瘤干細(xì)胞休眠與復(fù)蘇過程中扮演著重要的調(diào)控角色[19]。

2. BMP7的信號調(diào)控和分子機(jī)制

BMP7在生物體內(nèi)具有重要的生物學(xué)功能，不僅促進(jìn)骨的再生，而且對腎臟高糖損傷和纖維化具有重要的保護(hù)功能。此外，其在動物發(fā)育調(diào)控和器官生成、乳腺和前列腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展等過程中起著重要的調(diào)控功能。隨著研究的不斷深入，BMP7的這些重要生物學(xué)功能的信號傳遞和分子調(diào)控機(jī)制變得日益清楚了。BMP7生物學(xué)效應(yīng)是通過與Ⅱ型受體結(jié)合，使Ⅰ型受體發(fā)生磷酸化，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程還涉及TGF-β信號通路中的轉(zhuǎn)錄因子Smads，包括受體調(diào)節(jié)性Smads(Smadl，Smad5)，共同作用性Smad(Smad4)和抑制性Smad(Smad6)。磷酸化的Ⅰ型受體先作用于Smadl或Smad5羧基端末端2個絲氨酸，使之磷酸化，隨后Smadl或Smad5再和Smad4結(jié)合為復(fù)合體，移到細(xì)胞核內(nèi)，再作用于特定基因的啟動子，引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)?；罨蘑裥褪荏w還可以與抑制性Smad(Smad6)結(jié)合，并對下游的信號傳導(dǎo)進(jìn)行負(fù)性調(diào)控。BMP7的內(nèi)源性拮抗物有noggin，follistatin，gremlin，它們能夠與BMP7結(jié)合而抑制其作用。

2.1 BMP7信號通路的分子作用機(jī)制 關(guān)于BMP7生物學(xué)功能的分子作用機(jī)制近年來已經(jīng)取得了長足的進(jìn)展。有研究證實(shí)外源重組BMP7處理對阻塞性腎臟損傷的保護(hù)效應(yīng)主要依賴于非經(jīng)典性BMP信號，可能在很大程度上通過下調(diào)CCN2表達(dá)來介導(dǎo)[19]。研究者發(fā)現(xiàn)通過BMP7抑制實(shí)驗(yàn)?zāi)I臟纖維化依賴于Rasal1啟動子正常去甲基化相關(guān)，而這種去甲基化的過程是通過Tet-3介導(dǎo)的羥甲基化特異性實(shí)現(xiàn)的[20]。而且發(fā)現(xiàn)腎臟淋巴循環(huán)阻斷可以通過TGFβ1/Smads和BMP7/Smad5信號通路調(diào)節(jié)引起上皮細(xì)胞表型改變及管壁完整性破壞[21]。研究者還發(fā)現(xiàn)BMP7等可以通過抑制P38 MAPK信號通路，下調(diào)類固醇硫酸酯酶表達(dá)，從而抑制雌激素誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞有絲分裂增殖[22]。突變體研究表明BMP7突變體內(nèi)VEGFa的表達(dá)升高導(dǎo)致了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化異常和心臟外流系統(tǒng)的先天性缺陷。BMP7正是通過調(diào)控受體磷酸化激活SMAD信號通路結(jié)合于VEGFa染色質(zhì)，與miR-17-92相互協(xié)同，從而阻遏并調(diào)控VEGFa的正常表達(dá)，實(shí)現(xiàn)心臟發(fā)育的正常調(diào)控[23]。TRPS1被發(fā)現(xiàn)是BMP7下游的一個重要腎臟發(fā)育調(diào)控因子，TRPS1缺乏的腎臟Pax2和Wt1水平較低，表明TRPS1缺乏影響基質(zhì)向腎小泡分化。在培養(yǎng)腎基質(zhì)細(xì)胞中，BMP7誘導(dǎo)TRPS1和E-cadherin表達(dá)，且下調(diào)vimentin的表達(dá)。TRPS1敲低可以抑制BMP7介導(dǎo)的基質(zhì)上皮轉(zhuǎn)分化。總之，TRPS1調(diào)控基質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)分化和輸尿管芽分枝，對腎單位的正常發(fā)育有重要作用[24]。在LβT2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)二類受體ActRII而不是BMPRII參與BMP誘導(dǎo)的FSHβ轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，BMP7可以抑制GnRH誘導(dǎo)的MAPK磷酸化。因而，BMP7和BMP6對于增強(qiáng)GnRH誘導(dǎo)的FSHβ轉(zhuǎn)錄的差異在于BMP配體對于GnRH誘導(dǎo)的ERK信號效應(yīng)差異。而且，GnRH可以降低Smad1/5/8磷酸化，但增加Smad6/7表達(dá)[25]。

2.2 BMP7自身表達(dá)的分子調(diào)控機(jī)制 隨著BMP7信號通路的逐漸明朗，其自身的表達(dá)調(diào)控機(jī)制也受到越來越多的關(guān)注。通過基因擴(kuò)增分析發(fā)現(xiàn)BMP信號可以激活一系列Notch調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，其中包括HEY1。而在另一生物系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)HEY1是近曲小管BMP2表達(dá)的一個負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子[26]。另一項(xiàng)研究通過基因敲除發(fā)現(xiàn)一個BMP7結(jié)合的分泌因子CV2可以使BMP7的腎臟發(fā)育調(diào)控信號放大，而這種促進(jìn)作用是通過與另一個BMP7結(jié)合因子Tsg協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)的[27]。研究者還發(fā)現(xiàn)GPR54可以通過NFAT2和SP1調(diào)節(jié)BMP7的表達(dá)，從而對胚胎腎的發(fā)生和腎小球發(fā)育具有重要的調(diào)控作用[28]。另一發(fā)現(xiàn)顯示Grg4能夠強(qiáng)有力地激活BMP7報(bào)告基因的表達(dá)，且增強(qiáng)并維持BMP7誘導(dǎo)的內(nèi)源Id1，BMP7不影響內(nèi)源Grg4的表達(dá)，且未增強(qiáng)受體激活的SMAD蛋白磷酸化。Grg4表達(dá)降低了內(nèi)源抑制性SMAD7的水平，因而加強(qiáng)了通過BMP響應(yīng)序列的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。這些結(jié)果表明了一個通過改變激活與抑制性SMAD蛋白比例而減弱BMP信號的新機(jī)制[29]。

2.3 微小RNA參與了BMP7信號的分子調(diào)控 隨著對Mic-RNA研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)BMP7的功能介導(dǎo)和表達(dá)調(diào)控也需要很多Mic-RNA的參與。Long等發(fā)現(xiàn)miR-22敲除的組織細(xì)胞中BMP6/7及其下游因子表達(dá)上升，腎臟纖維化減弱。這種表型可以通過轉(zhuǎn)染miR-22類似物逆轉(zhuǎn)，而且發(fā)現(xiàn)miR-22和BMP6/7在一個反饋環(huán)路上。miR-22不僅抑制BMP6/7的表達(dá)，且其自身表達(dá)受到BMP6/7的誘導(dǎo)，在miR-22啟動子附近區(qū)域已經(jīng)鑒定了兩個BMP6/7響應(yīng)元件[30]。研究者還發(fā)現(xiàn)EBV病毒編碼的miR-155能夠靶向結(jié)合包括SMAD1，SMAD5，HIVEP2，CEBPB，RUNX2和MYO10等BMP信號通路諸多因子的3’非翻譯區(qū)，從而導(dǎo)致BMP誘導(dǎo)的ID3表達(dá)受到抑制。BMP介導(dǎo)的EBV在EBV宿主細(xì)胞B細(xì)胞系的重新激活也受到了抑制。而且，miR-155在肺上皮細(xì)胞系A(chǔ)549中抑制SMAD1和SMAD5的表達(dá)，它抑制BMP介導(dǎo)的周期依賴激酶抑制子P21的誘導(dǎo)，且使BMP介導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制反轉(zhuǎn)。這表明miR-155在控制BMP介導(dǎo)的細(xì)胞過程、調(diào)控BMP誘導(dǎo)的EBV再活化以及在正常和感染細(xì)胞中BMP信號抗腫瘤效應(yīng)的抑制過程中具有重要的作用[31]。

3. BMP7的體外表達(dá)

隨著基因重組和蛋白體外表達(dá)技術(shù)的快速發(fā)展，一些重要生物活性因子的體外表達(dá)已經(jīng)受到人們的重視。BMP7的體外表達(dá)和生物活性也得到了廣泛深入地研究。當(dāng)前BMP7的體外表達(dá)體系主要有原核表達(dá)體系和真核表達(dá)體系兩種。原核表達(dá)以大腸桿菌的基因工程菌為表達(dá)宿主，具有操作簡單、蛋白表達(dá)量大等優(yōu)點(diǎn)，但表達(dá)的BMP7蛋白多以包涵體存在,沒有經(jīng)過真核生物的表達(dá)后蛋白修飾程序，不具有生物學(xué)功能與活性。為避免原核表達(dá)體系的上述不足，近年來又發(fā)展了以慢病毒感染哺乳動物細(xì)胞為代表的真核生物表達(dá)體系，這種表達(dá)體系具有完備的真核生物翻譯后修飾加工體系，能夠產(chǎn)生具有生物活性的功能蛋白。近年來隨著真核表達(dá)體系的日臻完善，許多研究者又對BMP7的表達(dá)體系做出了進(jìn)一步的發(fā)展完善。Bethany等利用蛋白結(jié)構(gòu)信息，設(shè)計(jì)產(chǎn)生了一系列BMP7蛋白突變體，不僅提高了其在哺乳動物細(xì)胞中的表達(dá)水平，也改善了BMP7蛋白在中性pH下的溶解性，同時(shí)還限定了成熟蛋白的氨基端雜合性。這些突變在不降低BMP7的體外生物活性的前提下，很大程度上提高了BMP7重組蛋白的臨床藥用價(jià)值[32]。Halcsik等在人的293T細(xì)胞中通過慢病毒轉(zhuǎn)染表達(dá)了人的重組BMP7蛋白。正常分泌的二聚體重組蛋白可以被BMP7抗體識別，具有糖基化修飾，且通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)分別證實(shí)了純化蛋白的骨再生活性和堿性磷酸酶活性，結(jié)果表明此表達(dá)體系可以作為醫(yī)用人細(xì)胞因子及其他蛋白的重組表達(dá)平臺[33]。Chitty等采用第三代慢病毒基因轉(zhuǎn)移體系發(fā)展了一種表達(dá)BMP7的人類細(xì)胞。他們將第三代慢病毒載體轉(zhuǎn)入HEK293等細(xì)胞株，結(jié)果表明至少在轉(zhuǎn)染4周內(nèi)可以產(chǎn)生BMP7蛋白，并分別通過酶聯(lián)免疫法、SMAD磷酸化和神經(jīng)細(xì)胞分化活性證實(shí)了BMP7蛋白的生物活性和功能。此外，腦室內(nèi)注射慢病毒載體也可以導(dǎo)致BMP7蛋白異位表達(dá)于神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞。這種基因轉(zhuǎn)移系統(tǒng)為將來的體內(nèi)外研究提供了可靠的BMP7功能蛋白的來源[34]。Sathyamurthy等通過在CHO-BMP7細(xì)胞中過表達(dá)一種可溶性配對堿性氨基酸剪切酶有效促進(jìn)了BMP7前體形式的加工，且并未顯著影響細(xì)胞的生長。這種系統(tǒng)使BMP7成熟蛋白產(chǎn)率接近100%，且免除了去除前體形式的下游純化負(fù)擔(dān)，使這項(xiàng)BMP7重組蛋白提取技術(shù)進(jìn)一步成熟[35]。

BMP7是目前研究較為深入的重要細(xì)胞生長因子之一，已經(jīng)在腎臟高糖損傷保護(hù)與前列腺腫瘤發(fā)生進(jìn)展及其調(diào)控等老年疾病中獲得了廣泛深入的研究。它不但可以作為腎臟高糖損傷靶向治療的重點(diǎn)候選生物活性因子，而且在前列腺癌腫瘤干細(xì)胞的休眠與復(fù)蘇過程中有重要的調(diào)控作用。隨著進(jìn)一步的深入研究其表達(dá)調(diào)控和作用分子機(jī)制將更加清楚。進(jìn)一步提高人工表達(dá)重組蛋白的產(chǎn)量并通過表達(dá)載體和宿主細(xì)胞的人源化使其更加接近內(nèi)源活性BMP7蛋白因子，從而為新型靶向治療藥物的開發(fā)奠定基礎(chǔ)，是未來的重要努力方向。

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The Advancement of Studies on the Molecular Function and of Bone Morphogenetic Protein 7 and its Role in Geriatrics

(QUYanchun1,WANGAixiang1,GUOJianing1,WANGJianan1,YANGKuo1,YANGZe2.1.TianjinInstituteofUrology,theSecondHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211; 2.Beijinghospital,Beijing100730,P.R.China.)

Bone morphogenetic proteins are a subgroup of transforming growth factor-β(TGF-β) super-family.BMP7 is a member of Bone morphogenetic protein family.Natural human BMP7 is present as heomo or hetero dimer.Dimmer is the main form of active human BMP7.Diabetic nephropathy and prostate cancer are two common geriatric disorders.It was found recent years that BMP7 was an important functional bioactive molecule and disease marker and play a key role in some geriatric disorders such as diabetic nephropathy,tumor in prostate or breast.Its expression is changed markedly during the development of above disorder.Here the latest advancement of the function and signal regulation and in vitro expression,as well as its use in Geriu’;,m atrics was summarized.

Bone morphogenetic protein 7, Diabetic nephropathy, Prostate cancer, signal modulation.Financial support: the Tianjin Overseas Returnees Start-up Fund (TJ2016-038)

1.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津市泌尿外科研究所 300000 2.北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

天津留學(xué)回國人員啟動基金(TJ-2016-038)

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.002

2017-7-8