何香花 龐國防 梁慶華 楊 澤 胡才友※

※為通訊作者

帕金森病老年患者便秘癥狀的臨床研究

何香花1龐國防1梁慶華1楊 澤2胡才友1※

目的 探討廣西地區(qū)帕金森病(PD)患者便秘的臨床特點(diǎn)。方法 選取我院門診或住院部連續(xù)的PD患者141例，根據(jù)是否便秘又分為便秘組和非便秘組(其中便秘組76例，非便秘組65例)。收集各組臨床資料，采用PD綜合評分量表第3部分(UPDRS Ⅲ)評分、H-Y分期量表(H-Y)對患者進(jìn)行測評和比較。結(jié)果 76例便秘患者中，28例(36.8%，28/76)患者的便秘癥狀先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)。便秘組和非便秘組性別分布(P=0.811)和起病年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.646)。與非便秘組相比，便秘組的病程長、UPDRSⅢ評分高、H-Y分期高(所有P<0.05)。結(jié)論 廣西地區(qū)PD患者的便秘發(fā)生率較高。便秘癥狀先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)的比例較高，提示便秘可能是PD的早期癥狀。

帕金森病 便秘 非運(yùn)動癥狀

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，本病平均發(fā)病年齡為60歲左右，65歲以上人群PD的患病率大約是1.0%[1]。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病[2]。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。PD臨床上以單側(cè)或非對稱性運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直起病，并有震顫和/或姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動癥狀[3]。近年來，PD的非運(yùn)動癥狀如嗅覺減退、睡眠障礙、抑郁、便秘可等逐漸引起各國學(xué)者的重視，研究顯示這些非運(yùn)動癥狀多巴胺能藥物療效有限[4]，且可早于運(yùn)動癥狀數(shù)年出現(xiàn)[5,6]，并有望成為評估是否患PD的生物標(biāo)記物[7]。

便秘可見于PD患者的各個階段，是發(fā)病率較高的非運(yùn)動癥狀，研究提示20%～89%的PD患者伴有便秘[8,9]，且隨著疾病的進(jìn)展，發(fā)病率升高[8]。在這些便秘等胃腸功能障礙患者中，可見小腸細(xì)菌過度生長和幽門螺桿菌感染，他們通過干擾抗帕金森病藥物的吸收而引起PD患者癥狀的波動[10]。因此，便秘等胃腸功能障礙對PD患者的生活質(zhì)量影響深遠(yuǎn)，長期便秘導(dǎo)致生活質(zhì)量低下，甚至?xí)T發(fā)如腸梗阻、顱內(nèi)壓增高、腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者帶來了極大的痛苦。對PD患者便秘的早期識別和干預(yù)有利于提高患者的生活質(zhì)量。

目前國內(nèi)外學(xué)者對PD患者便秘的研究越來越重視，國內(nèi)已有多家研究機(jī)構(gòu)對PD患者的便秘情況進(jìn)行了研究[11,12]，上述研究提示：在我國，便秘亦是PD患者常見的非運(yùn)動癥狀。然而，據(jù)我們了解，廣西地區(qū)PD患者的便秘情況尚未見報(bào)道分析，因此，本研究通過對廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院的141例PD患者的便秘情況進(jìn)行分析，探討廣西地區(qū)PD患者便秘存在的規(guī)律。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選擇近年來我院門診連續(xù)就診或住院治療的原發(fā)性PD患者141例，男性94例，女性47例；平均年齡為74.55±9.09歲，PD起病年齡為68.63±9.54歲；PD病程為5.93±4.83年。所有PD患者均符合英國腦庫的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。腦卒中、帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、精神疾病等嚴(yán)重軀體疾病者、有消化道手術(shù)史和近3個月服用影響胃腸功能藥物的患者予以排除。

1.2 方法 由神經(jīng)科專業(yè)醫(yī)師對所有PD患者的一般情況進(jìn)行記錄，包括年齡、性別、受教育年限、起病年齡、病程。所有PD患者均完成了Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)和統(tǒng)一帕金森病評分量表第三部分(Unified Parkinson Disease Rating Scale part Ⅲ，UPDRSⅢ)的評估。便秘的診斷根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，即病程≥6個月，且近3個月內(nèi)排便時(shí)出現(xiàn)排便費(fèi)力、糞便干結(jié)、排便不盡感、排便有肛門直腸梗阻感、排便需手法輔助、每周排便次數(shù)<3次等6項(xiàng)癥狀中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上的次數(shù)占25%以上[13]。

2.結(jié)果

2.1 便秘與運(yùn)動癥狀出現(xiàn)的先后順序 本研究141例PD患者中，共有76例(53.9%，76/141)發(fā)生便秘。便秘組中，28例(36.8%，28/76)患者的便秘癥狀先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)，其中12例(42.9%，12/28)患者的便秘癥狀較運(yùn)動癥狀早出現(xiàn)<1年，14例(59.0%，14/28)患者的便秘癥狀較運(yùn)動癥狀早出現(xiàn)1～5年，2例(7.1%，2/28)患者的便秘癥狀較運(yùn)動癥狀早出現(xiàn)>5年；45例(59.2%，48/76)患者的便秘癥狀較運(yùn)動癥狀出現(xiàn)晚；3例(3.9%，3/76)患者無法回憶便秘癥狀與運(yùn)動癥狀出現(xiàn)的先后順序。

2.2 兩組患者臨床癥狀的比較 PD患者便秘組和非便秘組性別分布和起病年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.811和P=0.646)。與非便秘組相比，便秘組平均年齡大(P=0.043)、病程長(P=0.008)、H-Y分期高(P<0.001)、UPDRS Ⅲ評分高(P<0.001)，見表1、圖1。

3.討論

本研究通過對廣西江濱醫(yī)院PD患者的便秘情況研究，發(fā)現(xiàn)便秘是我院PD患者常見的非運(yùn)動癥狀，其發(fā)生率為53.9%。在便秘患者中，36.8%的PD患者便秘癥狀先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)。PD患者中，與非便秘組相比，便秘組平均年齡大、病程長、H-Y分期高、UPDRS Ⅲ評分高。

便秘是PD患者下消化道功能障礙的一個突出表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，正常老人便秘發(fā)生率約21%，而年齡匹配的PD患者便秘發(fā)生率可達(dá)59%[14]。另一項(xiàng)來自德國的研究發(fā)現(xiàn)PD患者便秘的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2～4倍[9]。最新的一項(xiàng)來自日本的研究通過對35個醫(yī)療中心的1021例患者進(jìn)行PD非運(yùn)動癥狀及其嚴(yán)重程度的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)便秘是非運(yùn)動癥狀的最常見的臨床表現(xiàn)，其患病率達(dá)85.4%[15]。本研究發(fā)現(xiàn)53.9%的PD患者出現(xiàn)便秘，提示PD患者中便秘發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。與日本等其他國家的便秘的患病率相比，我國人群的便秘的患病率偏低，可能與種族的不同、樣本量的大小及研究方法的不同有關(guān)。未來多中心的前瞻性研究有望明確PD便秘的患病情況。

表1 便秘組和非便秘組臨床資料的比較

圖1 便秘組與非便秘組臨床資料的比較

雖然便秘的發(fā)生率高，但是目前尚未有單一的發(fā)病機(jī)制可以解釋所有PD患者便秘的發(fā)生。帕金森病便秘發(fā)生與多巴胺能神經(jīng)變性密切相關(guān)。Costa M等通過大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺可能是通過腸肌間神經(jīng)元突觸前膽堿能D2受體調(diào)節(jié)腸道蠕動[16]。而PD患者腸神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺神經(jīng)元變性，可能是引起便秘的原因之一。神經(jīng)系統(tǒng)變性導(dǎo)致胃腸道的運(yùn)動和分泌功能紊亂，其中結(jié)腸運(yùn)動紊亂是PD便秘發(fā)生的主要原因之一，有研究證實(shí)PD患者的結(jié)腸傳輸時(shí)間超過正常人的2倍[17]。另外，PD患者中腸神經(jīng)系統(tǒng)的α-突觸核蛋白異常堆積亦被認(rèn)為與PD伴發(fā)便秘有關(guān)。如研究者發(fā)現(xiàn)，在早期未經(jīng)治療PD患者的結(jié)腸中能找到α-突觸核蛋白，甚至在PD患者運(yùn)動癥狀出現(xiàn)前8年就可找到[18]，提示便秘可早于PD運(yùn)動癥狀發(fā)生。另一項(xiàng)耗時(shí)20年的臨床研究顯示在帕金森患者患病過程中，便秘癥狀比運(yùn)動障礙癥狀早出現(xiàn)近20年或者更長時(shí)間[19]。

在本研究中，便秘組中有36.8%的PD患者便秘癥狀先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)，與既往大樣本前瞻性研究相符[20]，提示便秘可能是PD的早期癥狀，甚至是臨床早期的預(yù)警信號之一。PD病理研究表明，PD的神經(jīng)變性并不僅僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，還涉及到外周神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)如腸神經(jīng)系統(tǒng)。腸神經(jīng)系統(tǒng)控制胃腸道運(yùn)動和分泌，且在很大程度上是獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制的[21]。迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核被認(rèn)為與腸道的自主運(yùn)動有關(guān)，在PD患者中，這部分的病變發(fā)生在PD早期，這或許可以解釋為什么便秘先于PD運(yùn)動癥狀出現(xiàn)[7,22]。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為α-突觸核蛋白病變同時(shí)存在于腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且PD的病變是由腸道開始逐漸波及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[23]，因此腸道的癥狀如便秘等先于PD的運(yùn)動癥狀出現(xiàn)就不難理解了。

在我們的研究中，與非便秘組相比，PD患者便秘組的病程長、UPDRS Ⅲ評分高、H-Y分期高。研究認(rèn)為，PD患者的便秘與腦黑質(zhì)神經(jīng)元的密度減少相關(guān)[24]，而PD的發(fā)生機(jī)制與此類似，故該機(jī)制可解釋便秘組UPDRS Ⅲ評分和H-Y分期均高于非便秘組。隨著對PD運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀如便秘的深入研究，研究者對PD的認(rèn)識已由過去的錐體外系疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槿硐到y(tǒng)性疾病，同時(shí)是否存在其他異同機(jī)制如氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)改變等所致尚在研究當(dāng)中。

綜上所述，便秘是廣西地區(qū)PD患者的常見非運(yùn)動癥狀，且可能是PD早期的臨床前癥狀。與非便秘組相比，PD便秘組的病程長、UPDRS Ⅲ評分高、H-Y分期高。本研究的樣本量較小，未能區(qū)分不同便秘程度和區(qū)分不同民族、未能納入年齡、性別相匹配的對照組是本研究的缺陷，尚需在以后的研究中進(jìn)一步完善。

1 De Lau LM,Giesbergen PC,de Rijk MC,et al.Incidence of parkinsonism and Parkinson disease in a general population: the Rotterdam Study[J].Neurology 2004,63(7):1240-1244.

2 Gelb DJ,Oliver E,Gilman S.Diagnostic criteria for Parkinson disease[J].Archives of neurology,1999,56(1):33-39.

3 Berardelli A,Wenning GK,Antonini A,et al.EFNS/MDS-ES/ENS [corrected] recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease[J].European journal of neurology,2013,20(1):16-34.

4 Olanow CW,Schapira AH.Therapeutic prospects for Parkinson disease[J].Annals of neurology,2013,74(3):337-347.

5 Siderowf A,Stern MB.Premotor Parkinson’s disease: clinical features,detection,and prospects for treatment[J].Annals of neurology,2008,64(Suppl 2):139-147.

6 Gonera EG,van’t Hof M,Berger HJ,et al.Symptoms and duration of the prodromal phase in Parkinson’s disease[J].Movement disorders:official journal of the Movement Disorder Society,1997,12(6):871-876.

7 Schapira AHV,Chaudhuri KR,Jenner P.Non-motor features of Parkinson disease[J].Nature reviews Neuroscience,2017，18(8)：509.

8 Pfeiffer RF.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism & related disorders,2011,17(1):10-15.

9 Jost WH.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s Disease[J].Journal of the neurological sciences,2010,289(1-2):69-73.

10 Fasano A,Visanji NP,Liu LW,et al.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease[J].The Lancet Neurology,2015,14(6):625-639.

11 朱瀟穎,劉曄,張小瑾,等.帕金森病患者便秘的臨床研究[J].上海醫(yī)學(xué)，2014(03):250-253.

12 王成鳳,何曉燕,李紅燕.新疆地區(qū)不同運(yùn)動亞型帕金森病患者便秘情況研究[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2015(04):341-343.

13 Bharucha AE,Wald A,Enck P,et al.Functional anorectal disorders[J].Gastroenterology,2006,130(5):1510-1518.

14 Kaye J,Gage H,Kimber A,et al.Excess burden of constipation in Parkinson’s disease: a pilot study[J].Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society,2006,21(8):1270-1273.

15 Maeda T,Shimo Y,Chiu SW,et al.Clinical manifestations of nonmotor symptoms in 1021 Japanese Parkinson’s disease patients from 35 medical centers[J].Parkinsonism & related disorders,2017,38:54-60.

16 Costa M,Brookes SH.Architecture of enteric neural circuits involved in intestinal motility[J].European review for medical and pharmacological sciences,2008,12(Suppl 1):3-19.

17 Sakakibara R,Odaka T,Uchiyama T,et al.Colonic transit time and rectoanal videomanometry in Parkinson’s disease[J].Journal of neurology,neurosurgery,and psychiatry,2003,74(2):268-272.

18 Hilton D,Stephens M,Kirk L,et al.Accumulation of alpha-synuclein in the bowel of patients in the pre-clinical phase of Parkinson’s disease[J].Acta neuropathologica,2014,127(2):235-241.

19 Savica R,Carlin JM,Grossardt BR,et al.Medical records documentation of constipation preceding Parkinson disease: A case-control study[J].Neurology,2009,73(21):1752-1758.

20 Noyce AJ,Bestwick JP,Silveira-Moriyama L，et al.Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease[J].Annals of neurology,2012,72(6):893-901.

21 Kuo YM,Li Z,Jiao Y,et al.Extensive enteric nervous system abnormalities in mice transgenic for artificial chromosomes containing Parkinson disease-associated alpha-synuclein gene mutations precede central nervous system changes[J].Human molecular genetics,2010,19(9):1633-1650.

22 Abbott RD,Petrovitch H,White LR,et al.Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease[J].Neurology,2001,57(3):456-462.

23 Mukherjee A,Biswas A,Das SK.Gut dysfunction in Parkinson’s disease[J].World journal of gastroenterology,2016,22(25):5742-5752.

24 Petrovitch H,Abbott RD,Ross GW,et al.Bowel movement frequency in late-life and substantia nigra neuron density at death[J].Movement disorders:official journal of the Movement Disorder Society,2009,24(3):371-376.

Clinical study of constipation in elderly patients with Parkinson’s disease

(HEIXianghua1,PANGGuofang1,LIANGQinghua1,YANGZe2,HUCaiyou1※.1.DepartmentofNeurology,JiangbinHospital,Nanning530002,P.R.China; 2.TheMOHkeyLaboratoryofGeriatrics,BeijingHospital,NationalCenterofGerontology,Beijing100730,P.R.China.)

Objectives To investigate the clinical characteristics of constipation in patients with Parkinson’s disease (PD) in Guangxi province.Methods A total of 141 patients with PD were enrolled in this study.According to whether constipation was divided into constipation group and non-constipation group (including 76 cases with constipation and 65 cases without constipation). The clinical data were collected and the patients were evaluated and compared by using the UPDRS Ⅲ score and the H-Y staging scale (H-Y).Results 28 patients (36.8%, 28/76)of the 76 patients with constipation had symptoms before exercise symptoms occurred. There was no significant difference in the sex distribution between the constipation group and the non-constipation group (P=0.811) and the age of onset (P=0.646). Compared with the non-constipation group, the course of the constipation group was longer, the UPDRS Ⅲ score was higher and the H-Y stage was higher (allP<0.05).Conclusion Constipation symptoms before the occurrence of a higher proportion of motor symptoms, suggesting that constipation may be early symptoms of PD.

Parkinson’s disease, constipation, non-motor symptoms

1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 530002 2.北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

國家自然科學(xué)基金(81061120527，81370445，81472408)；衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)；國家科技部十二五支撐計(jì)劃(2012BAI10B01,2015BAI06B00)；廣西自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目“LOAD關(guān)聯(lián)基因聯(lián)合檢測的效應(yīng)分析及其分子機(jī)理研究”(項(xiàng)目編號：2014GXNSFDA118028)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.004

2017-7-7