張?jiān)娫?shī)，王薇，趙海建，王治國(guó)

(1.北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心/北京市臨床檢驗(yàn)工程技術(shù)研究中心，北京 100730；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730)

·專家論壇·

臨床化學(xué)檢驗(yàn)中精密度、正確度、總誤差和測(cè)量不確定度的討論

張?jiān)娫?shī)1,2，王薇1，趙海建1，王治國(guó)1,2

(1.北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心/北京市臨床檢驗(yàn)工程技術(shù)研究中心，北京 100730；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730)

在臨床化學(xué)檢驗(yàn)中，精密度和正確度是測(cè)量程序兩大主要的性能特征，同時(shí)也是臨床實(shí)驗(yàn)室方法確認(rèn)和性能驗(yàn)證的重要內(nèi)容。由Westgard提出的傳統(tǒng)“總誤差(total error，TE)”模型已在臨床實(shí)踐工作中應(yīng)用了幾十年，該模型通過(guò)線性相加將不精密度和偏移結(jié)合在一起。但TE模型無(wú)法覆蓋影響測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確度的所有因素，TE的表達(dá)未分別闡明隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的大小，也無(wú)法反映系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差的關(guān)系。因此，另一模型即測(cè)量不確定度(measurement uncertainty，MU)模型受到了認(rèn)可和標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)的推薦。MU模型分別評(píng)定不精密度和偏移引入的MU，并表達(dá)為圍繞最佳估計(jì)值的區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)真值以一定的概率出現(xiàn)。鑒于MU評(píng)定的復(fù)雜性，開(kāi)發(fā)便捷的軟件簡(jiǎn)化MU的計(jì)算，有利于促進(jìn)臨床實(shí)驗(yàn)室中MU的使用。

精密度；正確度；不精密度；偏移；總誤差；測(cè)量不確定度；測(cè)量程序；方法確認(rèn)；性能驗(yàn)證

在臨床化學(xué)檢驗(yàn)中，測(cè)量程序的性能直接關(guān)系到測(cè)量結(jié)果的質(zhì)量，并且進(jìn)一步影響臨床決策的制定。因此，臨床實(shí)驗(yàn)室在使用任一測(cè)量程序前均需要對(duì)其進(jìn)行方法確認(rèn)和/或性能驗(yàn)證。ISO 15189[1]條款5.5.1“測(cè)量程序的選擇、驗(yàn)證和確認(rèn)”中也對(duì)此進(jìn)行了描述，提出了臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)測(cè)量程序進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證以及評(píng)定測(cè)量不確定度(measurement uncertainty，MU)的要求。在方法確認(rèn)和/或性能驗(yàn)證中，精密度(precision)和正確度(trueness)是必不可少的兩大性能特征，通常分別以不精密度(imprecision)和偏移(bias)表示[2]。根據(jù)Westgard“總誤差(total error，TE)”模型，TE是不精密度和偏移的線性和[3]，同一TE可由多種不同的不精密度和偏移結(jié)合而成，且不精密度和偏移的任意結(jié)合會(huì)產(chǎn)生相同的TE。因此，對(duì)于可接受的TE值，可能會(huì)隱藏其中某一組分不可接受的情況，而對(duì)于不可接受的TE值，可能對(duì)于發(fā)現(xiàn)和糾正其根本原因幫助不大?；赥E模型的局限性，且為了更好地描述測(cè)量結(jié)果與真值的關(guān)系，另一重要概念MU被認(rèn)可和標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)提出并推薦。

1 精密度和正確度的概念

在臨床化學(xué)檢驗(yàn)中，測(cè)量程序的方法確認(rèn)和/或性能驗(yàn)證通常集中于精密度和正確度。精密度，是“在規(guī)定條件下，對(duì)同一或類似被測(cè)對(duì)象重復(fù)測(cè)量所得示值或測(cè)得值間的一致程度”[4]，反映測(cè)量結(jié)果隨機(jī)誤差的大小，通常以不精密度表達(dá)，常用標(biāo)準(zhǔn)差(s)或變異系數(shù)(CV)表示。正確度，是“無(wú)窮多次重復(fù)測(cè)量所得量值的平均值與一個(gè)參考量值間的一致程度”[5]，反映測(cè)量結(jié)果系統(tǒng)誤差的大小，通常用偏移來(lái)度量。偏移是系統(tǒng)測(cè)量誤差的估計(jì)值[4]，是由一種或多種系統(tǒng)誤差所引起的。

對(duì)于以上兩個(gè)非常重要的性能特征，制造商提供的試劑說(shuō)明書(shū)中通常只包含有關(guān)精密度的信息，但是一般沒(méi)有或無(wú)法提供有關(guān)正確度的信息。因?yàn)楦鶕?jù)CLSI EP05-A3[6]、EP15-A3[7]、WS/T 420-2013[8]和CLSI EP09-A3[9]等文件，精密度容易通過(guò)樣品的重復(fù)測(cè)量來(lái)獲得,但正確度的評(píng)價(jià)或偏移的估計(jì)則較為困難。偏移的估計(jì)需要與源自參考測(cè)量程序或參考方法的參考量值比較，但是在臨床實(shí)驗(yàn)室的實(shí)踐工作中，由于成本和技術(shù)等問(wèn)題，不可能總是與參考方法比對(duì)。因此，一般與臨床實(shí)驗(yàn)室已用的常規(guī)方法比對(duì)，估計(jì)的是評(píng)價(jià)方法和比對(duì)方法之間的偏差[10]。實(shí)驗(yàn)室也可以參加室間質(zhì)量評(píng)價(jià)正確度驗(yàn)證計(jì)劃，將測(cè)量質(zhì)控品所得量值的均值與質(zhì)控品的指定值比較，估計(jì)偏移。但除參考測(cè)量程序以外，使用其他比對(duì)方法需要注意干擾物質(zhì)的影響和基質(zhì)效應(yīng)。

2 總誤差的概念及特征

1974年，Westgard等[3]引入了TE的概念，規(guī)定TE是隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的線性和，且表達(dá)式為：TE=z×s+bias。其中，s代表不精密度，是精密度的常用表示方式；bias代表偏移，是正確度的度量。TE的概念將精密度和正確度結(jié)合到一起并形成一個(gè)統(tǒng)一的表達(dá)式。在臨床實(shí)驗(yàn)室中，TE有2個(gè)主要用途：(1)描述測(cè)量程序的性能或者在減去偏移之后，通過(guò)不精密度(標(biāo)準(zhǔn)差)對(duì)TE進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化以獲得西格瑪度量，用于與其他實(shí)驗(yàn)室比較；(2)制定性能規(guī)范，包括允許總誤差、允許不精密度和允許偏移。

然而，該傳統(tǒng)TE模型也存在許多局限性。第一，采用該模型獲得的TE并非檢驗(yàn)過(guò)程完整的TE[11]，如生物學(xué)變異、儀器和試劑變異[12]等影響測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確度的因素，TE無(wú)法將其全部覆蓋。確切地說(shuō)，此處的TE指的是由分析過(guò)程所引起的總分析誤差(total analytical error，TAE)，小于完整檢驗(yàn)過(guò)程的隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差之和[11,13]。關(guān)于TE和TAE之間的差異，CLSI EP21[14]中有進(jìn)一步的解釋。Westgard在其近期的一篇文章中還將TE的定義修改為：TE=z×s+│bias│[15]。第二，根據(jù)TE的定義，對(duì)于給定的TE值，可以通過(guò)不精密度和偏移的線性相加來(lái)獲得。因此，減少偏移能夠抵消增加的隨機(jī)誤差，反之亦然。但TE的表達(dá)中并未分別闡明隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的大小，也沒(méi)有為終端用戶(如臨床醫(yī)生)提供是否應(yīng)該從報(bào)告結(jié)果中加上或減去一定數(shù)值的信息。第三，TE反映的是測(cè)量程序總體的性能，僅使用TE說(shuō)明測(cè)量程序的性能規(guī)范，無(wú)法進(jìn)一步了解測(cè)量結(jié)果不精密度和偏移之間的關(guān)系。由于已知的偏移會(huì)影響測(cè)量結(jié)果的評(píng)估和臨床決策的制定，允許總誤差雖然包含已知的偏移卻通常未對(duì)其具體說(shuō)明。TE雖然在表面上可以滿足臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室人員的需求，但其實(shí)用價(jià)值卻非常有限。但由于任何一種模型都不可能將所有來(lái)源的誤差模型化，并且Westgard的傳統(tǒng)TE模型已涵蓋了TE的大部分[11]，因此在提出更好的模型之前，大部分臨床實(shí)驗(yàn)室依然愿意使用Westgard的傳統(tǒng)TE模型來(lái)描述測(cè)量程序的總體性能。第四，在TE模型中，已知的TE需要分解成系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差，才能與其他因素造成的誤差合并。這也體現(xiàn)了TE缺乏轉(zhuǎn)換性[16]。

3 測(cè)量不確定度的概念及特征

基于傳統(tǒng)TE模型的局限性，MU被提出并受到了認(rèn)可和標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)的推薦。在臨床化學(xué)檢驗(yàn)中，測(cè)量的性能以及結(jié)果也可以用MU表達(dá)，其定義[16]是“根據(jù)所有信息，表征賦予被測(cè)量量值分散性的非負(fù)參數(shù)”，且通用形式是標(biāo)準(zhǔn)差。MU不關(guān)注“真值”的未知性，而是通過(guò)定義一個(gè)量值區(qū)間來(lái)表達(dá)量值不完整性的信息。MU包含測(cè)量程序中所有可能的不確定度來(lái)源，同時(shí)也要求把已知的偏移減少到可忽略或消除。偏移的消除會(huì)導(dǎo)致測(cè)量程序總(或“合成”)不確定度的增加，這是MU使用必須滿足的先決條件，與TE模型對(duì)于已知偏移的保留明顯不同。在計(jì)量學(xué)領(lǐng)域，采用定義良好的校準(zhǔn)品和高計(jì)量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量程序，對(duì)無(wú)干擾成分影響且無(wú)基質(zhì)效應(yīng)的樣品進(jìn)行賦值，可以充分地降低偏移。在臨床化學(xué)檢驗(yàn)中，從校準(zhǔn)品的定義到測(cè)量程序的計(jì)量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)均不可能達(dá)到最佳條件，因此校準(zhǔn)品溯源鏈的每次比對(duì)均有不確定度的增加。

在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中，原則上有2種評(píng)定MU的方法[16]。第一種，“自下而上(bottom-up)”法，也稱GUM或模型方法，是在全面系統(tǒng)地分析測(cè)量過(guò)程后，識(shí)別出每個(gè)可能的MU來(lái)源并通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)或其他方法(如從文獻(xiàn)、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中獲得性能數(shù)據(jù))評(píng)定每個(gè)來(lái)源MU的大小，并使用方差法(各來(lái)源MU的方差和開(kāi)平方)合并所有來(lái)源的MU以獲得測(cè)量結(jié)果的“合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度”。第二種，“自上而下(top-down)”法，這是臨床實(shí)驗(yàn)室中較為經(jīng)濟(jì)實(shí)用的MU評(píng)定方法。在該方法中，精密度(不精密度/實(shí)驗(yàn)室內(nèi)復(fù)現(xiàn)性)和正確度(偏移)是兩個(gè)主要的分量，前者引入的MU可利用室內(nèi)質(zhì)量控制(IQC)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)(PT)數(shù)據(jù)或重復(fù)測(cè)量常規(guī)樣本的合并標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)評(píng)定，后者引入的MU可利用有證參考物質(zhì)(CRM)(包括正確度驗(yàn)證計(jì)劃的質(zhì)控品)、PT數(shù)據(jù)或與參考測(cè)量方法比較來(lái)評(píng)定，臨床實(shí)驗(yàn)室通常將此二者與TE模型中的隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差相聯(lián)系。若采用“自上而下”法獲得的MU沒(méi)有達(dá)到目標(biāo)不確定度的要求，則可用“自下而上”法識(shí)別不確定度的各種來(lái)源，并有針對(duì)性地改進(jìn)主要影響因素以減少M(fèi)U。值得一提的是，不同于TE模型采用不同方式處理系統(tǒng)誤差(各系統(tǒng)誤差之和)和隨機(jī)誤差(先計(jì)算各隨機(jī)誤差平方和的平方根，再乘以包含因子k，通常k=1.96)，MU模型均采用同一方式處理評(píng)定過(guò)程中所有來(lái)源類型的MU組分，最終獲得的MU也僅包含一種組分。

4 如何使用軟件評(píng)估測(cè)量不確定度

MU評(píng)定過(guò)程的復(fù)雜性很大程度上阻礙了其在臨床實(shí)驗(yàn)室中的發(fā)展和應(yīng)用。如果可以設(shè)計(jì)軟件并將計(jì)算過(guò)程編寫(xiě)成程序，那么實(shí)驗(yàn)室就能直接輸入變量獲得結(jié)果的MU。目前，已有專家學(xué)者開(kāi)發(fā)出偏導(dǎo)數(shù)的數(shù)值逼近法[13]或模擬測(cè)量函數(shù)法[17]，在Microsoft Excel中對(duì)MU的計(jì)算編程。偏導(dǎo)數(shù)的數(shù)值逼近法設(shè)計(jì)的電子表格可以顯示許多有用的信息，包括輸入量值及其對(duì)應(yīng)的絕對(duì)或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度計(jì)算后每個(gè)來(lái)源不確定度的相對(duì)大小、合成的絕對(duì)和相對(duì)不確定度以及擴(kuò)展不確定度和其在給定置信水平的不確定度區(qū)間等。模擬測(cè)量函數(shù)法在電子表格中則很容易編程且可有幾種算法用于模擬正態(tài)和其他的分布[18]。但這些方法也存在一些局限性，例如偏導(dǎo)數(shù)的數(shù)值逼近法并未解決共向變量以及指數(shù)或?qū)?shù)函數(shù)或者允許相同的輸入量出現(xiàn)在測(cè)量功能的多個(gè)位置等問(wèn)題。

介于MU評(píng)定算法的復(fù)雜性，用電腦編程和制作軟件，發(fā)展MU評(píng)定的簡(jiǎn)便快捷方式，將是一個(gè)必然的發(fā)展趨勢(shì)。若能改進(jìn)現(xiàn)有方法并開(kāi)發(fā)出更好的軟件，不僅有利于臨床實(shí)驗(yàn)室廣泛使用MU，也可為臨床醫(yī)生制定決策提供有力的幫助。

5 總結(jié)

在臨床化學(xué)檢驗(yàn)中，精密度和正確度作為測(cè)量程序的兩大性能特征，同時(shí)也是臨床實(shí)驗(yàn)室方法確認(rèn)和性能驗(yàn)證的重要內(nèi)容。Westgard提出的傳統(tǒng)TE模型通過(guò)線性相加將不精密度和偏移這兩個(gè)獨(dú)立的度量結(jié)合在一起，并創(chuàng)建出一個(gè)獨(dú)立的表達(dá)式。然而，由于TE模型的局限性，其所能提供的信息無(wú)法滿足臨床實(shí)驗(yàn)室或臨床醫(yī)生的應(yīng)用。因此，MU模型被提出以進(jìn)一步描述測(cè)量程序的性能。MU模型除要求消除或減少偏移并用增加的合成不確定度代替，還可將已知的生物學(xué)變異、試劑變異等影響因素合并入MU的評(píng)定中。此外，開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便快捷的MU評(píng)定軟件可推動(dòng)MU在臨床實(shí)驗(yàn)室的廣泛使用。

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2017-02-04)

(本文編輯王海燕)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.09.01

張?jiān)娫?shī)，1991年生，女，碩士研究生，研究方向：臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理。

王治國(guó)，研究員，E-mail: zgwang@nccl.org.cn。