劉小華，李茜，羅璨，任正（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南京210000）

我院萬古霉素臨床合理使用評(píng)價(jià)及血藥濃度監(jiān)測(cè)分析Δ

劉小華＊，李茜，羅璨，任正#（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南京210000）

目的：為萬古霉素臨床合理使用提供參考。方法：收集我院2015年1月－2016年6月使用萬古霉素的299例患者的病歷資料，對(duì)用藥情況、用藥合理性、病原學(xué)檢查結(jié)果、萬古霉素血藥濃度、療效、不良反應(yīng)等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：我院住院患者應(yīng)用萬古霉素多為治療用藥，且以經(jīng)驗(yàn)性治療用藥為主（90.30%）；用藥前樣本送檢率為61.82%，有52例（28.42%）患者檢出特異病原菌。萬古霉素用藥不合理的有69例（23.08%），均為藥物濃度不適宜。萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)率為43.33%，谷濃度維持在10～20 mg/L的占40.00%；治療有效率為79.39%；治療后急性腎損傷的發(fā)生率為5.41%。結(jié)論：我院住院患者應(yīng)用萬古霉素前樣本送檢率和血藥濃度監(jiān)測(cè)率均偏低，有效血藥谷濃度的患者比例亦低。醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)萬古霉素的應(yīng)用管理，促進(jìn)臨床個(gè)體化用藥。

萬古霉素；療效；谷濃度；腎損害

萬古霉素為三環(huán)糖肽類抗菌藥物，是目前臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的首選藥物[1]。近年來，隨著MRSA檢出率的增加，萬古霉素臨床預(yù)防用藥及經(jīng)驗(yàn)性治療均顯著增加，但如何規(guī)范合理地使用萬古霉素，仍是臨床亟待解決的問題。因此，本研究對(duì)我院萬古霉素的使用情況、血藥濃度監(jiān)測(cè)及療效進(jìn)行分析，以期為促進(jìn)臨床規(guī)范的個(gè)體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析我院2015年1月－2016年6月使用萬古霉素的患者病例，排除用作萬古霉素骨水泥的病例。統(tǒng)計(jì)信息包括患者的一般資料、臨床診斷、萬古霉素使用劑量、療程、血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間及結(jié)果、住院天數(shù)、住院費(fèi)用等。

1.2 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)患者的體溫、血常規(guī)、影像學(xué)檢查及細(xì)菌培養(yǎng)等情況，將患者的療效評(píng)價(jià)分為治愈、好轉(zhuǎn)和無效。治愈：體溫、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，影像學(xué)指標(biāo)好轉(zhuǎn)或白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（N%）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有1項(xiàng)恢復(fù)正常；無效：療程結(jié)束，體溫未恢復(fù)正常，病情無明顯改善甚至加重。有效＝治愈+好轉(zhuǎn)。

1.3 用藥合理性評(píng)價(jià)

1.3.1 適應(yīng)證 適用于MRSA及其他細(xì)菌所致的感染，包括敗血癥，感染性心內(nèi)膜炎，骨髓炎，關(guān)節(jié)炎，灼傷、手術(shù)創(chuàng)傷等淺表性繼發(fā)感染，肺炎，肺膿腫，膿胸，腹膜炎和腦膜炎等。

1.3.2 藥物濃度 溶劑僅可選擇0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，藥物濃度應(yīng)低于0.5%（g/100 mL，下同）。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

采用肌氨酸氧化酶法測(cè)定患者的血清肌酐（Scr）水平。急性腎損傷（AKI）采用《改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）臨床實(shí)踐指南：急性腎損傷》中的相關(guān)定義：48 h內(nèi)Scr上升≥26.5 μmol/L，或7 d內(nèi)Scr升至≥1.5倍基線值，或連續(xù)6 h尿量＜0.5 mL/（kg·h）[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入患者299例，其中男性183例，占61.20%；女性116例，占38.80%；年齡分布于15～91歲，＞65歲的有81例，占27.09%。

2.2 用藥情況

2.2.1 預(yù)防用藥情況299例患者中，3例為預(yù)防用藥，占1.00%。

2.2.2 治療用藥情況299例患者中，296例為治療用藥，占99.00%。其中，經(jīng)驗(yàn)性用藥的有270例，占90.30%；經(jīng)驗(yàn)性用藥的患者中，給藥前做過藥敏試驗(yàn)的157例（占58.15%），未做藥敏試驗(yàn)的113例（占41.85%）；藥物選擇與藥敏結(jié)果一致的26例，與藥敏結(jié)果不一致的有131例。根據(jù)病原學(xué)結(jié)果選用萬古霉素的有26例，占8.70%，藥物選擇均與藥敏結(jié)果一致。296例治療用藥患者中，有183例進(jìn)行了病原學(xué)檢查，送檢率為61.82%；送檢標(biāo)本包括血液、腹水、痰液和傷口分泌物等；有52例患者檢出特異病原菌，檢出陽性率為28.42%。特異病原菌以葡萄球菌和腸球菌等為主，詳見表1。

表1 52例患者特異病原菌分布情況Tab 1Distribution of specific pathogens in 52 patients

2.3 治療結(jié)果

2.3.1 用藥合理性 所有患者均采用靜脈滴注，用藥療程為2～31 d。其中，合理用藥的230例，占76.92%；不合理用藥的69例，占23.08%，依據(jù)上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，均為藥物濃度不適宜，萬古霉素稀釋濃度超過評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，濃度過高且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可能會(huì)增加腎毒性。

2.3.2 首次血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間 大部分患者在用藥開始2 d后監(jiān)測(cè)血藥濃度，但有9例患者在萬古霉素應(yīng)用第2天（給藥次數(shù)不足5次）即抽血檢測(cè)。給藥次數(shù)不足5次，萬古霉素的血藥濃度尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時(shí)抽血為監(jiān)測(cè)時(shí)間選擇不適宜。

2.3.3 血藥濃度分布299例患者中，應(yīng)當(dāng)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）的有150例，其中85例患者未進(jìn)行TDM，實(shí)際行TDM的有65例，監(jiān)測(cè)率為43.33%。65例行TDM的患者中，除1例患者未記錄結(jié)果外，血藥谷濃度維持在10～20 mg/L的有26例，占監(jiān)測(cè)患者的40.00%；血藥谷濃度＜10 mg/L的有25例，占監(jiān)測(cè)患者的38.46%；血藥谷濃度＞20 mg/L的有13例，占監(jiān)測(cè)患者的20.00%。有20例患者根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整了給藥劑量與給藥頻次，占監(jiān)測(cè)患者的30.77%。監(jiān)測(cè)患者包括嚴(yán)重感染患者31例，老年患者26例，肝腎功能不全患者7例，兒童患者1例。

2.3.4 臨床療效3例預(yù)防性用藥患者，預(yù)防有效。296例治療用藥的患者的治療結(jié)果如下：治愈17例，占總病例數(shù)的5.69%；好轉(zhuǎn)218例，占總病例數(shù)的72.91%；無效61例，占總病例數(shù)的20.40%；治療有效率為79.39%。行TDM的65例患者中，有效的42例，占64.62%。其中，血藥谷濃度維持在10～20 mg/L的17例，血藥谷濃度＜10 mg/L的15例，血藥谷濃度＞20 mg/L的10例。血藥谷濃度＞20 mg/L患者的治療有效率（76.92%）雖較血藥濃度＜10 mg/L（60.00%）和10～20 mg/L（62.96%）的患者高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與病例數(shù)較少有關(guān)。未行TDM的231例患者中，有效的193例，有效率為83.55%；行TDM后調(diào)整劑量的20例患者中，有效的12例，有效率為60.00%。兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可能與行TDM的患者基礎(chǔ)疾病較嚴(yán)重或腎功能受損有關(guān)，詳見表2、表3。

表2 萬古霉素的臨床療效（例）Tab 2Therapeutic efficacies of vancomycin（case）

表3 行TDM患者的臨床療效（例）Tab 3Therapeutic efficacies of vancomycin in TDM patients（case）

2.3.5 不良反應(yīng)296例患者中治療前后均監(jiān)測(cè)Scr的有163例；治療前Scr為（73.61±64.35）μmol/L，治療后Scr為（75.43±59.74）μmol/L，治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但296例患者中有16例發(fā)生AKI，占5.41%。其中，行TDM患者發(fā)生AKI 5例，3例血藥谷濃度＞20 mg/L，2例血藥谷濃度維持在10～20 mg/L。發(fā)生AKI的患者均暫停使用萬古霉素，并持續(xù)監(jiān)測(cè)腎功能。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，我院使用萬古霉素前微生物樣本送檢率偏低?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》[3]要求，接受特殊使用級(jí)抗菌藥物的住院患者使用抗菌藥物前微生物樣本送檢率不得低于80%。送檢率不僅能為目標(biāo)治療或抗菌藥物調(diào)整提供參考，還能間接反映抗菌藥物使用的合理性，防止抗菌藥物的濫用。本次治療用藥的296例患者中，共183例在應(yīng)用萬古霉素前進(jìn)行病原學(xué)檢查，送檢率僅為61.82%，有待進(jìn)一步提高。

根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識(shí)》[4]和《美國感染病學(xué)會(huì)治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實(shí)踐指南》[5]，建議常規(guī)行TDM的患者為：（1）應(yīng)用大劑量萬古霉素來維持血藥谷濃度在15～20 mg/L并且行長(zhǎng)療程治療的患者；（2）腎功能不全（包括接受透析治療的患者）、老年人、新生兒等特殊群體；（3）合用其他耳腎毒性藥物的患者；（4）嚴(yán)重感染患者；（5）伴有病理性肥胖者；（6）分布容積有波動(dòng)者。對(duì)于大多數(shù)皮膚和軟組織感染患者，如果腎功能正常，且無病理性肥胖，應(yīng)給予常規(guī)劑量1 g，q12 h，無需監(jiān)測(cè)血藥谷濃度。本研究發(fā)現(xiàn)，299例患者中，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)血藥濃度的有150例，實(shí)際監(jiān)測(cè)者為65例，萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)率較低，僅為43.33%?！度f古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識(shí)》[4]中明確提出，萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最關(guān)鍵和最實(shí)用的方法，應(yīng)在第5次給藥前測(cè)定萬古霉素的血藥濃度。本研究65例監(jiān)測(cè)血藥濃度的患者中，有9例患者在萬古霉素給藥次數(shù)不足5次的情況下即監(jiān)測(cè)血藥濃度，監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)不適宜，不能準(zhǔn)確反映萬古霉素穩(wěn)態(tài)時(shí)的真實(shí)值，測(cè)量值偏低。

萬古霉素是有抗生素后效應(yīng)的時(shí)間依賴性抗菌藥物，因此其抗感染治療效果與體內(nèi)谷濃度密切相關(guān)。一般認(rèn)為萬古霉素谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L以上。由于萬古霉素在組織、體液中穿透性不強(qiáng)，因此美國感染病學(xué)會(huì)制定的《美國感染病學(xué)會(huì)治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實(shí)踐指南》建議治療耐藥金黃色葡萄球菌引起的復(fù)雜感染時(shí)，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在15～20 mg/L[5]。根據(jù)《萬古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》，成人患者應(yīng)用萬古霉素治療時(shí)，谷濃度維持在10～15 mg/L；若患者為重癥感染等，可將谷濃度適當(dāng)提升至15～20 mg/L[6]。在本研究行TDM的65例患者中，萬古霉素谷濃度維持在10～20 mg/L的僅27例。老年人腎功能較差，藥物易在體內(nèi)蓄積[7]。13例高血藥谷濃度（＞20 mg/L）的患者中，65歲以上的有5例；在發(fā)生AKI的16例患者中，65歲以上的有7例，提示老年患者應(yīng)用萬古霉素時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。65例患者中，有20例根據(jù)TDM結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整，12例患者治療有效，提示進(jìn)行萬古霉素TDM的重要性。有多因素分析顯示，萬古霉素血藥濃度是腎毒性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。在本次研究中，行TDM的患者共發(fā)生AKI 5例，其中3例血藥谷濃度＞20 mg/L，2例血藥谷濃度維持在15～20 mg/L。但血藥谷濃度＞20 mg/L的患者的治療有效率與血藥谷濃度＜10 mg/L和10～20 mg/L的患者比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示增加萬古霉素劑量可能不會(huì)提高療效，反而可能增加腎毒性。

《萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識(shí)》中提出，萬古霉素0.5 g用10 mL滅菌注射用水溶解后，可用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋成終質(zhì)量濃度≤5 g/L的溶液供靜脈滴注[4]。因此，萬古霉素1.0 g最少應(yīng)用200 mL的溶劑溶解。此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，299例中有9例采用1 g萬古霉素溶入100 mL溶劑或0.5 g溶入50 mL的溶劑中，濃度＞0.5%。雖然此次調(diào)查未發(fā)現(xiàn)因濃度過高發(fā)生AKI的患者，但已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道萬古霉素濃度＞0.5%可導(dǎo)致腎損傷[9-10]。

綜上所述，我院住院患者應(yīng)用萬古霉素前樣本送檢率和血藥濃度監(jiān)測(cè)率均偏低，有效血藥谷濃度的患者比例亦低。臨床應(yīng)加強(qiáng)管理，促進(jìn)萬古霉素合理用藥，避免類似不合理情況的發(fā)生。

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Analysis of Clinical Rational Use Evaluation and Blood Concentration Monitoring of Vancomycin in Our Hospital

LIU Xiaohua，LI Qian，LUO Can，REN Zheng（Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210000，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of vancomycin.METHODS：The medical records of 299 patients receiving vancomycin in our hospital during Jan.2015-Jun.2016 were collected and analyzed statistically in respects of drug use，medication rationality，etiological test results，blood concentration of vancomycin，therapeutic efficacy，adverse drug reaction，etc.RESULTS：Vancomycin was mostly used as therapy drug in our hospital，mainly empiric treatment（90.30%）；detection rate of samples before medication was 61.82%，and specific pathogens were detected in 52 cases（28.42%）.There were 69 cases of irrational drug use（23.08%），which were unsuitable drug concentration.Monitoring rate of vancomycin concentration was 43.33%；trough concentration remained at 10-20 mg/L，accounting for 40.00%.Response rate was 79.39%.The incidence of acute kidney injury was 5.41%after treatment.CONCLUSIONS：The examination rate before medication and blood concentration monitoring rate of vancomycin are in low level in our hospital.The patients with effective trough blood concentration accounts for low proportion.Clinical application management of vancomycin should be strengthened to promote individual medication.

Vancomycin；Therapeutic efficacy；Trough concentration；Kidney injury

R978.1；R969.3

A

1001-0408（2017）29-4057-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.07

江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程一期項(xiàng)目

＊藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：025-68136782。E-mail：395783842@qq.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：025-68136782。E-mail：14197411@qq.com

2016-11-01

2017-03-17）

（編輯：晏 妮）