汪 菲，高向陽，張 蓉，曾 強(qiáng)，李春霖

（中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物對2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、心血管相關(guān)死亡率和/或全因死亡率影響的薈萃分析

汪 菲，高向陽，張 蓉，曾 強(qiáng)，李春霖

（中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

目的：由于目前多個(gè)臨床試驗(yàn)在評估二甲雙胍+DPP-4抑制劑與二甲雙胍+磺酰脲類藥物在降低2型糖尿病患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)、心血管病死亡率和/或全因死亡率的結(jié)果上有所沖突，因此我們薈萃評價(jià)二甲雙胍分別聯(lián)合兩類藥物對2型糖尿病患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)、心血管病死亡率和/或全因死亡率的影響。方法：按英文限定詞系統(tǒng)搜索Medline /PubMed、EMBASE和互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（從2000年～2015年9月）發(fā)布的與二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑或兩類磺酰脲類藥物對2型糖尿病患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)、心血管病死亡率和/或全因死亡率的影響研究。從203篇相關(guān)報(bào)道中，最終判定納入8篇進(jìn)行分析。在這些研究中，對二甲雙胍+磺酰脲類和二甲雙胍+DPP-4抑制劑聯(lián)合治療的心血管病風(fēng)險(xiǎn)事件，心血管病死亡率和或全因死亡率進(jìn)行了報(bào)道，并調(diào)整相對危險(xiǎn)度（RR）或同等（危險(xiǎn)比和優(yōu)勢比）和相應(yīng)的方差。結(jié)果：二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑相比二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類治療的非致死性心血管事件合并相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)RRs（95% CIs）為0.71（0.56～0.90），致死性心血管事件合并相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)RRs為1.001（0.85～1.18），心血管病死亡率RRs為0.58（0.41～0.82）。結(jié)論：二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑相比二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類治療能顯著降低2型糖尿病患者的非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（RR），心血管死亡率和全因死亡率。但是兩種治療方法在致命性心血管事件（心衰）上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

二甲雙胍；二肽基肽酶4抑制劑；磺酰脲類藥物；心血管疾??；薈萃分析

2型糖尿?。═2DM）是一個(gè)全球性的重大公共衛(wèi)生問題，截止2008年全世界約3.47億人患?。?］。2型糖尿病的主要管理目標(biāo)為控制高血糖癥，目前已明確高血糖與微血管病和大血管病發(fā)病和死亡相關(guān)［2］。2型糖尿病者的心血管病（CVD）和心血管病相關(guān)死亡率風(fēng)險(xiǎn)是較未患糖尿病者的兩到四倍，甚至更高［3］。然而，迄今為止沒有臨床試驗(yàn)表明實(shí)現(xiàn)正常血糖水平可以減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

2012年，美國糖尿病協(xié)會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）推薦二甲雙胍作為單藥治療的一線降糖藥物，并且沒有禁忌癥［4］。然而，許多患者使用二甲雙胍單藥無法達(dá)到或維持長期的血糖控制目標(biāo)。美國國家健康研究所和護(hù)理機(jī)構(gòu)（NICE）2009年指南建議，對于二甲雙胍單藥治療無法達(dá)標(biāo)的患者，可以增加磺脲類藥物聯(lián)合治療，如有禁忌癥如肥胖或低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，可以聯(lián)合DPP-4抑制劑或噻唑烷二酮類。然而，這些指南的發(fā)表，造成了理解和藥物選擇的差異，其療效和安全性有待系統(tǒng)性比較。

磺脲類藥物長期以來被廣泛地與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用于治療2型糖尿病，但有研究指出這種聯(lián)用可能會增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)［5、6］。DPP-4抑制劑可以通過增加腸促胰素的水平改善血糖，近年被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。在一些臨床研究中，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果與磺脲類聯(lián)合二甲雙胍降糖效果類似，并具有更低的心血管病風(fēng)險(xiǎn)，心血管病死亡或全因死亡率［7-9］。然而，Scirica等報(bào)道，在標(biāo)準(zhǔn)治療外添加一個(gè)DPP-4抑制劑有更高的心血管事件發(fā)生率［10］。

考慮到這些文獻(xiàn)中的矛盾，我們進(jìn)行了這項(xiàng)薈萃分析，研究2型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑或二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類藥物這兩種不同降糖方案與其心血管病、心血管疾病發(fā)病率或全因死亡率之間的關(guān)系。

1 資料與方法

圖1 文章篩選流程圖

1.1 搜索結(jié)果和文獻(xiàn)基本情況 通過網(wǎng)絡(luò)搜索符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，我們共鑒定了203篇文獻(xiàn)，195篇被排除。排除的文獻(xiàn)中139項(xiàng)研究是重復(fù)的，20篇文章為綜述，9篇文章涉及多種藥物組合，6項(xiàng)研究沒有聯(lián)合二甲雙胍，21項(xiàng)研究沒有報(bào)告CVD或死亡率（圖1）。到67.7歲。平均隨訪時(shí)間范圍從1.0到4.0年。八項(xiàng)研究中，五項(xiàng)報(bào)到了致命的心血管事件，2項(xiàng)報(bào)道了心血管死亡事件，5項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了全因死亡事件。這些研究的451418名參與者中，342595名參與者接受二甲雙胍和磺酰脲類的聯(lián)合治療，108823名參與者接受二甲雙胍和DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療。

1.2 研究質(zhì)量評估 對于這些研究的質(zhì)量評估顯示，隨機(jī)臨床研究（RCTs）相關(guān)Jadad評分由1至5分不等。兩個(gè)完整的研究［12、13］是隨機(jī)臨床研究，有脫落的相關(guān)描述，但沒有詳細(xì)描述隨機(jī)化的方法，這三個(gè)研究的Jadad評分為2。所有試驗(yàn)具備明確的患者入選標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及對治療反應(yīng)的描述。此外，所有研究人群在基線時(shí)的特征具有可比性。

納入薈萃分析的8項(xiàng)研究設(shè)計(jì)［7-9，12-16］，六項(xiàng)研究是回顧性隊(duì)列研究，兩個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。8項(xiàng)研究中，2項(xiàng)在德國實(shí)施，其他分別在美國、丹麥、英國、韓國、臺灣、加拿大。參與這些研究的受試者數(shù)量從616人（Gitt等［13］）到 328283 人（Seong）［7］。平均年齡范圍從 57.0

2 結(jié)果

2.1 心血管事件 圖2描述了比較二甲雙胍聯(lián)用DPP-4抑制劑和磺脲類藥物相關(guān)的非致命心血管事件和致命心血管事件的隨機(jī)效應(yīng)模型合并校正RR值。在敏感性分析中，（95% CI）非致命心血管事件的合并校正 RR 值（95% CI）為 0.71（0.56～0.90），I2=88.1%，P=0.004；致命心血管事件的合并校正RR值（95% CI）為1.001（0.85～1.18），I2=24.9%，P=0.99。兩種治療方法在致命心血管事件的合并校正RR值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是二甲雙胍聯(lián)用DPP-4抑制劑與較低的非致命心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

進(jìn)一步的敏感性分析排除Ou的研究，原因是其研究結(jié)果質(zhì)量較差，非致命性及致命性心血管疾病事件的異質(zhì)性均較?。↖2=0%）。排除后，相比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的治療顯著降低非致命性心血管事件的合并風(fēng)險(xiǎn)值 0.68（0.62～0.75），P=0.00（圖3）。然而，致命性心血管疾病事件的合并風(fēng)險(xiǎn)值沒有統(tǒng)計(jì)性差異。

圖2 森林圖：納入研究的二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的未致命心血管事件（A）和致命心血管事件（B）合計(jì)RR估計(jì)值和CI95%。

圖3 森林圖：排除Ou等的研究后，納入研究的二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的未致命心血管事件（A）和致命心血管事件（B）合計(jì)RR估計(jì)值和CI95%。

2.2 心血管病死亡率及全因死亡率 圖4顯示了二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑和二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的心血管病死亡率和全因死亡率的獨(dú)立及合并RRs。合并 RR（95% CI）值分別為 0.58（0.41～0.82），I2=0，P=0.002，和0.72（0.59～0.87），I2=70.7%，P=0.001。兩組治療方案在心血管病死亡率和全因死亡率的RRs具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)用可以降低心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)和二型糖尿病患者的全因死亡率。全因死亡率的靈敏度分析排除了KANNAN［16］的研究，原因是其研究結(jié)果質(zhì)量較差，異構(gòu)性變?。↖2=0%），合并計(jì)算RR為0.65（0.59～0.72），P=0.00（圖 5）。

圖4 森林圖：納入研究的二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的心血管病死亡率（A）和全因死亡率（B）合計(jì)RR估計(jì)值和CI95%。

3 討論

2型糖尿病在世界范圍內(nèi)的患病人群逐漸增加［15-17］。由于2型糖尿病的漸進(jìn)性質(zhì)，許多病人在口服單藥療效不佳時(shí)開始使用兩種及以上降血糖藥物以達(dá)到血糖控制目標(biāo)。例如，根據(jù)指南推薦，磺酰脲類聯(lián)合二甲雙胍是二線治療方案［18］。強(qiáng)烈的證據(jù)表明良好的血糖水平有助于控制糖尿病微血管并發(fā)癥的進(jìn)展［19］。2型糖尿病患者的心血管事件（CV）和相關(guān)死亡率增加［22］。在以前的回顧性隊(duì)列研究和薈萃分析中，磺酰脲類藥物單一治療相對于二甲雙胍或磺脲類聯(lián)合二甲雙胍治療的總體死亡率和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加［23-25］。

證據(jù)表明，DPP-4抑制劑的使用與較低的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)事件相關(guān)［26、27］。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合治療有顯著減少2型糖尿病患者心血管疾病、心血管死亡率和全因死亡率的作用。

我們的薈萃分析顯示，二甲雙胍和DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療相較二甲雙胍和磺酰脲類聯(lián)用顯著降低非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，心血管死亡率和全因死亡率。然而，致命的心血管疾病事件在兩種治療方案上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（心衰）。這些結(jié)果可能有助于澄清一些大型臨床研究中比較DPP-4抑制劑和磺酰脲類藥物對非致死性心血管事件，心血管死亡率和全因死亡率影響的不確定結(jié)果。但是分析對于致死性心血管疾病事件依然未明確。

在我們的分析中，各研究結(jié)果的異質(zhì)性比較明顯。但排除KANNAN等［16］的研究后，這種差異性變小了（I2=0%），并且結(jié)果是穩(wěn)定的。KANNAN等［16］的研究報(bào)道顯示，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治療的心衰風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)上并沒有優(yōu)勢。一個(gè)可能的解釋是該研究有許多局限性。這項(xiàng)研究不包括美國醫(yī)療體系之外發(fā)生的事件或處方，除非他們準(zhǔn)確地被美國衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)記錄在EHR中。并且該研究包括心臟衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的住院病人，或已有心臟衰竭診斷，其腦利鈉肽升高，eGFR＜60mL/mim。

這個(gè)薈萃分析仍存在一些不足。首先，一些研究并非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。第二，在這個(gè)薈萃分析中研究項(xiàng)目較少。第三，一些發(fā)表了摘要的研究和一些附加研究由于沒有詳細(xì)數(shù)據(jù)，不能包含在本薈萃分析中。最后，一些研究沒有描述糖尿病患者的患病時(shí)間和監(jiān)控血糖水平（糖化血紅蛋白）。這些可能會造成偏倚。未來需要更多高質(zhì)量、設(shè)計(jì)良好、多中心隨機(jī)對照研究來指導(dǎo)聯(lián)合用藥的標(biāo)準(zhǔn)。

總之，薈萃分析顯示，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑相比二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類治療能顯著降低2型糖尿病患者的非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（RR），心血管死亡率和全因死亡率。但是兩種治療方法在致命性心血管事件（心衰）上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這提示具有高心血管病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者應(yīng)該使用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑來代替二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類的方案，以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和心血管疾病的死亡率。顯然，我們需要進(jìn)一步的研究來評估二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類藥物與心血管事件、心血管死亡率和/或全因死亡率的關(guān)系，并且了解其有害影響的潛在機(jī)制。

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Metformin plus Dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors Therapy versus Metformin plus Sulfonylureas associated with a Decreased Risk of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Mortality and/or All-Cause Mortality: A meta-analysis

Wang Fei, Gao Xiang-yang, Zhang Rong, Zeng Qiang, Li Chun-lin
(PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

ObjectiveTo evaluate the combination therapy of metformin plus dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inhibitor versus metformin plus sulfonylurea on the risks of cardiovascular disease (CVD), CVD mortality, and/or all-cause mortality in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients.MethodsA systematic search of Medline/PubMed (from 2000 to September 2015), EMBASE(from 2000 to September 2015), and Web of Knowledge (from 2000 to September 2015) for research articles published in English was carried out to examine how combination therapy affects the risk of CVD mortality and/or all-cause mortality in T2DM patients.In addition, the risks of cardiovascular events, CVD mortality, and/or all-cause mortality as well as the adjusted relative risk (RR)or equivalent (hazard ratio or odds ratio) and the corresponding variance or equivalent are reported.ResultsThe accumulative RRs(95% confidence intervals, CIs) for T2DM patients treated with the combination therapy of metformin plus DPP-4 inhibitor versus metformin plus sulfonylurea were 0.71(0.56～0.90) for nonfatal cardiovascular events, 1.001(0.85～1.18) for fatal cardiovascular events, 0.58(0.41～0.82) for CVD mortality, and 0.72(0.59～0.87) for all-cause mortality.Conclusions The combination therapy of metformin plus DPP-4 inhibitor significantly decreased the RR of nonfatal cardiovascular events, CVD mortality, and all-cause mortality, compared with the combination therapy of metformin plus sulfonylurea. However, the number fatal cardiovascular events (e.g. , heart failure) was not significantly different between the two groups.

type 2 diabetes mellitus; adjusted relative risk; hazard ratio

R587.1

A

1673-016X（2017）06-0016-06

2017-08-16

國家自然科學(xué)基金國際合作項(xiàng)目（NSFC-81561128020）

李春霖，E-mail：Lichunlin301@163．com