明 昊，田愛民，劉 冰，程良軍

（徐州市中心醫(yī)院耳鼻喉科，徐州 221009）

C反應(yīng)蛋白作為阻塞性睡眠呼吸暫?；純罕馓殷w腺樣體切除術(shù)后殘余嗜睡的潛在生物標(biāo)志物研究

明 昊，田愛民，劉 冰，程良軍

（徐州市中心醫(yī)院耳鼻喉科，徐州 221009）

目的：探討C反應(yīng)蛋白作為阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）患兒扁桃體腺樣體切除術(shù)（Adenotonsillectomy，AT）后殘余嗜睡（residual sleepiness，RS）的潛在生物標(biāo)志物。方法：AT術(shù)前和術(shù)后采用多導(dǎo)睡眠圖檢測診斷OSA。扁桃體腺樣體切除術(shù)前，檢測所有患兒血清hs-CRP濃度，大部分患兒術(shù)后也進行hs-CRP測定。 OSA完全緩解是指扁桃體腺樣體切除術(shù)后患兒呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypopnea index，AHI）＜1.5次/h總睡眠時間（total sleep time，TST），而AHI 5次/h TST則被認為存在殘余嗜睡，具有臨床意義。結(jié)果：182例患兒扁桃體腺樣體切除術(shù)后，OSA明顯改善，AHI從15.9±16.4降至4.1±5.3/h TST。182例患兒中，46例患兒（25%）殘余嗜睡（AT術(shù)后AHI＞5）。155例患者AT術(shù)前和AT術(shù)后都測定hs-CRP水平，AT術(shù)前平均hs-CRP水平為0.98±1.91 mg/L，AT術(shù)后顯著下降（0.63±2.24 mg/dL；P=0.011）。AT術(shù)后AHI＜1.5次/h TST，1.5次/h TST＜AHI＜5次/h TST和AHI＞5次/h TST分別對應(yīng)AT術(shù)后hs-CRP水平的0.09±0.12，0.57±2.28和1.49±3.34 mg/L，殘余嗜睡患兒（AHI＞5/h TST）hs-CRP含量明顯高于OSA完全緩解患兒（AHI＜1.5/h TST），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。多元回歸模型證實AT術(shù)前AHI和AT術(shù)后hs-CRP水平與RS顯著相關(guān)。結(jié)論：盡管AT能改善大多數(shù)患兒OSA，但RS也時常發(fā)生。AT術(shù)后hs-CRP是評潛在的有效的生物標(biāo)志物，可預(yù)測RS。

C反應(yīng)蛋白；阻塞性睡眠呼吸暫停；腺樣體扁桃體切除術(shù)；生物標(biāo)志物

阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea，OSA），是睡眠呼吸紊亂（sleep disordered breathing，SDB）中最為嚴(yán)重的綜合征，是非常普遍的疾病，影響2%到3%的兒童，在肥胖兒童中發(fā)生風(fēng)險增加近五倍［1，2］。OSA的主要特點是響亮的間歇性或連續(xù)打鼾、上氣道阻力增加，導(dǎo)致偶發(fā)性氧血紅蛋白去飽和、高碳酸血癥和碎片化睡眠［3］。

扁桃體組織肥大與兒童OSA發(fā)展相關(guān)。扁桃體組織增大影響上呼吸道使咽部阻力呈指數(shù)增加，導(dǎo)致偶發(fā)性呼吸道狹窄和OSA特征性塌陷。然而，并不是所有扁桃體腺樣體肥大兒童均患OSA［4］。OSA嚴(yán)重程度與扁桃體和腺樣體大小密切相關(guān)，也可能與顱面結(jié)構(gòu)，神經(jīng)肌肉及其他家庭因素有關(guān)［5］。因此，美國兒科學(xué)會的實踐指南建議扁桃體切除術(shù)（AT）作為治療兒童OSA的一線治療方案。進一步研究表明，兒童OSA誘導(dǎo)幾個特定的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，這可能與包括心血管疾病在內(nèi)的終末器官并發(fā)癥有關(guān)［6］。

C反應(yīng)蛋白（CRP），一種重要的炎性介質(zhì)和心血管疾病的獨立標(biāo)志。研究已經(jīng)表明，血漿高敏CRP（hs-CRP）濃度與兒童OSA有關(guān)，hs-CRP水平隨OSA嚴(yán)重性的增加而增加［7］。盡管現(xiàn)有證據(jù)支持hs-CRP作為兒童OSA的候選生物標(biāo)志物，但是尚未見研究探討hs-CRP作為小兒OSA AT術(shù)后結(jié)局評估的價值，如準(zhǔn)確識別殘余嗜睡。AT已被證明能顯著改善多數(shù)小兒OSA患者的癥狀，但不能根除所有兒童的OSA癥狀。Bhattacharjee等研究表明AT術(shù)后只有27%的OSA完全治愈，有22%的兒童具有中度或重度殘余嗜睡。考慮到AT術(shù)后殘余嗜睡患病率較高，殘余嗜睡生物標(biāo)志物的鑒定在臨床上顯然具有重要價值，本研究推測，AT術(shù)后血漿hs-CRP水平有助于預(yù)測AT術(shù)后殘余嗜睡。

1 資料與方法

1.1 人口統(tǒng)計學(xué) 2013年1月～2015年12月182例在我院接受AT術(shù)的OSA患兒納入本次研究，在研究期間使用氣道正壓通氣的兒童被排除在外。

1.2 多導(dǎo)睡眠圖評價 多導(dǎo)睡眠圖（PSG）數(shù)據(jù)事后分析標(biāo)準(zhǔn)如下：花費在各個睡眠階段的時間比例以占總睡眠時間（TST）百分比。計數(shù)中央，阻塞和混合性呼吸暫停事件。阻塞性呼吸暫停定義為在沒有氣流的情況下，胸壁和腹部運動持續(xù)至少兩個呼吸的時間。呼吸減弱被定義為在口鼻氣流的減少大于等于50%，導(dǎo)致外周血氧飽和度（SpO2）相應(yīng)減少3%或更多和/或腦電圖（EEG）的覺醒。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）定義為每小時TST阻塞性呼吸暫?；蚝粑鼫p弱次數(shù)。覺醒根據(jù)美國睡眠障礙協(xié)會的任務(wù)報告的建議，包括呼吸相關(guān)的（呼吸暫停，呼吸減弱，或打鼾后立即發(fā)生）和自發(fā)的覺醒。覺醒表示為每小時睡眠覺醒的總次數(shù)。

AT術(shù)前AHI＜5次/h TST被認為是正常到輕度OSA，AT術(shù)前AHI大于5次/h TST但小于10次/h TST是中度OSA，AT術(shù)前AHI＞10次/h TST被認為是重度OSA。手術(shù)后，AT術(shù)后AHI＜1.5次/h TST后被認為是OSA完全治愈，AT術(shù)后AHI大于1.5次/h TST但小于5次/h TST是輕度殘余嗜睡或上呼吸道阻力，AT術(shù)后AHI ＞ 5次/h TST被認為是顯著殘余嗜睡。

采用記錄中已測得的身高和體重計算身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），采用美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）計算2000生長標(biāo)準(zhǔn)（www.cdc.gov/growthcharts）和在線軟件（www.cdc.gov/epiinfo）計算BMI Z評分。BMI Z評分＞1.65（＞第九十五百分位）被認為符合肥胖標(biāo)準(zhǔn)。BMI數(shù)據(jù)在AT術(shù)前和AT術(shù)后PSGs時收集。

1.3 血漿hs-CRP測定 血液在早晨受試者接受多導(dǎo)睡眠圖檢測后采集。采集后的2到3h內(nèi)測量血漿hs-CRP，采用免疫比濁法測定，檢出水平為0.05mg/dL，線性行為25mg/dL，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為9%和18%。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用SPSSl8.0統(tǒng)計學(xué)軟件，所有數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。AT術(shù)前和AT術(shù)后的所有結(jié)果使用配對t檢驗進行比較相關(guān)分析采用皮爾森相關(guān)性檢驗。最后，使用AT術(shù)后AHI作為主要因變量創(chuàng)建分層多元邏輯回歸模型。所有P值均進行雙尾檢驗，當(dāng)P＜0.05時報告為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 182例患兒中110例（60.4%）男性，所有患兒均無哮喘、過敏性鼻炎或早產(chǎn)史（表1）。

表1 人口統(tǒng)計學(xué)特征

2.2 患兒AT術(shù)前后多導(dǎo)睡眠圖和hs-CRP檢測結(jié)果比較及相關(guān)性分析 多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果顯示，AT術(shù)后患兒AHI得到明顯改善，從15.89±6.38次/h TST降低至4.06±1.33次/h TST（P＜0.001）（表2）。46例患兒（25.3%）仍存在中度到重度殘余嗜睡，其AHI＞5次/h TST（圖1）。

所有182例患兒AT術(shù)前接受hs-CRP水平測定，但只有155例患兒AT術(shù)后接受hs-CRP水平測定。AT術(shù)前hs-CRP水平與AT術(shù)前AHI顯著相關(guān)（r：0.238，P=0.001；圖2）。AT術(shù)前后都接受hs-CRP測定的患兒中，AT術(shù)后平均hs-CRP水平顯著下降，從0.98±0.11mg/dL 下降至 0.63±0.24mg/dL（P=0.011）（表 2）。AT術(shù)后，，中到重度殘余嗜睡患兒（AT術(shù)后AHI＞5 /h TST）s-CRP水平明顯高于OSA完全治愈患兒（AT術(shù)后AHI＜1.5/h TST ；1.49±0.34 對 0.09±0.02，P=0.006 ；圖3），，中到重度殘余嗜睡患兒和輕度殘余嗜睡患兒相hs-CRP水平無統(tǒng)計學(xué)差異（1.49±0.34mg/L對0.57±0.28 mg/L，P=0.106；圖3）。AT術(shù)后hs-CRP水平與相應(yīng)AT術(shù)后AHI顯著相關(guān)（r：0.222，P＜0.005；表3；圖4）。AT術(shù)后AHI與AT術(shù)前AHI（r=0.688，P＜0.001）和AT術(shù)前hs-CRP（r=0.222，P=0.005）顯著相關(guān)。然而，無論是年齡還是AT術(shù)前和AT術(shù)后BMI Z評分都與AT術(shù)后AHI無相關(guān)性（表3，圖4）。

表2 AT術(shù)前和AT術(shù)后多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果比較

表3 已知干擾因素與術(shù)后AHI的相關(guān)性分析

圖1 182例OSA患兒AT術(shù)后AHI指數(shù)情

圖2 AT術(shù)前OSA嚴(yán)重程度與AT術(shù)前hs-CRP含量相關(guān)性分析

圖3 AT術(shù)后OSA嚴(yán)重程度與AT術(shù)后hs-CRP含量相關(guān)性分析

圖4 AT術(shù)后AHI與術(shù)前AHI、術(shù)前BMIz評分、術(shù)前hs-CRP和術(shù)后hs-CRP相關(guān)性分析

2.3 多元回歸分析 多元線性回歸模型（表4）表明，控制AT術(shù)前AHI后發(fā)現(xiàn)，AT術(shù)后hs-CRP水平而非AT術(shù)前hs-CRP水平，與AT術(shù)后AHI顯著相關(guān)（標(biāo)準(zhǔn)化β系數(shù)：0.133，P=0.024）。由于在先驗假設(shè)中，肥胖會引起全身炎癥反應(yīng)，因此我們選擇控制模型BMI Z評分。為完整性起見，盡管以冗余為代價，當(dāng)所有的變量，AT術(shù)前AHI，AT術(shù)前hs-CRP水平，AT術(shù)前BMIZ評分，AT術(shù)后BMI Z評分都被保留在模型中，關(guān)聯(lián)性后發(fā)現(xiàn)，AT術(shù)后hs-CRP和AT術(shù)后AHI的顯著相關(guān)性不受到影響（標(biāo)準(zhǔn)化β系數(shù)：0.153，P=0.011）。

雖然在分層建模和控制AT術(shù)前AHI后，AT術(shù)前hs-CRP水平與AT術(shù)后AHI無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，但是AT術(shù)前hs-CRP仍能預(yù)測中到重度殘余嗜睡。OSA治愈患兒AT術(shù)前hs-CRP為0.67±1.15mg/L，而輕度殘余嗜睡患兒為1.08±2.21mg / L（P=0.508）；在中到重度殘余嗜睡中，AT術(shù)前hs-CRP顯著較高，達到2.95±0.44 mg/L（與OSA治愈相比，P=0.001；與輕度殘余嗜睡相比，P=0.024）。然而，根據(jù)分層建模研究發(fā)現(xiàn)，這種關(guān)系可能受AT術(shù)前AHI驅(qū)動。

如圖5A所示，ROC分析顯示hs-CRP臨界值＞0.4mg/L，可以預(yù)測AT術(shù)后殘余嗜睡（即AT術(shù)后AHI＞5次/h TST），靈敏度為78.3%，特異性為89.7%［曲線下面積（AUC）：0.819，P＜0.0001］。當(dāng)使用兩種臨界標(biāo)準(zhǔn)時，殘余嗜睡預(yù)測得到進一步增強，即同時使用hs-CRP＞0.4mg/L和AT術(shù)前AHI＞10次/h TST，產(chǎn)生的靈敏度為76.1%，特異性為94.9%（AUC：0.876；P＜0.0001；圖5B）。

3 討論

本研究表明，OSA患兒接受AT術(shù)后常發(fā)生殘余嗜睡，AT術(shù)前AHI和AT術(shù)后hs-CRP水平有望作為殘余嗜睡的生物標(biāo)志物。目前AT術(shù)是OSA患者的一線治療方案［8］。然而，與研究相似的是［9］，本研究發(fā)現(xiàn) AT術(shù)后并不能徹底有效根治OSA，特別是當(dāng)OSA嚴(yán)重程度高等條件下。在這種情況下，本研究表明，AT術(shù)后3～24個月進行AT術(shù)后hs-CRP測定，能夠有效預(yù)測殘余嗜睡。

AT術(shù)后殘余嗜睡患兒的理想生物標(biāo)志物應(yīng)該在所有受到影響的患者中存在（即高靈敏度和高特異性），并應(yīng)在表現(xiàn)出明顯臨床特征前含量明顯變化。使用生物標(biāo)志物的最佳實踐指南能夠減少病患診斷殘余嗜睡的總成本和負擔(dān)，從而降低疾病的檢測費用（生物標(biāo)志物與PSG），并進一步降低與誤診相關(guān)的成本（例如，由于殘余嗜睡增加的醫(yī)療服務(wù)［10］）?；谶@些考慮，充足的hs-CRP水平作為AT術(shù)后中度至重度殘余嗜睡的生物標(biāo)志物（即AT術(shù)后AHI＞5/h TST）顯示出可接受的特異性；換句話說，～90%AT術(shù)后hs-CRP＞0.4mg/L的病患，會有殘余嗜睡；如果既滿足AT術(shù)前AHI大于10次/h TST，又滿足AT術(shù)后hs-CRP＞0.4mg/L，概率會增加到～ 95%。

表4 以AT術(shù)后AHI作為因變量的多元線性回歸分析

圖5 ROC曲線分析hs-CRP預(yù)測AT術(shù)后殘余嗜睡的特異性和敏感性

兒童肥胖會引起炎癥狀態(tài)，其與循環(huán)hs-CRP升高密切相關(guān)，大量的研究支持hs-CRP與不同年齡和不同民族兒童發(fā)生肥胖有關(guān)［11-13］。因此，測定hs-CRP和AT術(shù)后AHI，對于控制多元回歸模型中BMI-Z得分十分重要。同樣，雖然迄今為止有一定數(shù)量的研究支持hs-CRP與兒童OSA之間有相關(guān)性［14］，但是幾乎沒有研究證實OSA治療對這種生物標(biāo)志物的影響。本研究證明hs-CRP與兒童OSA在某些方面具有相關(guān)性。首先，與以往的研究類似［15］，本研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP與AT術(shù)前AHI呈正相關(guān)關(guān)系。其次，OS患兒AT術(shù)后，hs-CRP含量顯著下降。最后，本研究發(fā)現(xiàn)AT術(shù)后hs-CRP水平與AT術(shù)后AHI顯著相關(guān)，即使控制了OSA潛在的嚴(yán)重程度（AT術(shù)前AHI）和肥胖（AT術(shù)前和AT術(shù)后BMI Z評分）。此外，AT術(shù)后hs-CRP與AT術(shù)后AHI后仍顯著相關(guān)，但AT術(shù)前hs-CRP沒有。因此，無論在AT術(shù)前是否有增加hs-CRP濃度的決定因素，hs-CRP升高超出0.4mg/L能有效預(yù)測AT術(shù)后AHI升高。雖然0.4mg/L的hs-CRP血漿值可以認為是微乎其微的，特別是在其他重要的炎癥情況如膿毒癥或自身免疫性疾病中，hs-CRP值＜0.4mg/L被認為能可靠地預(yù)測出AT術(shù)后疾病被治愈，在超過85%的情況下，這個假設(shè)是正確的。

總之，腺樣體扁桃體切除術(shù)是OSA患兒的一線治療方案，但其療效有差異?；谶@一發(fā)現(xiàn)，AT術(shù)后hs-CRP檢測是預(yù)測患兒殘余嗜睡的有效生物標(biāo)志物。

［1］ 何權(quán)瀛, 王莞爾. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 (基層版) ［J］. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志, 2015, 14(4): 398-405.

［2］ 許志飛, 申昆玲. 兒童肥胖與阻塞性睡眠呼吸暫停/低通氣綜合征關(guān)系的新進展［J］. 中國實用兒科雜志, 2013, 28(1): 9-12.

［3］ Melamed K H, Goldhaber S Z. Obstructive sleep apnea［J］. Circulation,2015, 132(6): e114-e116.

［4］ 陳芳, 李曉艷. 扁桃體腺樣體切除對兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征術(shù)后免疫功能的影響［J］. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2012, 26(7): 333-336.

［5］ Brietzke SE, Katz ES, Roberson DW. Can history and physical examination reliably diagnose pediatric obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome ［J］. A systematic review of the literature. Otolaryngol Head Neck Surg ,2004， 131: 827–32.

［6］ Marcus CL, Brooks LJ, Draper KA, et al. Diagnosis and management of childhood obstructive sleep apnea syndrome［J］. Pediatrics, 2012， 130:e714–55.

［7］ Gozal D, Crabtree VM, Sans Capdevila O, et al. C-reactive protein,obstructive sleep apnea, and cognitive dysfunction in school-aged children ［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2007， 176: 188–93.

［8］ 李大偉, 張慶豐, 宋偉. 低溫等離子射頻治療兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 768 例研究［J］. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2014, 28(7): 453-454.

［9］ Marcus CL, Moore RH, Rosen CL, et al. A randomized trial of adenotonsillectomy for childhood sleep apnea ［J］. N Engl J Med, 2013， 368:2366–76.

［10］ Yoshida T, Kaneshi T, Shimabukuro T, et al. Serum C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors and adipocytokines in Japanese children ［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2006， 91: 2133–7.

［11］ Kheirandish-Gozal L, Capdevila OS, Tauman R, et al. Plasma C-reactive protein in nonobese children with obstructive sleep apnea before and after adenotonsillectomy ［J］. J Clin Sleep Med, 2006， 2: 301–4.

［12］ Nachalon Y, Lowenthal N, Greenberg-Dotan S, et al. Inflammation and growth in young children with obstructive sleep apnea syndrome before and after adenotonsillectomy ［J］. Mediators Inflamm, 2014， 2014:146893.

［13］ Quante M, Wang R, Weng J, et al. The effect of adenotonsillectomy for childhood sleep apnea on cardiometabolic measures ［J］. Sleep, 2015，38: 1395–403.

［14］ Chu L, Yao H, Wang B. Impact of adenotonsillectomy on highsensitivity C-reactive protein levels in obese children with obstructive sleep apnea［J］. Otolaryngol Head Neck Surg 2012， 147: 538–43.

［15］ Kheirandish L, Goldbart AD, Gozal D. Intranasal steroids and oral leukotriene modifier therapy in residual sleep-disordered breathing after tonsillectomy and adenoidectomy in children ［J］. Pediatrics, 2006， 117: e61–6.

C-reactive Protein as a Potential Biomarker of Residual Obstructive Sleep Apnea Following Adenotonsillectomy in Children

Ming Hao, Tian Ai-min, Liu Bing, Cheng Liang-jun
(Department of Otorhinolaryngology, The Central Hospital of Xuzhou City, Xuzhou 221009, China)

Objectives Adenotonsillectomy (AT) is first-line treatment for pediatric obstructive sleep apnea (OSA), with most children having improvements in polysomnography (PSG). However, many children have residual OSA following AT as determined through PSG. Identification of a biomarker of residual disease would be clinically meaningful to detect children at risk.We hypothesize serum high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), an inflammatory biomarker, is predictive of residual OSA following AT.MethodsPSG was performed both preoperatively and postoperatively on children undergoing AT for the diagnosis of OSA. hs-CRP serum concentrations were determined in all children pre-AT, and in most children post-AT. Resolution of OSA after AT was defined by a post-AT apnea-hypopnea index (AHI) ＜1.5/h total sleep time (TST). Residual OSA was defined as a post-AT AHI＞5/h TST, which is considered clinically significant.ResultsAT significantly improved the AHI from 15.9±16.4 to 4.1±5.3/h TST in 182 children. Of 182 children, residual OSA (post-AT AHI＞5) was seen in 46 children (25%). Among children who had hs-CRP levels measured pre- and post-AT (n=155), mean hs-CRP levels pre-AT were 0.98±1.91 mg/L and were significantly reduced post-AT (0.63±2.24 mg/dL; P=0.011). Stratification into post-AT AHI groups corresponding to ＜1.5/h TST, 1.5/h TST＜AHI＜5/h TST, and AHI＞5/h TST revealed post-AT hs-CRP levels of 0.09±0.12, 0.57±2.28, and 1.49±3.34 mg/L with statistical significance emerging comparing residual AHI＞5/h TST compared to post-AT AHI＜1.5/h TST(P=0.006). Hierarchical multivariate modeling confirmed that ATpre-AT AHI and post-AT hs-CRP levels were most significantly associated with residual OSA.ConclusionEven though AT improves OSA in most children, residual OSA is frequent.Assessment of post-AT hs-CRP levels emerges as a potentially useful biomarker predicting residual OSA.

c-reactive protein; obstructive sleep apnea; adenotonsillectomy; biomarker

R587.1；R766

A

1673-016X（2017）06-0025-06

2017-07-14

徐州市中心醫(yī)院碩士創(chuàng)新團隊科技項目（NO．XZS201614）

程良軍，E－mail：chengliangjun_xz@163．com