汪玉霞 栗 敏 白 樺

河南省鄭州市人民醫(yī)院(450000)

膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋對(duì)復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者免疫功能的影響

汪玉霞 栗 敏 白 樺

河南省鄭州市人民醫(yī)院(450000)

目的：探討膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋對(duì)復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者免疫功能的影響。方法：將94例復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者分為觀察組和對(duì)照組各47例。對(duì)照組采用阿昔洛韋治療，觀察組采用膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋治療。治療前后，檢測(cè)兩組患者血清輔助T淋巴細(xì)胞(CD4)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CD8)、CD4/CD8、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、白介素4(IL-4)、干擾素γ(IFN-γ)、IFN-γ/ IL-4的水平。隨訪6個(gè)月，記錄患者復(fù)發(fā)頻率、皮損愈合時(shí)間的變化。結(jié)果：觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；兩組治療后CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞的水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組治療后IL-4水平較治療前降低，IFN-γ、IFN-γ/ IL-4升高(P<0.05)，且觀察組IL-4低于對(duì)照組，IFN-γ、IFN-γ/ IL-4高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后6個(gè)月隨訪，兩組復(fù)發(fā)頻率、皮損愈合時(shí)間較治療前均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋能提高復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者的療效，并顯著改善免疫功能。

膦甲酸鈉；阿昔洛韋；生殖器皰疹；免疫功能

生殖器皰疹是由單純皰疹病毒(HSV)引起的慢性、難治性、復(fù)發(fā)性疾病。阿昔洛韋是臨床常用的抗HSV病毒藥物，能有效控制病毒的增殖及擴(kuò)散，顯著改善患者臨床癥狀。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋的療效與患者服藥的依從性具有直接的關(guān)系，服藥不規(guī)律或停藥均可導(dǎo)致病情反復(fù)甚至加劇，嚴(yán)重影響治療效果[1]。故在阿昔洛韋治療過(guò)程中，有必要聯(lián)合其他治療方法以鞏固及保障治療效果[2]。為尋找更加有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案，本研究對(duì)生殖器皰疹患者在阿昔洛韋治療基礎(chǔ)上聯(lián)合膦甲酸鈉治療，探討其臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年2月-2016年4月本院收治的復(fù)發(fā)性生殖器皰疹女性患者。均符合有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：生殖器周?chē)つw有大小、數(shù)量不等的水皰，呈糜爛狀，皰疹液體經(jīng)PCR實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果為HSV-2陽(yáng)性，發(fā)作時(shí)有癢痛感，有反復(fù)發(fā)作史，復(fù)發(fā)頻率每年≥6次。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①近15d內(nèi)無(wú)抗病毒治療史，3個(gè)月內(nèi)無(wú)免疫調(diào)節(jié)劑治療史；②外生殖器有典型皰疹的癥狀體征；③肝腎功能、血尿常規(guī)無(wú)明顯異常；④全部患者自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎、心腦血管、神經(jīng)等功能?chē)?yán)重不足者；②伴有HIV感染；③自身免疫性病變；④妊娠、哺乳的婦女；⑤過(guò)敏體質(zhì)者；⑥宮頸、陰道等部分合并支原體、衣原體或滴蟲(chóng)等感染。

1.3治療方法

按照隨機(jī)數(shù)字表法將納入的94例研究對(duì)象分為觀察組和對(duì)照組各47例。對(duì)照組：給予口服阿昔洛韋(湖南迪諾制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20141209)，每日5次，每次0.2g，連續(xù)治療25d；然后劑量改為每日3次，每次0.2g，連續(xù)治療30d；然后劑量改為每日1次，每次0.2g，連續(xù)治療2個(gè)月。觀察組：在對(duì)照組用藥方法基礎(chǔ)上給予膦甲酸鈉。將3.0g的膦甲酸鈉注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20150119)加入250mL生理鹽水中充分稀釋后靜脈滴注，每日1次，連續(xù)治療14d。兩組均于治療4個(gè)月后判定療效。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn)

療效標(biāo)準(zhǔn)[3]：①痊愈，治療7d后臨床癥狀體征均全部消失，皰疹全部消退，治療3個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)；②顯效，治療7d后臨床癥狀體征顯著改善，皰疹消退>80%，復(fù)發(fā)頻率明顯降低；③有效，治療10d后臨床癥狀體征改善，皰疹消退50%～80%，復(fù)發(fā)次數(shù)降低；④無(wú)效，治療14d后臨床癥狀體征無(wú)好轉(zhuǎn)，皰疹無(wú)明顯消退。

1.5免疫功能指標(biāo)

于治療前、治療4個(gè)月后分別采集兩組患者清晨空腹靜脈血5mL，采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司生產(chǎn)，型號(hào)Calibur)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞(CD4、CD8、CD4/CD8)水平及NK細(xì)胞的變化；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL-4、IFN-γ水平，計(jì)算IFN-γ/ IL-4值。隨訪6個(gè)月時(shí)患者復(fù)發(fā)頻率及皮損愈合時(shí)間。治療過(guò)程中再次出現(xiàn)典型生殖器皰疹癥狀為復(fù)發(fā)，皮損處無(wú)滲液、破潰出現(xiàn)為愈合。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1兩組基本情況比較

觀察組年齡32.9±5.1(19～41)歲，病程3.2±0.8(1～6)年，復(fù)發(fā)頻率2.3±0.5次/3個(gè)月。對(duì)照組32.7±5.2(19～40)歲，病程3.2±0.8(1～6)年，復(fù)發(fā)頻率2.3±0.5次/3個(gè)月。兩組患者年齡、病程、復(fù)發(fā)頻率比較無(wú)差異(P>0.05)，具有可比性。

2.2兩組療效對(duì)比

觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=2.20，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比(例)

2.3兩組治療前后T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞變化

治療前兩組CD4、CD8、CD4/CD8、NK細(xì)胞水平比較無(wú)差異(P>0.05)：治療后兩組均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后CD4、CD8、CD4/CD8、NK細(xì)胞檢測(cè)值對(duì)比

a組內(nèi)比較b組間比較P<0.05

2.4兩組治療前后IL-4、IFN-γ、IFN-γ/IL-4的變化

治療前兩組IL-4、IFN-γ、IFN-γ/ IL-4對(duì)比無(wú)差異(P>0.05)；治療后兩組IL-4水平較治療前均降低，IFN-γ、IFN-γ/ IL-4均升高(P<0.05)，且觀察組IL-4低于對(duì)照組，IFN-γ、IFN-γ/ IL-4高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后IL-4、IFN-γ、IFN-γ/ IL-4的變化

a組內(nèi)比較b組間比較P<0.05

2.5兩組復(fù)發(fā)頻率及皮損愈合時(shí)間對(duì)比

兩組治療前復(fù)發(fā)頻率及皮損愈合時(shí)間比較無(wú)差異(P>0.05)；治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)頻率、皮損愈合時(shí)間兩組均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后復(fù)發(fā)頻率及皮損愈合時(shí)間對(duì)比

a組內(nèi)比較b組間比較P<0.05

3 討論

阿昔洛韋為廣譜抗病毒藥物，主要作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性與脫氧核苷酸結(jié)合，作用于胸苷激酶和細(xì)胞激酶，活化為阿昔洛韋三磷酸酯，從而阻止HSV病毒復(fù)制、生成和釋放[4]。但是臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，生殖器皰疹患者采用阿昔洛韋治療，通常需要持續(xù)治療6～12個(gè)月才能完全控制病情的發(fā)展，若患者服用不規(guī)律或擅自停藥，極易導(dǎo)致HSV病毒復(fù)制加劇，加劇病情發(fā)展[5]。

臨床抗病毒藥物作用HSV的靶點(diǎn)為病毒DNA多聚酶，通過(guò)選擇性磷酸化阻止病毒復(fù)制，但潛伏過(guò)程中的HSV不表達(dá)DNA多聚酶，抗病毒藥物無(wú)法作用于HSV產(chǎn)生免疫逃逸效應(yīng)[6]。而膦甲酸鈉為無(wú)機(jī)膠磷酸鹽抗病毒藥物，其抗病毒作用不受DNA聚合酶濃度的影響，其靶點(diǎn)位于病毒DNA聚合酶的焦磷酸鹽點(diǎn)，選擇性與該位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮強(qiáng)效的抗病毒活性，此特性也為抗耐阿昔洛韋的HSV病毒提高了藥理作用依據(jù)[7]。

許多研究結(jié)果表明，生殖器皰疹的復(fù)發(fā)性與患者免疫功能紊亂關(guān)系密切[8-10]。CD4是主要的輔助性T細(xì)胞，能促進(jìn)免疫應(yīng)答反應(yīng)；CD8是主要的抑制性T細(xì)胞，能抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)；CD4與CD8相互作用，保持了CD4/CD8相對(duì)平衡。細(xì)胞免疫功能紊亂表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞亞群失衡，CD4細(xì)胞的水平降低，CD8的水平稍微減少或不變，CD4/CD8的水平顯著降低，NK細(xì)胞水平下降等。細(xì)胞免疫功能紊亂在生殖器皰疹發(fā)病中具有重要臨床意義[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞的水平均顯著改善，而觀察組的改善程度優(yōu)于對(duì)照組。提示，膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋能進(jìn)一步改善生殖器皰疹患者的免疫功能。李靜等對(duì)50例帶狀皰疹在常規(guī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，采用膦甲酸鈉治療，促使患者機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群顯著改善，CD4/CD8的平衡顯著糾正，也證實(shí)了膦甲酸鈉能顯著改善患者免疫功能[12]。

HSV能潛伏于機(jī)體骶神經(jīng)節(jié)周?chē)?，由于缺乏特異性轉(zhuǎn)錄酶，病毒無(wú)法增殖而長(zhǎng)期保持靜止不變。一旦受到外界因素刺激，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)激活特異性轉(zhuǎn)錄酶，為HSV增殖提供了條件，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[13]，故HSV具有較強(qiáng)的潛伏性及復(fù)發(fā)性。潛伏的HSV病毒主要依靠CD4介導(dǎo)的細(xì)胞免疫清除。CD4細(xì)胞亞群包括Th1、Th2細(xì)胞，Th1與Th2之間相互作用、相互影響，保持Th1/Th2平衡以維持機(jī)體正常的免疫功能。Th1細(xì)胞能產(chǎn)生IFN-γ等細(xì)胞因子以介導(dǎo)及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，Th2細(xì)胞能產(chǎn)生IL-4等細(xì)胞因子以抑制免疫反應(yīng)。由HSV引起的生殖器皰疹患者機(jī)體存在廣泛的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致Th1/Th2失衡，IL-4分泌顯著增強(qiáng)，IFN-γ分泌顯著減弱，機(jī)體表現(xiàn)為免疫抑制，同時(shí)HSV病毒被反復(fù)激活后會(huì)進(jìn)一步加重免疫功能的損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后IL-4水平降低，IFN-γ水平升高，IFN-γ/ IL-4的比值升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組。提示，膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋能進(jìn)一步糾正Th1/Th2失衡，改善患者免疫功能。劉振強(qiáng)等對(duì)58例生殖器皰疹患者采用膦甲酸鈉注射液治療后，患者Th1/Th2的失衡得到了明顯糾正[15]。

綜上所述，膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋能顯著改善復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者的免疫功能，降低復(fù)發(fā)頻率及皮損愈合時(shí)間。

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Effectoffoscarnetsodiumcombinedwithacyclovirontheimmunefunctionofpatientswithrecurrentgenitalherpes

WANG Yuxia

ZhengzhouPeople'sHospital,Henan, 450000

Objective: To explore the effect of foscarnet sodium combined with acyclovir on the immune function of patients with recurrent genital herpes. Methods: 94 patients with recurrent genital herpes were divided into observation group and control group (47 cases in each group). Patients in control group were treated by acyclovir, and patients in observation group were treated by foscarnet sodium combined with acyclovir. Before and after treatment, the levels of serum CD4, CD8, CD4/CD8, NK cells, interleukin 4 (IL-4) and interferon gamma (IFN-γ), IFN-γ/ IL-4 were detected. After followed up for 6 months, the recurrence frequency and the skin lesion healing time of all patients were also recorded. Results: The curative effect of patients in observation group was better than that of patients in control group (P<0.05). After treatment, the levels of CD4, CD4/CD8 and NK cells of patients in both groups were significantly higher than those of patients before treatment (P<0.05). After treatment, the CD4, CD4/CD8 and NK cells of patients in the observation group were significantly higher than those of patients in the control group (P<0.05). After treatment, the levels of IL-4 of patients in both groups were significantly lower than those of patients before treatment, but IFN-γand IFN-γ/IL-4 were significantly higher (P<0.05). After treatment, the IL-4 of patients in observation group was significantly lower than that of patients in control group, IFN-γand IFN-γ/ IL-4 of patients in observation group were significantly higher than those of patients in control group (P<0.05). When followed up 6 months after treatment, the recurrence rate and the skin lesion healing time of patients in the two groups were significantly lower than those of patients before treatment (P<0.05). And the recurrence frequency and the skin lesion healing time of patients in observation group were significantly lower than those of patients in control group (P<0.05). Conclusion: Foscarnet sodium combined with acyclovir can significantly improve the immune function of patients with recurrent genital herpes.

Formate; Acyclovir; Genital herpes; Immune function

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.07.009

2017-02-15

2017-04-22

[責(zé)任編輯：董 琳]