筱 禾 編譯

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新穎殺螨劑——Pyflubumide

筱 禾 編譯

(上海市農(nóng)藥研究所，上海 200032)

Pyflubumide是由日本Nihon Nohyaku公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一種新穎甲酰苯胺類殺螨劑，在4'-位上具有獨(dú)特的甲氧基六氟異丙基取代基(圖1)。它是唯一一個(gè)具有甲酰苯胺結(jié)構(gòu)的殺螨劑，在IRAC(殺蟲劑抗性行動委員會)作用機(jī)制分類中被歸類為新亞組25B(甲酰苯胺)，為呼吸鏈線粒體復(fù)合物II的一種新穎抑制劑。該劑對包括對常規(guī)殺螨劑具有抗性的葉螨種群在內(nèi)的植食性螨具有很高的防治效果。此外，pyflubumide對非靶標(biāo)節(jié)肢動物(包括有益昆蟲和天敵)無害，這表明它可能適用于IPM項(xiàng)目。

1 研發(fā)歷史

1.1 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Pyflubumide是在抑制線粒體復(fù)合物II的甲酰胺類殺菌劑的研究過程中發(fā)現(xiàn)的(圖2)。自1966年萎銹靈上市以來，已開發(fā)了許多線粒體復(fù)合物II抑制劑甲酰胺類。尤其是已連續(xù)地推出了啶酰菌胺和吡噻菌胺(penthiopyrad)等許多在2'-位上具有龐大取代基的廣譜甲酰胺類2。

圖1 Pyflubumide的結(jié)構(gòu)

20世紀(jì)90年代后期，2′-位具有龐大取代基的甲酰胺類引發(fā)了日本學(xué)者的研發(fā)熱情。他們分別在1998年和1999年分別發(fā)現(xiàn)了具有獨(dú)特的七氟異丙基的新型殺蟲劑——氟蟲雙酰胺和pyrifluquinazon。

圖2 Pyflubumide的發(fā)現(xiàn)

為了發(fā)現(xiàn)新的農(nóng)藥，對這些具有這種獨(dú)特的鹵代烷基的化合物進(jìn)行深入研究，合成了4'-七氟異丙基取代的甲酰胺3。該化合物僅具有較低的殺菌活性，這似乎主要是由于其的高親脂性決定的。因此，設(shè)計(jì)了較低的親脂性衍生物4。盡管六氟烷基衍生物4的殺菌活性沒有改善，但確實(shí)具有較低的殺螨活性。

由于螨蟲對農(nóng)藥抗性的進(jìn)化較快而問題頗多，使得人們對新殺螨劑的需求高漲，故這種意想不到的殺螨活性引起了研究人員的高度關(guān)注，由此開始了對新殺螨劑的研究。

1.2 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化及構(gòu)效關(guān)系(SAR)

先導(dǎo)化合物4可分為4個(gè)部分：酸部分、苯胺部分、氟烷基取代基和酰胺部分進(jìn)行優(yōu)化修飾。表1為對此類化合物構(gòu)效關(guān)系的總結(jié)。

表1 甲酰胺類化合物防治二斑葉螨的構(gòu)效關(guān)系

取代基構(gòu)效關(guān)系 X1CH3>n-Pr>H X2CH3>Cl，H X3CH3>Cl>H Y2-(1,3-Me2-Bu), 3-i-Bu>2-(3-Me-Bu)，2-(1,3-Me2-Pentyl), 3-(2-Me-Bu)>3-O-i-Pr，3-n-Pr?2-i-Bu，H ZH，OCH3>OEt>O-n-Pr?F R烷基羰基>H

1.2.1 酸部分的優(yōu)化

通過引入與線粒體復(fù)合物II抑制型甲酰胺相同的酸部分發(fā)現(xiàn)furametpyr衍生物具有良好的殺螨活性。進(jìn)一步對吡唑取代基檢測發(fā)現(xiàn)1,3,5-三甲基吡唑衍生物具有優(yōu)異的殺螨活性。

1.2.2 苯胺部分的優(yōu)化

首先檢測了2'-位取代基的作用，發(fā)現(xiàn)與吡噻菌胺(penthiopyrad)相同的取代基——1,3-二甲基丁基是2'-位的最佳取代基。

與線粒體復(fù)合物II抑制型甲酰胺類殺菌劑具有相同取代基的化合物顯示了優(yōu)異的活性，因此由于也存在3'-位取代的甲酰胺類殺菌劑如flutolanil，隨后研究人員檢測了3'-位。檢測了與flutolanil具有相同取代基的3'-異丙?；苌铩Ｈ珙A(yù)期的一樣，氟蟲腈衍生物具有殺螨活性，活性水平為中等。進(jìn)一步研究了3'-烷基衍生物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3'-異丁基衍生物與2'-(1,3-二甲基丁基)衍生物的活性相當(dāng)。

從生產(chǎn)的角度來看，3'-異丁基衍生物具有更多的優(yōu)勢，因?yàn)樵撗苌锏闹虚g體3-異丁基苯胺可由較便宜的原料簡單制備，且不具有手性中心。因此，研究人員著重于優(yōu)化3'-異丁基衍生物。

1.2.3 氟烷基的優(yōu)化

對氟烷基的優(yōu)化發(fā)現(xiàn)氫或甲氧基是最佳取代基，這可能是由于它們具有良好的親脂性。

1.2.4 酰胺基的優(yōu)化

對酰胺修飾后，?；苌锞哂袃?yōu)異的活性，低級烷基羰基衍生物具有尤為優(yōu)異的活性。這些結(jié)論可經(jīng)由?；〈难苌镒鳛檗r(nóng)藥前體(propesticides)來闡明。在農(nóng)業(yè)化學(xué)中，已知有幾種化合物，包括殺螨劑，充當(dāng)了農(nóng)藥前體。

在酰基衍生物中，最終選擇了pyflubumide(1)來開發(fā)。

2 合 成

3-異丁基苯胺(5)與七氟異丙基碘在自由基條件下反應(yīng)生成七氟異丙基衍生物6?；衔?芐基位置上的氟原子在甲醇鈉作用下轉(zhuǎn)化為甲氧基，得到苯胺化合物7。用酰氯化合物8對化合物7進(jìn)行酰胺化得到甲酰苯胺9，然后?；玫絧yflubumide(圖3中1)。

3 物化性質(zhì)

通用名：pyflubumide，研發(fā)代號；NNI-0711，CAS登錄號：926914-55-8，化學(xué)名稱：3'-異丁基--異丁?；?1,3,5-三甲基-4'-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]吡唑-4-甲酰苯胺。該劑為白色粉末，熔點(diǎn)86 ℃，水中溶解度：0.27 mg/L(20 ℃)，分配系數(shù)logo/w=5.34(25 ℃)。

4 生物活性

4.1 pyflubumide的殺蟲殺螨譜

Pyflubumide對于所有生育階段的二斑葉螨、神澤氏葉螨(kanzawa spider mite)、柑橘紅蜘蛛等農(nóng)業(yè)重要害螨類具有特異性和高效性(表2)，但對跗線螨和癭螨等其他害蟲的活性相對較低。

4.2 pyflubumide對有益節(jié)肢動物和天敵的影響

Pyflubumide對傳粉昆蟲和天敵(包括可商購并被人工引入各種耕作體系的捕食性螨和寄生蜂)等有益節(jié)肢動物毒性極低(表3)。研究結(jié)果表明，這種甲酰胺化合物是防治園藝作物害螨的優(yōu)異防治劑，極適于IPM方案。

5 毒 性

Pyflubumide對哺乳動物急性經(jīng)口毒性極低，有效成分(TGAI)及20% SC對眼睛和皮膚無刺激，對皮膚無致敏性。因此，在全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度(GHS)中被評為“非此類(not classified)”(有充分可靠的數(shù)據(jù)證明物質(zhì)“沒有危害性”或“低危害性”，即危害性低于急性、慢性水生危害最低類別標(biāo)準(zhǔn)的閾值)。經(jīng)致癌性、致突變性、致畸性、繁殖等的各種研究證實(shí)該化合物不會引起人類健康問題。Pyflubumide對水生生物毒性低，在環(huán)境中生物降解性好，魚類體中生物富集度低，這表明該化合物在GAP框架下對環(huán)境影響小。

圖3 pyflubumide的合成路線

表2 pyflubumide的殺蟲殺螨譜

6 作用機(jī)制

鑒于pyflubumide與甲酰胺類殺菌劑的結(jié)構(gòu)相似性，預(yù)測pyflubumide的作用方式亦為抑制線粒體復(fù)合物II。因此，研究人員研究了pyflubumide對線粒體復(fù)合物II的抑制作用。Pyflubumide沒有明顯的抑制活性，但-異丁基化的化合物9，即pyflubumide的NH形式，對害螨的線粒體復(fù)合物II具有有效的抑制活性。此外，分析化學(xué)研究表明，pyflubumide可在螨類勻漿組織中快速代謝成其的NH-形式。上述結(jié)果表明，pyflubumide可能是一種農(nóng)藥前體，其通過代謝為活性形式在害螨體內(nèi)表現(xiàn)殺螨活性。另一方面，它對除害螨以外的生物的線粒體不具有抑制作用(表4)。因此，離體選擇性會導(dǎo)致活體的選擇性毒性。

表3 pyflubumide對有益節(jié)肢動物和天敵的影響

表4 pyflubumide(1)及其NH-形式(9)對各物種的線粒體復(fù)合物II的抑制活性

已有報(bào)道-酮腈殺螨劑也可抑制線粒體復(fù)合物II。研究人員使用雙重抑制劑滴定測定法研究了pyflubumide和-酮腈衍生物之間的生化差異。NH-型Pyflubumide和OH-型腈吡螨酯的抑制作用不是相加的(圖4A)，這與使用相同化合物(OH-型腈吡螨酯與OH-型腈吡螨酯)幾乎達(dá)到相加的抑制作用(圖4B)的情況相反。

從上述關(guān)于作用方式和交互抗藥性的活體評價(jià)結(jié)果的角度來看，近來在市場上推出的線粒體復(fù)合物II抑制劑根據(jù)國際殺蟲劑行動委員會(IRAC)作用方式分類可分為以下幾個(gè)亞組：25A(-酮腈衍生物：氰戊菊酯、丁氟螨酯)和25B(甲酰苯胺類：pyflubumide)。

注：(A)在0(●)，20 nM(■)或35 nM(▲)NH-型pyflubumide存在時(shí)，以O(shè)H-型腈吡螨酯進(jìn)行滴定；(B)在0(●)，5 nM(■)或6.5 nM(▲)OH-型腈吡螨酯存在時(shí)，以O(shè)H-型腈吡螨酯滴定。

7 結(jié) 語

過去線粒體復(fù)合物II抑制型甲酰胺類的用途主要限于病害防治。但日本學(xué)者通過引入獨(dú)特的氟代烷基獲得了一種新穎殺螨活性，最終發(fā)現(xiàn)了pyflubumide。

目前pyflubumide以商品名Dani-Kong、Noblesse?(單劑)和Double-Face(與唑螨酯的混劑)已在日本、韓國登記和上市，在其他國家的登記很快將提上日程。作為一種具有獨(dú)特性質(zhì)的殺螨劑，pyflubumide必將為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的穩(wěn)產(chǎn)、增產(chǎn)做出貢獻(xiàn)。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.05.12

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1009-6485(2017)05-0059-04

筱禾，女，工程師。Tel: 021-64387891-201。

2017-10-09。