劉安昌，余 玉，鄭怡倩，汪魯焱

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新型除草劑苯嘧磺草胺的合成研究

劉安昌，余 玉，鄭怡倩，汪魯焱

(武漢工程大學 化工與制藥學院，武漢 430074)

以2-氯-4-氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)硫酸和硝酸硝化，氯化亞砜?；笈c-甲基--異丙基磺酰胺反應得到化合物-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-異丙基-′-甲基磺酰胺；制得-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-異丙基-′-甲基磺酰胺經(jīng)鈀碳加氫硝基還原，然后與氯甲酸乙酯反應得到化合物-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-異丙基-′-甲基磺酰胺；-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-異丙基-′-甲基磺酰胺與3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯進行環(huán)化，得到目的產(chǎn)物苯嘧磺草胺。總收率68.0%(以2-氯-4-氟苯甲酸計)。經(jīng)核磁譜圖分析，所得化合物與目的產(chǎn)物苯嘧磺草胺結(jié)構(gòu)一致。

苯嘧磺草胺；除草劑；合成

苯嘧磺草胺(saflufenacil)是巴斯夫公司研發(fā)的脲嘧啶類除草劑，化學名稱為"-[2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二酮-4-(三氟甲基)-3,6-二氫-1(2)嘧啶基)苯甲?；鵠--異丙基--甲磺酰胺。其化學結(jié)構(gòu)式為：

苯嘧磺草胺屬原卟啉原氧化酶(PPO)抑制劑[1]，適用于多種農(nóng)業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)和非耕地，在苗后或芽前均能使用。該劑可用于包括谷物、玉米、棉花、水稻、高粱、大豆和果樹等在內(nèi)的30多種作物田防除雜草。苯嘧磺草胺防除譜廣，能夠防除90余種闊葉雜草，包括一些對三嗪類、草甘膦及乙酰乳酸合成酶抑制劑存在抗性的雜草，且具有作用快、殘效期長等多種特性。苯嘧磺草胺被稱為“20多年來開發(fā)最成功的新除草劑”品種，“代表了闊葉雜草防除的新水平”。

據(jù)文獻報道，苯嘧磺草胺主要有2條合成路線。

合成路線一[2-3]：

該路線以2-氯-4-氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、硝化，硝基還原得到5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸乙酯；然后和氯甲酸甲酯進行酰化，接著與3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯進行環(huán)化，硫酸二甲酯甲基化得到化合物(8)2-氯-5-[3,6-二氫-3-甲基-2,6-二氧-4(三氟甲基)-1(2)嘧啶]-4-氟苯甲酸乙酯，化合物(8)經(jīng)過水解，酰氯化，然后和-甲基--異丙基磺酰胺反應得到目的化合物苯嘧磺草胺(1)。該合成路線共9步反應，合成步驟多，總收率低，需先酯化，最后又要水解，且最后一步反應即化合物(9)與-甲基--異丙基磺酰胺反應收率文獻報道只有47%。其反應路線如下：

合成路線二[4]：

路線二以2-氯-4-氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)硝化、?；笤倥c-甲基--異丙基磺酰胺反應得到化合物(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-異丙基-′-甲基磺酰胺(11)；化合物(11)經(jīng)硝基還原，然后與氯甲酸乙酯反應得到化合物-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-異丙基-′-甲基磺酰胺(13)；化合物(13)與3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯反應進行環(huán)化，接著甲基化得到目的產(chǎn)物苯嘧磺草胺(1)。該合成路線短，各步反應收率高，適應工業(yè)化生產(chǎn)，但是該路線也有不足之處，在最后一步甲基化過程中，磺酰氨基上的氫也容易被甲基化，從而易產(chǎn)生副產(chǎn)物。

筆者在此路線的基礎(chǔ)上進行改進，即將化合物(13)與3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯直接關(guān)環(huán)，無需甲基化，直接得到目的產(chǎn)物苯嘧磺草胺(1)，可避免產(chǎn)生甲基化副產(chǎn)物，大大提升了產(chǎn)品純度。其反應式如下：

1 試驗部分

1.1 主要試劑

2-氯-4-氟苯甲酸，工業(yè)品，蘇州市相城區(qū)新益化工廠；-甲基--異丙基磺酰胺和3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯由實驗室自制；氯甲酸乙酯，分析純，天津博迪化工股份有限公司；氯化亞砜，化學純，武漢格奧化學技術(shù)有限公司；發(fā)煙硝酸，化學純，天津市福晨化學試劑廠。溫度計未校正．所用試劑和溶劑均為試劑級。

1.2 2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的合成

稱取87 g (0.5 mol)2-氯-4-氟-苯甲酸于500 mL四口燒瓶中，冷卻到0 ℃，緩慢滴加硝化的濃硫酸300 mL(硫酸︰發(fā)煙硝酸為1︰1)，滴畢后在0 ℃反應1 h，升至室溫反應2 h。反應完畢，將反應物倒入碎冰中，過濾，干燥，固體用乙醇重結(jié)晶后得到白色固體99.5 g，收率91%。文獻[5]，收率84%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d,J= 1.1Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.2 Hz, 1H).

1.3 N-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的合成

稱取109.5 g (0.5 mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸、119 g (1 mol)氯化亞砜于500 mL二氯甲烷中，滴加3滴DMF，回流攪拌2 h，反應液濃縮后溶于80 mL氯苯溶液中直接用于下一步反應。

稱取91.2 g (0.6 mol)-甲基--(1-甲基乙基)氨磺酰胺和0.77 g (12.0 mmol)三丁基甲基氯化銨加入650 g氯苯中，在20 ℃，滴加48 g (0.6 mol)(50%水溶液)的NaOH溶液，1 h內(nèi)滴畢。同時滴加上述制備的2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯的氯苯(80 mL)溶液，45 min內(nèi)滴畢。在20 ℃反應1 h后，加入200 mL水和100 mL環(huán)己烷進行稀釋，用濃鹽酸酸化至pH 4~5后除去水相。將所得有機相與另外280 g環(huán)己烷混合，然后冷卻至5 ℃。過濾后，用水洗滌，干燥，得到157 g的-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-異丙基-′-甲基磺酰胺，收率為89%。文獻[4]收率87%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 9.0 ppm (s, NH), 8.4 (d, Ar-H), 7.5(d, Ar-H), 4.3(iso-Pr-H), 2.90 (s, Me), 1.25 (d, iso-Pr-H).

1.4N-(2-氯-4-氟-5-氨基苯甲酰)-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的合成

稱取177 g(0.5mol)-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-異丙基-′-甲基磺酰胺和3.0 g Pt/C于400 mL甲醇中，在60~70 ℃，于5個大氣壓下加氫。反應2 h后，解除壓力，反應液在60 ℃過濾，濃縮濾液得145.5 g黃白色固體，收率90%，熔點148~150 ℃。文獻[4]收率為97.5%，熔點為147~149 ℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=11.9(s, NH); 7.25(d, Ar-H); 6.9(d, Ar-H); 5.50(brs, NH2), 4.05(iso-Pr-H), 2.80(s，CH3), 1.15(d, iso-Pr-H).

1.5 N-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-N′-異丙基-N′-甲基磺酰胺的合成

在裝有攪拌器、溫度計、冷凝管的500 mL四口反應瓶中，加入161.3 g (0.5 mol)-(2-氯-4-氟-5-氨基苯甲酰)-′-異丙基-′-甲基磺酰胺和300 mL甲苯，升溫至回流，加入54.8 g (0.505 mol)氯甲酸乙酯，回流反應8 h。冷卻后濃縮，有固體析出，干燥得193.7 g固體，收率98%。文獻[4]收率為98.4%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：8.9(s, NH)；8.4(d，Ar-H); 7.2(d, Ar-H); 6.8(s, NH), 4.30-4.20(m, CH2O), 2.90(s, CH3)，1.40(q，CH3CH2O)，1.30(d, iso-Pr-H).

1.6 苯嘧磺草胺的合成

將396 g (1 mol)-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-異丙基-′-甲基磺酰胺溶解于1 000 mL DMF中，加入200.9 g (1.02 mol)3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯，升溫至115~120 ℃，加入378 g (2.1 mol)30%的甲醇鈉溶液，反應6 h。蒸出甲醇和乙醇，繼續(xù)攪拌反應液30 min。冷卻，用稀硫酸調(diào)pH小于2，有大量固體析出，過濾，用3×100 mL水洗，干燥得450 g固體，收率為90%，熔點為189~193 ℃。文獻[6]188~192 ℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：12.1(s, NH)；7.9(d, Ar-H)；7.6(d, Ar-H)；3.7(s, NH)，4.1(m, CH)，3.5(s, CH3)，3.3(s, CH3)，2.9(s, CH3)1.2(d, 6H).

2 結(jié) 論

以2-氯-4-氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)硫酸和發(fā)煙硝酸硝化后，與-甲基--異丙基磺酰胺反應得到化合物(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-異丙基-′-甲基磺酰胺；(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-′-異丙基-′-甲基磺酰胺經(jīng)硝基還原，然后與氯甲酸乙酯反應得到化合物-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-異丙基-′-甲基磺酰胺；-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-異丙基-′-甲基磺酰胺與3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯進行環(huán)化，得到目的產(chǎn)物苯嘧磺草胺。該合成路線短，各步反應收率高，適應工業(yè)化生產(chǎn)。

采用-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-′-異丙基-′-甲基磺酰胺與3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯直接關(guān)環(huán)，無需甲基化，直接得到目的產(chǎn)物苯嘧磺草胺，避免了磺酰氨基甲基化的副產(chǎn)物生成。產(chǎn)物純度高。

[1] 赫彤彤, 楊吉春, 劉允萍. 新型除草劑苯嘧磺草胺[J]. 農(nóng)藥, 2011, 50(6): 440－442.

[2] 高永超, 陳穎涵, 周鼎, 李林. 苯嘧磺草胺的合成和生物活性測定[J]. 農(nóng)藥, 2012, 51(8): 565－568.

[3] URCH, CHRISTOPHER; THOMPSON, WILLIAM. Preparation of 3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione derivatives and other compounds as herbicides: WO, 2015040409[P]. 2015-03-26.

[4] PLESCHKE, AXEL; SCHMIDT, THOMAS; GEBHARDT, JOACHIM;. Process for preparation of (heterocyclic) sulfonic acid diamides from the corresponding amines, sulfuryl chloride, and ammonia: WO, 2009050120[P]. 2009-04-23.

[5] WHEELER, THOMAS N.,. Novel-[4-chloro-2-fluoro-5-(substituted methyl)phenyl]imides synthesis [J]. 1987, (10), 883－837.

[6] HAMPRECHT, GERHARD; PUHL, MICHAEL; REINHARD, ROBERT;. Preparation of sulfamoyl chlorides via the the condensation of amines and sulfur trioxide in the presence of phosphorus chlorides: WO, 2003097589[P]. 2003-11-27.

Study of Synthetic Process of Novel Herbicide Saflufenacil

LIU Anchang, YU Yu, ZHENG Yiqian, WANG Luyan

(The School of Chemical and Pharmaceutical, Wuhan Institute of Technology, Wuhan 430074, Hubei, China)

2-Chloro-4-fluorobenzoic acid was nitrated by salflufenacil acid and nitric acid, acylated by thionyl chloride, then reacted with-methyl--(1-methylethyl)sulfamoylamide to give the compound of-(2-chloro-4-fluoro-5- nitrobenzoyl)-'-isopropyl-'-methylsulfamide. The compound latter was hydrogenated by palladium carbon, then reacted with ethyl chloroformate to give the-[2-chloro-4-fluoro-5-{(ethoxycarbonyl)-amino}benzoyl]-'-isopropyl-'- methylsulfamide. The purposed compound of saflufenacil was obtained by the reaction of ethyl 4,4,4-trifluoro-3- (methylamino)-2-butenoic with-[2-chloro-4-fluoro-5-{(ethoxycarbonyl)-amino}benzoyl]-'-isopropyl-'-methylsulfamide.The total yield is over 68.0% (Calculated as 2-chloro-4-fluorobenzoic acid). Through the analysis of nuclear magnetic resonance (1HNMR), the structure of the purposed compound is consistent with saflufenacil.

saflufenacil; herbicide; synthesis

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.05.06

TQ450

A

1009-6485(2017)05-0035-04

研究生創(chuàng)新基金資助項目CX2016177

劉安昌(1964—)，男，江西吉安人，博士，教授，主要從事精細有機合成研究。Tel: 027-87195745，E-mail: lanchang163@163.com。

2017-07-17。