楊友運，黃 玉，王學(xué)昌(云南省第三人民醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650000)

·用藥評價·

*碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：yangyouyun86@126.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)。E-mail：kmwxc@126.com

切除修復(fù)交叉互補基因1多態(tài)性與鉑類藥物誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變相關(guān)性的系統(tǒng)評價

楊友運*，黃 玉，王學(xué)昌#
(云南省第三人民醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650000)

目的：系統(tǒng)評價切除修復(fù)交叉互補基因1(exeision repair cross-compietionl 1，ERCC1)多態(tài)性與鉑類藥物誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫自建庫至2016年12月所有相關(guān)文獻(xiàn)，收集有關(guān)ERCC1基因多態(tài)性與鉑類藥物誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性研究，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。 結(jié)果：共納入11篇文獻(xiàn)，其中涉及ERCC1的2個位點，分別為ERCC1 118C/T、ERCC1 8092C/A。Meta分析結(jié)果顯示，ERCC1 118C/T位點各種遺傳模型的比較均提示，發(fā)生任何程度的周圍神經(jīng)病變與ERCC1 118C/T位點基因多態(tài)性均無明顯關(guān)聯(lián)，藥物、人種的亞組分析也沒有顯示出明顯的關(guān)聯(lián)性。ERCC1 8092C/A位點出現(xiàn)1個陽性結(jié)果，在結(jié)局指標(biāo)為發(fā)生≥3級周圍神經(jīng)病變時，顯性模型分析結(jié)果的合并OR=2.70(95%CI=1.37～5.31)，表明攜帶基因型(AA+CA)人群發(fā)生鉑類藥物誘導(dǎo)的≥3級PN的發(fā)病危險性高于基因型CC人群。結(jié)論：ERCC1 8092C/A位點有至少1個A突變的基因型的人群可能更容易發(fā)生鉑類藥物誘導(dǎo)的≥3級周圍神經(jīng)病變。但本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，樣本數(shù)量較小，缺乏代表性，且多為觀察性研究，尚需大樣本、多中心、精心設(shè)計的臨床試驗以證實并完善本研究的結(jié)論。

鉑類藥物； 周圍神經(jīng)病變； 切除修復(fù)交叉互補基因1； 薈萃分析

周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy，PN)是化療過程中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，由鉑類、長春堿、紫杉醇等抗腫瘤藥引起，其發(fā)生多取決于藥物的類型和累積劑量，其中鉑類藥物所致的PN最為常見[1]。研究結(jié)果顯示，約20%采用鉑類藥物為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)劑量化療患者發(fā)生了PN，而進(jìn)行大劑量化療患者的PN發(fā)生率幾乎為100%，綜合現(xiàn)有報道，鉑類藥物誘導(dǎo)PN的總發(fā)病率約40%[2]。目前，國內(nèi)外均有鉑類藥物致PN的基因多態(tài)性的相關(guān)研究[3]，其中以切除修復(fù)交叉互補基因1(exeision repair cross-compietionl 1，ERCC1)的研究較多且爭議較大。關(guān)于ERCC1基因研究較多的多態(tài)性位點有第4外顯子的118密碼子(ERCC1 codon 118)，rs11 615發(fā)生C/T堿基替代，記為ERCC1 118C/T；位于3’UTR(非翻譯區(qū))，rs3 212 986發(fā)生C/A堿基替代，記為ERCC1 8092C/A。研究結(jié)果顯示，ERCC1等位基因多態(tài)性與鉑類藥物神經(jīng)毒性的發(fā)生率、持續(xù)時間及嚴(yán)重程度有關(guān)[4-5]；但也有部分研究結(jié)果顯示，ERCC1多態(tài)性與鉑類藥物誘導(dǎo)PN的發(fā)生無直接相關(guān)性[6-14]。因此，本研究采用文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析方法，對目前已有的文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜合定量評價，報告如下。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

以“鉑”“順鉑”“卡鉑”“奧沙利鉑”“周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病”“多態(tài)性”“切除修復(fù)交叉互補基因”和“切除修復(fù)交叉互補基因1”等為檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫；同時，以“platinum”“cisplatin”“carboplatin”“peripheral nervous system diseases”“peripheral neuropathy”“chemically-induced disorders”和“excision repair cross complemention gene1”為主題詞檢索PubMed、Embase及Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，檢索方式均為主題詞+自由詞模式。采用文獻(xiàn)追溯的方法，檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，以確保文獻(xiàn)檢索的全面性。檢索時間均為從建庫至2016年12月。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者國家、人種及性別不限，年齡>18歲，通過病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為惡性腫瘤，不限定疾病分期；(2)患者化療前評估適合開展化療，化療方案以鉑類藥物為基礎(chǔ)；(3)患者化療前無PN，無既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，無易并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)僅有摘要的研究及無法獲得各基因型對應(yīng)病例數(shù)的研究；(2)患者化療前或化療過程中使用氯丙嗪、氨基糖苷類等具有神經(jīng)毒性藥物的研究；(3)個案報道、綜述及病理報告研究。

1.3數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立提取資料，包括一般信息、研究對象信息、化療方案、PN評價指標(biāo)信息及基因型數(shù)據(jù)信息。如在提取過程中遇到分歧則通過討論或向?qū)＜艺埥虆f(xié)助解決。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)局指標(biāo)為計數(shù)資料，計算比值比(OR)，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗和I2定量分析異質(zhì)性大小，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。敏感性分析采用排除權(quán)重最大的研究，以評價Meta分析的穩(wěn)定性。通過RevMan 5.3軟件提供的風(fēng)險偏倚評估工具對各研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，檢索到37篇文獻(xiàn)；通過閱讀標(biāo)題和摘要，排除11篇；進(jìn)一步閱讀全文，最終納入11篇文獻(xiàn)[4-14]。由于Goekkurt等[9]研究了順鉑和奧沙利鉑2種藥物，因此，共納入11篇文獻(xiàn)的12個研究(關(guān)于ERCC1 118C/T位點有12個研究[4-14]，關(guān)于ERCC1 8092C/A位點有8個研究[4-5，7，9，11-12，14])。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 ERCC1 118C/T基因多態(tài)性與鉑類藥物誘導(dǎo)PN的關(guān)系：11篇文獻(xiàn)[4-14]均研究了ERCC1 118C/T位點，其中7篇[5，7-8，10-11，13-14]的結(jié)局指標(biāo)為發(fā)生≥2級PN，4篇[4，6，9，12]的結(jié)局指標(biāo)為發(fā)生≥3級PN。由于部分研究的基因型數(shù)據(jù)不完整，在遺傳模型的選擇上僅進(jìn)行顯性模型的比較，在藥物亞組分析中考慮存在一定的異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；其他均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在發(fā)生≥2級PN這一結(jié)局指標(biāo)中，顯性模型分析結(jié)果的合并OR=1.09(95%CI=0.74～1.61)，表明攜帶基因型(TT+CT)人群鉑類藥物誘導(dǎo)PN的發(fā)病危險性與基因型CC的人群相當(dāng)；其他各遺傳模型及亞組分析均沒有得出具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)；NCI-CTC，包括國際通用毒性標(biāo)準(zhǔn)v2.0[15]及v3.0[16]

Note：“—” means no related data; NCI-CTC included the international toxicity criteria of v2.0[15]and v3.0[16]

表2 ERCC1 118C/T和8092C/A位點遺傳模型比較

2.2.2 ERCC1 8092C/A基因多態(tài)性與鉑類誘導(dǎo)PN的關(guān)系：共7篇文獻(xiàn)[4-5，7，9，11-12，14]研究了ERCC1 8092C/A位點，其中4篇[5，7，11，14]的結(jié)局指標(biāo)為發(fā)生≥2級PN，3篇[4，9，12]的結(jié)局指標(biāo)為發(fā)生≥3級PN。由于基因型數(shù)據(jù)不完整，只做了顯性模型的分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在發(fā)生≥3級PN這一結(jié)局指標(biāo)中，顯性模型分析結(jié)果的合并OR=2.95(95%CI=1.49～5.83)，表明攜帶基因型(AA+CA)人群發(fā)生鉑類藥物誘導(dǎo)的≥3級PN的發(fā)病危險性高于基因型CC人群，即在ERCC1 8092C/A這一位點，A突變的人群可能更易發(fā)生鉑類藥物誘導(dǎo)的≥3級PN，見表2、圖1。

圖1 ERCC1 8092C/A顯性模型與發(fā)生≥3級PN的相關(guān)性的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of the correlation between ERCC1 8092C/A dominant model and PN of ≥3 grade

圖2 納入文獻(xiàn)的Cochrane風(fēng)險評估Fig 2 Cochrane risk assessment on included literatures

2.3敏感性分析

對每種遺傳模型的比較均進(jìn)行敏感性分析，依次剔除每項研究重新進(jìn)行Meta分析。比較各次Meta分析的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果無明顯差異，說明本次Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

2.4發(fā)表偏倚評估

納入文獻(xiàn)的Cochrane風(fēng)險評估結(jié)果見圖2—3。同時，采用倒漏斗圖對ERCC1 118C/T顯性模型與發(fā)生≥2級PN的相關(guān)性進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，結(jié)果提示存在一定的發(fā)表偏倚，可能是由于一些陰性結(jié)果未發(fā)表，見圖4。

圖3 Cochrane總體風(fēng)險評估Fig 3 Cochrane overall risk assessment

圖4 ERCC1 118C/T顯性模型與發(fā)生≥2級PN的相關(guān)性的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of the correlation between ERCC1 8092C/A dominant model and PN of ≥2 grade

3 討論

有關(guān)ERCC1基因多態(tài)性與鉑類藥物誘導(dǎo)PN相關(guān)性的研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。本研究采用Meta分析方法，將ERCC1的2個常見位點118C/T(rs11615)和8092C/A(rs3212986)單核苷酸多態(tài)性與鉑類藥物誘導(dǎo)PN相關(guān)性的同類研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價，以求能夠確定ERCC1基因多態(tài)性與鉑類藥物誘導(dǎo)PN相關(guān)性的準(zhǔn)確關(guān)系。

在以發(fā)生≥2級PN為結(jié)局指標(biāo)的研究中，共做了ERCC1基因2個位點的多態(tài)性研究，包括ERCC1 118C/T和ERCC1 8092C/A。關(guān)于ERCC1 118C/T多態(tài)性的研究方面，在等位基因頻率比較中，3篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果顯示發(fā)生≥2級PN與ERCC1 118C/T等位基因頻率無關(guān)，合并后的Meta分析結(jié)果顯示無明顯相關(guān)性。顯性模型分析中，納入的6篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果顯示與各基因型不相關(guān)，合并后的Meta分析結(jié)果仍為陰性。敏感性分析提示研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性，發(fā)表偏倚分析提示無明顯發(fā)表偏倚。不同人種亞組Meta分析結(jié)果提示，不同人種的ERCC1 118C/T多態(tài)性與發(fā)生≥2級PN無明顯相關(guān)性；藥物亞組Meta分析結(jié)果提示，以不同鉑類藥物為基礎(chǔ)化療方案的人群ERCC1 118C/T多態(tài)性與發(fā)生≥2級PN無明顯相關(guān)性。隱性模型分析中，納入的3篇文獻(xiàn)均提示與發(fā)生≥2級PN無明顯相關(guān)性，合并后的Meta分析結(jié)果仍為陰性。關(guān)于ERCC1 8092C/A多態(tài)性的研究，由于缺乏相關(guān)基因型數(shù)據(jù)，只做了顯性模型的分析，納入的3篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果均提示ERCC1 8092C/A CA+AA和CC基因型與發(fā)生≥2級PN無明顯相關(guān)性，合并后的Meta分析結(jié)果仍為陰性。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，藥物亞組分析時存在一定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其他則都采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

在以發(fā)生≥3級PN為結(jié)局指標(biāo)的研究中，由于文獻(xiàn)中各基因型數(shù)據(jù)不完整，在進(jìn)行Meta分析時只對這2個位點做了顯性模型的關(guān)系比較。ERCC1 118C/T多態(tài)性顯性模型分析中，3項研究結(jié)果均顯示顯性模型的各基因型與發(fā)生≥3級PN無明顯相關(guān)性，合并后的Meta分析結(jié)果仍為陰性，提示不相關(guān)，考慮納入的文獻(xiàn)較少沒有進(jìn)行亞組分析。ERCC1 8092C/A多態(tài)性顯性模型分析中，1項研究結(jié)果提示CA+AA基因型與發(fā)生≥3級PN相關(guān)，2項研究結(jié)果提示不相關(guān)，合并后的Meta分析結(jié)果提示與發(fā)生≥3級PN相關(guān)，表明ERCC1 8092C/A多態(tài)性顯性模型與≥3級PN存在相關(guān)性。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

綜上所述，以發(fā)生≥2級PN為結(jié)局指標(biāo)的所有研究均沒有獲得陽性結(jié)果，綜合各研究的Meta分析結(jié)果可知，ERCC1 118C/T和ERCC1 8092C/A的不同基因型與鉑類藥物誘導(dǎo)發(fā)生≥2級PN的易感性沒有明顯的相關(guān)性。以發(fā)生≥3級PN為結(jié)局指標(biāo)的研究結(jié)果顯示，ERCC1 8092C/A多態(tài)性中存在A突變的患者在使用鉑類藥物化療的過程中可能更易發(fā)生≥3級PN，即ERCC1 8092C/A有至少1個A突變可能可作為人群是否發(fā)生≥3級鉑類藥物誘導(dǎo)的PN的預(yù)測基因。

本研究還存在明顯的局限性，主要由于納入的文獻(xiàn)較少，樣本數(shù)量不大，缺乏代表性，而且只進(jìn)行了基因多態(tài)性的單因素分析，沒有考慮其他因素等。在以后的工作中可以統(tǒng)一其他致病影響因素進(jìn)行全面的多因素分析，進(jìn)而得到更全面、準(zhǔn)確的結(jié)論。其次，納入的研究中由于部分陰性結(jié)果沒有發(fā)表，導(dǎo)致存在一定的發(fā)表偏倚。這些局限性都提示本研究的結(jié)論還需更多設(shè)計嚴(yán)格、樣本量更大的臨床多中心研究加以證實。

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Meta-analysisonCorrelationBetweenExcisionRepairCross-complementingGene1andPeripheralNeuropathyInducedbyPlatinum

YANG Youyun, HUANG Yu, WANG Xuechang
(Dept.of Pharmacy, the Third People’s Hospital of Kunming,Yunnan Kunming 650000, China)

OBJECTIVE: To systematically review the correlation between excision repair cross-complementing gene 1(ERCC1) and peripheral neuropathy(PN) induced by platinum. METHODS: Relevant literatures published up to Dec. 2016 were retrieved from PubMed, Embase, Cochrane Library, China Biology Medicine disc, CNKI and Wanfang database, studies on correlation between ERCC1 and PN induced by platinum were collected, and Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. RESULTS: A total of 11 studies were included, involving two locus of ERCC1, respectively were ERCC1 118C/T and ERCC1 8092C/A. According to Meta-analysis, various genetic models of ERCC1 118C/T locus all showed that there was no significant correlation between PN and ERCC1 118C/ T gene polymorphism, subgroup analysis of drugs and ethnic also did not show significant relevance. ERCC1 8092C/A showed a positive result, the combination of dominant model analysis wasOR=2.70 (95%CI=1.37-5.31) when the outcome peripheral neuropathy was ≥3 grade, which indicated that the incidence of PN of ≥3 grade induced by platinum among people with genotype of (AA+CA) was higher than of people with genotype of CC. CONCLUSIONS: People whom have at least 1 A-gene mutation type at the ERCC1 8092C/A locus are more likely to be involved in PN of ≥3 grade induced by platinum drugs. However, the number of included literatures is limited, small sample size with lacks of representativeness, of which are mostly observational studies. Further clinical tests with large sample size, multiple centers and meticulous designs are needed to verify and perfect this conclusion.

Platinum drugs; Peripheral neuropathy; ERCC1; Meta-analysis

R979.1

A

1672-2124(2017)10-1375-05

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.030

2017-04-26)