陳 婕,談 勇
(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,南京 210029)
【臨床基礎(chǔ)】
中藥調(diào)周法治療PCOS不孕癥療效的Meta分析?
陳 婕,談 勇△
(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,南京 210029)
目的:評(píng)估調(diào)周法單獨(dú)或聯(lián)合COS對(duì)改善PCOS生殖障礙的療效。方法:利用Review Manager系統(tǒng)回顧和薈萃分析調(diào)周法治療PCOS不孕癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(Randomized Controlled Trials,RCTs)文獻(xiàn)。結(jié)果:調(diào)周法+COS vs COS:前者臨床妊娠率、排卵率、排卵前子宮內(nèi)膜厚度、總有效率均顯著升高,OHSS發(fā)生率顯著下降,但兩者雙胎妊娠率、LUFS率、未啟動(dòng)周期率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;調(diào)周法 vs COS:前者總有效率升高,兩者排卵率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:中藥調(diào)周法可有效改善PCOS生殖障礙,提高COS周期臨床妊娠率與排卵率,增加排卵前子宮內(nèi)膜厚度,降低OHSS發(fā)生。
調(diào)周法;多囊卵巢綜合征;不孕癥;薈萃分析
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期女性最常見的以生殖障礙、糖脂代謝異常等為主要特征的疾病[1]。因PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)及調(diào)查人口的不同,其發(fā)病率各國報(bào)道在5.6%~17.8%不等[2-5]。由于PCOS表型具有高度異質(zhì)性,以及遠(yuǎn)期可發(fā)生多系統(tǒng)器官并發(fā)癥,目前PCOS被認(rèn)為是無法治愈的終身性疾病。
西醫(yī)學(xué)主張對(duì)PCOS實(shí)施分層管理,對(duì)于育齡期女性以達(dá)英-35、二甲雙胍、地塞米松等降低高雄激素、糾正胰島素抵抗而重建月經(jīng)周期,以控制性促排卵(controlled ovarian stimulation,COS)誘導(dǎo)卵泡發(fā)育,改善生殖功能。但往往停藥后療效不能持久,難治者需進(jìn)行輔助生殖。
中醫(yī)藥診療PCOS方案豐富。在20世紀(jì)80年代,國醫(yī)大師夏桂成教授發(fā)表了系列文獻(xiàn),詳細(xì)闡述了調(diào)理月經(jīng)周期觀[6-7],其后逐漸完善并形成中藥調(diào)周法(亦稱為調(diào)整月經(jīng)周期節(jié)律法)。調(diào)周法有別于傳統(tǒng)中醫(yī)婦科調(diào)經(jīng)助孕所采用辨證前提下的個(gè)體治療,而是根植于中醫(yī)經(jīng)典陰陽學(xué)說,以行經(jīng)期重陽轉(zhuǎn)陰、經(jīng)后期陰長陽消、經(jīng)間期重陰轉(zhuǎn)陽、經(jīng)前期陽長陰消的周期性、階段性、有序性的陰陽消長轉(zhuǎn)化,來闡釋女性月經(jīng)周期的生理病理改變,相應(yīng)地形成以行經(jīng)期活血通經(jīng)、經(jīng)后期滋陰補(bǔ)腎、經(jīng)間期理氣活血、經(jīng)前期溫腎助陽的4期調(diào)周療法為基礎(chǔ)結(jié)合辨證的治療方案。
因此,本文首次系統(tǒng)回顧和薈萃分析了調(diào)周法治療PCOS不孕癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(randomized controlled trials,RCTs)文獻(xiàn),以評(píng)估調(diào)周法單獨(dú)或聯(lián)合COS對(duì)改善PCOS生殖障礙的療效。
1.1 文獻(xiàn)來源
中國知網(wǎng)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1915年至2014年9月)、萬方中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(1990年至2016年)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(1989年至2016年)。全文檢索關(guān)鍵詞“調(diào)周”or “序貫”and “多囊卵巢綜合征”。
1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)Cochrane手冊(cè)[8],納入標(biāo)準(zhǔn):符合PCOS及不孕癥診斷;RCTs;對(duì)照組干預(yù)措施為COS,治療組干預(yù)措施為調(diào)周法或聯(lián)合COS。排除標(biāo)準(zhǔn):非RCTs、實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)綜述等;重復(fù)文獻(xiàn);未正式發(fā)表文獻(xiàn)。
1.3 數(shù)據(jù)采集與分析
2名醫(yī)師共同完成RCTs的JADAD評(píng)分[9]與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。利用Review Manager 5.1進(jìn)行RCTs數(shù)據(jù)采集與分析。
二分變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR,95% CI),連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD,95% CI)表示。RCTs異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方(定性分析)和I2檢驗(yàn)(定量分析),若P>0.05為無異質(zhì)性,P≤0.05為有異質(zhì)性,其中當(dāng)I2≤50%為低度異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,I2>50%為高度異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。
3.1 文獻(xiàn)篩選
按照檢索策略,初檢文獻(xiàn)597篇,閱讀標(biāo)題與摘要后排除文獻(xiàn)585篇,剩余全文閱讀12篇,篩選出8篇RCTs符合納入標(biāo)準(zhǔn)。
3.2 文獻(xiàn)概況
表1顯示,納入8篇RCTs基本概況,可分為調(diào)周法+COS vs COS 6篇,調(diào)周法 vs COS 2篇。
表1 納入RCTs概況
RCT分組與例數(shù)治療組干預(yù)措施對(duì)照組干預(yù)措施主要療效指標(biāo)JADAD評(píng)分偏倚風(fēng)險(xiǎn)湯傳梅2016[17]50例PCOS(鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)),每組25例調(diào)周法(行經(jīng)期活血調(diào)經(jīng)五味調(diào)經(jīng)湯:五靈脂、艾葉、澤蘭、益母草等;經(jīng)后期滋陰養(yǎng)血補(bǔ)腎歸芍地黃湯:山萸、熟地、丹皮、當(dāng)歸等;經(jīng)間期補(bǔ)腎調(diào)氣血補(bǔ)腎促排卵湯:淮山藥、熟地、當(dāng)歸、川斷等;經(jīng)前期溫補(bǔ)腎陽:毓麟珠:菟絲子、熟地黃、紫石英、鹿角片等)COS(CC,50mgqdpo×5d)PR,OR1高
CC:克羅米酚:LE:來曲唑;PR:臨床妊娠率;OR:排卵率;LEP:瘦素;HCG:人絨毛膜促性腺激素;HMG:促性腺激素;rFSH:重組人促卵泡雌激素;GnRH-α:促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑
圖1 調(diào)周法+COS vs COS:(a)臨床妊娠率,a-1.COS,a-2.COS:CC,a-3.COS:LE,(b)雙胎妊娠率,(c)排卵率,(d)LUFS率,(e)OHSS率,(f)未啟動(dòng)周期率,(g)總有效率,(h)排卵前子宮內(nèi)膜厚度。
圖2 調(diào)周法 vs COS:(a)排卵率,(b)總有效率。
3.3 調(diào)周法+COS vs COS
經(jīng)Meta分析:(1)調(diào)周法+COS周期臨床妊娠率顯著高于單純COS周期(RR=1.46,95%CI 1.13-1.89,P=0.003,I2=6%),且調(diào)周法聯(lián)合干預(yù)可分別升高使用CC或LE的COS周期臨床妊娠率(RR=1.58,95%CI 1.05-2.37,P=0.03,I2=0%;RR=1.71,95%CI 1.17-2.52,P=0.006,I2=0%),但并未增加雙胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.40,95%CI 0.06-2.56,P=0.33,I2=0%);(2)調(diào)周法+COS周期排卵率顯著高于單純COS周期(RR=1.13,95%CI 1.04-1.24,P=0.006,I2=0%),排卵前子宮內(nèi)膜厚度顯著增加(RR=0.95,95%CI 0.55-1.35,P<0.01,I2=53%);(3)調(diào)周法+COS周期較COS周期卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)發(fā)生率降低(RR=0.25,95%CI 0.08-0.79,P=0.02,I2=0%),卵泡未破裂黃素化綜合征(Luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)發(fā)生率下降,但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯(RR=0.48,95%CI 0.23-1.02,P=0.06,I2=0%),兩者未啟動(dòng)周期率亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.16,95%CI 0.42-3.20,P=0.77,I2=0%);(4)調(diào)周法+COS周期總有效率顯著高于COS周期(RR=1.22,95%CI 1.01-1.47,P=0.04,I2=0%)。
3.4 調(diào)周法 vs COS
經(jīng)Meta分析:(1)調(diào)周法排卵率與COS周期差異不顯(RR=0.84,95%CI 0.02-29.11,P=0.92,I2=92%);(2)調(diào)周法總有效率顯著高于COS周期(RR=1.31,95%CI 1.09-1.57,P=0.005,I2=0%)。
中藥調(diào)周法自20世紀(jì)80年代初見雛形后,逐步豐富理論與實(shí)踐,形成理法方藥為一體的中醫(yī)婦科疾病調(diào)治新法。其以4期調(diào)周為主,即行經(jīng)期活血化瘀,促進(jìn)經(jīng)血下行,方如五味調(diào)經(jīng)散加減;經(jīng)后期補(bǔ)腎助陰,誘導(dǎo)卵泡發(fā)育,方如歸芍地黃湯加減;經(jīng)間期活血通絡(luò),誘發(fā)卵巢排卵,方如補(bǔ)腎促排卵湯加減;經(jīng)前期溫腎助陽,健運(yùn)黃體助孕,方如毓麟珠加減。臨床大量報(bào)道了運(yùn)用調(diào)周法治療PCOS、異常子宮出血、卵巢功能減退、黃體功能不全、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢早衰、盆腔炎性疾病后遺癥等經(jīng)、帶、雜病[18-22],并被結(jié)合于人工授精、體外受精-胚胎移植、凍融胚胎移植等現(xiàn)代輔助生殖治療中[21-23],以及用治乳腺增生病、扁平疣、遲發(fā)性痤瘡等疾病[26-28],收效皆可。
調(diào)周法基于周期性、階段性、有序性的陰陽消長轉(zhuǎn)化,稟持“腎主生殖”的理念,以“腎中陰陽”為核心,強(qiáng)調(diào)心、肝、脾、肺4臟功能的協(xié)同,注重氣、血、濕、痰、瘀、郁等余邪的根除,從而形成了以調(diào)周法為基礎(chǔ)結(jié)合八綱辨證的“靈活”治療方案,以適應(yīng)女性疾病譜,達(dá)到“異病同治”“同病異治”之功。如多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為,肥胖型PCOS由腎虛痰濕所致,其治多在補(bǔ)腎調(diào)周的基礎(chǔ)上,側(cè)重祛痰化濕,故而衍生出補(bǔ)腎化痰調(diào)周、溫腎祛痰調(diào)周、益腎健脾調(diào)周等多法[11,29-30];而LUFS乃腎虛血?dú)怵鰷?,故施以補(bǔ)腎活血調(diào)周[16];另如卵巢早衰者多為腎陰偏虛、心肝火旺,可給予滋腎寧心調(diào)周[31]。此外,我們根據(jù)PCOS卵泡發(fā)育不良的癥結(jié),強(qiáng)調(diào)經(jīng)后期復(fù)陰之要,以經(jīng)后期滋陰、經(jīng)前期補(bǔ)陽二期序貫誘導(dǎo)竇狀卵泡發(fā)育(滋陰補(bǔ)陽序貫法),簡化4期調(diào)周法,亦為其變通之處[15]。
PCOS是引發(fā)育齡期女性排卵障礙性不孕癥的首要病因,其以稀發(fā)排卵或無排卵、月經(jīng)失調(diào)、痤瘡或多毛的高雄激素表征為主癥,或伴有腹型肥胖、胰島素抵抗、子宮內(nèi)膜不規(guī)則增生等。在臨床治療中,COS是誘發(fā)PCOS排卵的主要措施,CC、LE為COS一線促排卵藥物。CC作為口服促排卵藥物被應(yīng)用于臨床已逾40年,但在子宮內(nèi)膜和宮頸局部存在抗雌激素樣不良作用,并有升高的多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)[32]。LE起初用于治療絕經(jīng)后女性乳腺癌,2001年首次被應(yīng)用于CC治療不效的稀發(fā)排卵女性[33]。本文通過系統(tǒng)回顧與薈萃分析發(fā)現(xiàn),運(yùn)用中藥調(diào)周法干預(yù)PCOS不孕癥患者COS周期,可分別提高CC、LE的COS周期臨床妊娠率,排卵率、排卵前子宮內(nèi)膜厚度、總有效率等亦上升,而OHSS率下降。同時(shí)雙胎妊娠率、LUFS率、未啟動(dòng)周期率差異并不顯著。由此推測,調(diào)周法對(duì)COS周期臨床妊娠率的有利作用,可能是通過改善卵巢排卵功能,增加子宮內(nèi)膜厚度而實(shí)現(xiàn)的。所納入RCTs同質(zhì)性良好,但JADAD評(píng)分普遍不高,偏倚風(fēng)險(xiǎn)升高。
同時(shí),本文對(duì)調(diào)周法與COS周期亦進(jìn)行Meta分析,由于RCTs文獻(xiàn)數(shù)量不足,僅能對(duì)排卵率、總有效率進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)調(diào)周法總有效率優(yōu)于COS周期,但由于納入RCTs異質(zhì)性明顯,95%CI范圍波動(dòng)較大,結(jié)果需結(jié)合臨床實(shí)際或開展更多RCT研究方可闡明。
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AMeta-analysisofOutcomesofMenstrualCycle-regulatingTherapyinInfertileWomenwithPCOS
CHEN Jie, TAN Yong△
(AffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210029,China)
Objective:To evaluate the efficacy of menstrual cycle-regulating therapy individually or combined with COS for the treatment of reproductive disorder PCOS. Methods:Using the review manager software to make a system-review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) for the infertility of PCOS by menstrual cycle-regulating therapy. Results: Menstrual cycle-regulating therapy + COS vs COS: For the former, the clinical pregnancy rate, ovulation rate, endometrial thickness preovulatory and total effective rate were significantly increased, with a significant decline of OHSS incidence. Moreover, there was no significant difference in twin pregnancy rate, LUFS rate, and follicular dysplasia rate between the two groups; Menstrual cycle-regulating therapy vs COS: A increased total effective rate of the former was shown, but there was no significant difference in ovulation rate. Conclusion:Menstrual cycle-regulating therapy could effectively improve PCOS reproduction inability and lift the clinical pregnancy rate and ovulation rate, simultaneously thicken endometrium and reduce the incidence of OHSS.
Menstrual Cycle-regulating Therapy; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Meta-analysis
R271.14
A
1006-3250(2017)10-1417-05
羅元愷滋腎育胎丸中青年科研基金(140211);江蘇省科教強(qiáng)衛(wèi)工程“中醫(yī)婦科臨床醫(yī)學(xué)中心”(YXZXB2016006);江蘇省中醫(yī)院院級(jí)課題(Y17020)
陳 婕(1987-),女,江蘇太倉人,住院醫(yī)師,醫(yī)學(xué)博士,從事中西醫(yī)女性生殖障礙性疾病的臨床與研究。
△
談 勇,Tel:025-86617141-20410。
2017-04-19