張芳芳+++++++章江南++++++++林蘭梅++++++++黃銀興

[摘要]目的 分析溴隱亭治療垂體催乳素（PRL）腺瘤的使用方法和效果。方法 選取2014年6月～2016年6月收治的垂體PRL腺瘤患者共47例為研究對(duì)象，其中垂體微腺瘤（腫瘤直徑≤10 mm）27例，垂體大腺瘤（腫瘤直徑>10 mm）20例；25μg/L≤PRL<100 μg/L者5例，100 μg/L≤PRL<200 μg/L者22例，PRL≥200 μg/L者20例?；颊叽_診后立即開始服用溴隱亭治療。定期復(fù)查血清PRL水平和進(jìn)行垂體MRI增強(qiáng)檢查。分析治療前后PRL水平和腫瘤大小的改變，并監(jiān)測(cè)患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案。結(jié)果 溴隱亭治療后，3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而更換為卡麥角林治療。在持續(xù)服用溴隱亭藥物治療的44例患者中，癥狀好轉(zhuǎn)率為70.5%。不同的腫瘤大小和不同PRL水平的治療效果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前后腫瘤直徑變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。36.2%（17例）的患者在服藥期間出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，多數(shù)可以逐漸耐受。結(jié)論 溴隱亭對(duì)垂體PRL腺瘤患者的高PRL血癥和腫瘤大小均有顯著的治療效果，但治療期間可存在多種不良反應(yīng)，治療劑量應(yīng)個(gè)體化。治療無效的患者應(yīng)首選更換為其他多巴胺受體激動(dòng)劑。

[關(guān)鍵詞]溴隱亭；垂體催乳素腺瘤；催乳素；多巴胺受體激動(dòng)劑；妊娠

[中圖分類號(hào)] R736.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）10（b）-0011-04

[Abstract]Objective To analyze the usage and effect of Bromocriptine treating pituitary prolactinoma.Methods 47 patients with pituitary prolactinoma treated from June 2014 to June 2016 were selected as the subjects.Among them，there were 27 patients with pituitary microadenoma （tumor diameter≤10 mm），20 patients with pituitary macroadenoma （tumor diameter>10 mm）；there were 5 cases with 25 μg/L≤PRL<100 μg/L，22 cases with 100 μg/L≤PRL<200 μg/L，20 cases with PRL≥200 μg/L.After the patients were diagnosed，they are treated with Bromocriptine immediately.Serum prolactin level was regularly reviewed and pituitary enhanced MRI scan was conducted.PRL level and tumor size change were analyzed before and after treatment and the adverse reactions during the period of medication were monitored，and the treatment plan was adjusted in time.Results After Bromocriptine treatment，3 patients had severe adverse reactions and were replaced with Cabergoline.Among 44 patients who continued to take Bromocriptine medication，the symptom improvement rate was 70.5%.There was no significant difference in the therapeutic effect between different tumor size and different PRL level （P>0.05）.The changes of tumor diameter before and after treatment were statistically significant （P<0.05）.36.2% （17 patients） of patients in the medication had varying degrees of adverse reactions，the majority could be gradually tolerated.Conclusion Bromocriptine has a significant therapeutic effect on hyperprolactinemia and tumor size in patients with pituitary prolactinoma，but there are several adverse reactions during treatment，and the therapeutic dose should be individualized.Patients with ineffective treatment should be preferred to replace the other dopamine receptor agonists.

[Key words]Bromocriptine；Pituitary prolactinoma；Prolactin；Dopamine agonists；Pregnancyendprint

垂體催乳素（PRL）腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，約占垂體腺瘤的40%。其發(fā)病率約為23.9/10萬人，最常見于20～34歲的女性患者[1]。對(duì)于微腺瘤和大腺瘤，多巴胺受體激動(dòng)劑（dopamine agonists，DA）均是PRL腺瘤的首選治療方案，溴隱亭是國(guó)內(nèi)治療本病的一線藥物，但許多臨床醫(yī)生仍缺乏對(duì)PRL腺瘤藥物治療的認(rèn)識(shí)。在垂體PRL腺瘤的治療方案的選擇中，國(guó)內(nèi)學(xué)者仍持有不同觀點(diǎn)[2]。本文通過回顧性分析我院收治的47例經(jīng)溴隱亭治療的垂體PRL腺瘤患者，分析溴隱亭對(duì)垂體PRL腺瘤的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月～2016年6月福州總醫(yī)院收治的結(jié)合內(nèi)分泌學(xué)和影像學(xué)診斷為垂體PRL腺瘤患者47例。其中女29例，男18例，年齡17～55歲，平均（37.45±8.72）歲，血清PRL為52.5～877.6 μg/L，平均（172.83±12.65） μg/L。女性患者以月經(jīng)失調(diào)、不孕或泌乳等為主要癥狀，男性患者以性功能減退、乳腺發(fā)育或視力障礙為主要癥狀，80%的患者伴有頭痛、頭暈等癥狀。根據(jù)垂體腺瘤直徑和PRL水平進(jìn)行分組，垂體微腺瘤（腫瘤直徑≤10 mm）27例，垂體大腺瘤（腫瘤直徑>10 mm）20例；25 μg/L≤PRL<100 μg/L者5例，100≤PRL<200μg/L者19例，PRL≥200 μg/L者20例。

1.2 治療方法

所有患者經(jīng)診斷后立即開始服用溴隱亭（匈牙利吉瑞大藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：H20110116）治療，2例患者因腫瘤卒中導(dǎo)致視力障礙加重而接受手術(shù)治療，3例因出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，更換為卡麥角林治療。溴隱亭治療劑量均從1.25 mg/d開始，根據(jù)治療效果和個(gè)體反應(yīng)逐漸增加或減少劑量，最高治療劑量為10 mg/d，治療時(shí)間3個(gè)月～2年。5例患者服藥期間妊娠，未停用藥物治療。

1.3 隨訪分析

隨訪時(shí)間為3～24個(gè)月，平均15.8個(gè)月?；颊呖诜咫[亭治療的第1～8周，每周復(fù)查PRL水平，第9周～1年，每個(gè)月復(fù)查PRL水平。之后每2～3個(gè)月復(fù)查PRL水平。經(jīng)治療后的3個(gè)月、半年、1年復(fù)查垂體MRI平掃+增強(qiáng)，對(duì)比治療前與治療末期腫瘤直徑與體積大小的改變。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

PRL水平恢復(fù)正常，臨床內(nèi)分泌學(xué)癥狀消失為治愈；PRL水平降至正常、內(nèi)分泌學(xué)癥狀未完全改善為緩解；PRL降低≥80%為進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)；PRL降低<80%或升高為無效標(biāo)準(zhǔn)[2]。達(dá)到治愈和緩解水平視為患者癥狀好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同腫瘤大小及PRL水平中溴隱亭治療效果的比較分別使用Wilcoxon、Friedman非參數(shù)檢驗(yàn)，治療前后腫瘤直徑的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1不同腫瘤大小與溴隱亭治療效果的關(guān)系

在持續(xù)服用溴隱亭藥物治療的44例垂體PRL腺瘤患者中（3例因不良反應(yīng)嚴(yán)重而更換為卡麥角林，此處予以排除），垂體微腺瘤共24例（54.5%），垂體大腺瘤共20例（45.5%）。治療后整體好轉(zhuǎn)率為70.5%（31例），單純高PRL血癥好轉(zhuǎn)率為77.3%（34例）；單純臨床內(nèi)分泌學(xué)癥狀好轉(zhuǎn)率為61.4%（27例）。2例患者因發(fā)生腫瘤卒中，視力障礙癥狀加重，采取手術(shù)治療。不同腫瘤大小溴隱亭的治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 不同PRL水平與溴隱亭治療效果的關(guān)系

通過對(duì)持續(xù)服用溴隱亭的44例患者進(jìn)行隨訪分析。服用溴隱亭期間，不同PRL水平患者的治療效果如表2所示?；颊吆棉D(zhuǎn)率隨PRL水平降低而升高。但不同PRL水平之間，溴隱亭總體治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3腫瘤直徑變化

持續(xù)服用溴隱亭治療的44例患者中，治療前腫瘤平均直徑為（14.9±11.7）mm，治療后為（3.1±6.1）mm。治療前后的腫瘤直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4不良反應(yīng)

在47例患者中，36.2%（17例）的患者在服藥期間出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。其中，3例患者低劑量治療時(shí)便出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐，更換為卡麥角林治療后癥狀減輕；12例患者早期出現(xiàn)輕度的胃腸道癥狀，持續(xù)治療1～2個(gè)月后癥狀逐漸減輕；2例患者治療期間出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙，主要表現(xiàn)為沖動(dòng)易怒、強(qiáng)迫飲食等，在服藥期間加用抗精神分裂藥物治療，癥狀控制理想。

3 討論

垂體PRL腺瘤的臨床表現(xiàn)主要有兩個(gè)方面，一方面是高PRL血癥引起的溢乳、性功能障礙、女性月經(jīng)紊亂等癥狀，另一方面是腫瘤壓迫癥狀，如頭痛、視力下降等[3-4]。臨床治療的首要目標(biāo)是消除腫瘤局部壓迫癥狀和控制高PRL相關(guān)癥狀[5]。

3.1溴隱亭在垂體PRL腺瘤中的應(yīng)用

DA作為治療高PRL腺瘤的一線藥物早已被廣泛認(rèn)同[6-8]。常用的DA藥物主要有溴隱亭和卡麥角林，但在國(guó)內(nèi)卡麥角林上市較晚，溴隱亭是目前國(guó)內(nèi)最常用的藥物[7]。它通過選擇性激動(dòng)PRL細(xì)胞膜上的D2受體，抑制PRL的基因表達(dá)和催乳激素細(xì)胞的代謝。從而減少PRL的合成和釋放，同時(shí)導(dǎo)致腫瘤體積縮小[9]。垂體PRL腺瘤治療的目標(biāo)是：①使血清PRL水平恢復(fù)正常，控制與其相關(guān)的臨床癥狀；②減小腫瘤體積，減輕視力障礙、顱神經(jīng)功能障礙和垂體功能低下；③保留正常垂體功能；④防止腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展；⑤改善生活質(zhì)量[10]。

雖然手術(shù)治療的創(chuàng)傷越來越小，但其仍然是二線治療方案[11-14]。只對(duì)于一些藥物難治性的垂體PRL腺瘤，以及一些不想長(zhǎng)期服用藥物并且有可能達(dá)到完全切除的青少年患者，才會(huì)考慮選用手術(shù)治療。對(duì)于藥物和手術(shù)治療均失敗的患者，可以考慮使用立體定向放射治療[10]。endprint

3.2溴隱亭的治療效果

在本組病例中，75%的患者經(jīng)治療后PRL水平明顯下降。在臨床內(nèi)分泌學(xué)癥狀上，女性患者多表現(xiàn)為月經(jīng)恢復(fù)，泌乳癥狀消失，或排卵、受孕。男性患者多表現(xiàn)為性功能恢復(fù)，乳腺發(fā)育減退。所有更換為卡麥角林治療的患者PRL水平和臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。Molitch[15]對(duì)多中心1022例使用DA藥物治療的患者進(jìn)行隨訪分析，服用溴隱亭治療的患者中，76%的患者經(jīng)治療后PRL值降至正常水平，而使用卡麥角林治療的患者中，89%的患者PRL值恢復(fù)正常，可見溴隱亭對(duì)高PRL血癥和腫瘤大小的控制有顯著效果，從而可以明顯改善患者的臨床癥狀，而卡麥角林的治療效果更明顯。

口服溴隱亭的治療劑量一般從1.25 mg/d開始，1個(gè)月后復(fù)查PRL水平，如PRL水平下降明顯，可繼續(xù)維持劑量。如PRL下降不明顯，且患者無嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，可增加劑量至2.5 mg/d。隨后每個(gè)月復(fù)查PRL水平，根據(jù)結(jié)果繼續(xù)調(diào)整藥物劑量，最高可達(dá)15 mg/d[16]。達(dá)最大劑量后若患者PRL水平仍未達(dá)到明顯緩解，應(yīng)考慮更換同類DA藥物治療，首選卡麥角林，一般可以增加藥物耐受并取得理想的治療效果。

3.3藥物不良反應(yīng)

DA可以作用與多種受體，藥理作用的范圍較廣，因此，這類藥物存在多種不良反應(yīng)：其作用與5-HT1受體會(huì)引起惡心、嘔吐，是最常見的藥物不良反應(yīng)，見于35%的患者；作用于心血管系統(tǒng)的D1受體可引起體位性低血壓，見于25%的患者[1]。同時(shí)，D2受體拮抗作用和錐體外系運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的影像可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙[13]。這些不良反應(yīng)通常隨著時(shí)間推移或更換藥物而逐漸減輕。但是，長(zhǎng)期使用DA藥物會(huì)增加肺部、腹膜和心包纖維化反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療過程中需要監(jiān)測(cè)患者心血管系統(tǒng)纖維化指標(biāo)以及心臟彩超[11]。DA藥物的使用還與患者沖動(dòng)控制障礙性疾病有關(guān)，包括病態(tài)賭博、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性飲食、強(qiáng)迫性購(gòu)物等[11]。本組病例中，3例患者低劑量治療時(shí)便出現(xiàn)明顯的惡心、嘔吐，并自行停藥，更換為卡麥角林后無明顯的惡心、嘔吐，持續(xù)使用2～3個(gè)月后逐漸耐受。25.5%的患者早期出現(xiàn)輕度的胃腸道癥狀或體位性低血壓，在持續(xù)治療1～2個(gè)月后會(huì)逐漸減輕。

總之，溴隱亭在多數(shù)患者中有良好的耐受性[17-18]。在出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的患者中，可以選擇晚飯后使用低劑量開始治療（0.625 mg/d），幾天或幾周后逐漸增加劑量，可以增加患者耐受程度。對(duì)于少數(shù)完全無法耐受的患者，可改用不同的多巴胺受體激動(dòng)劑藥物。另外，賀紹敏等[18]證實(shí)了溴隱亭聯(lián)合大劑量維生素B6可以提高療效，減少藥物不良反應(yīng)。

3.4溴隱亭與妊娠

在妊娠患者中，DA藥物治療不會(huì)增高流產(chǎn)率和胎兒畸形率，不會(huì)影響胎兒發(fā)育[19-20]。且中國(guó)垂體PRL腺瘤診治共識(shí)（2014版）[16]指出：在妊娠前有微腺瘤的患者，PRL水平降至正常，恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)后可以妊娠。但由于黃體功能維持的需要，應(yīng)在孕12周后停藥；對(duì)于有生育要求的大腺瘤婦女，需在溴隱亭治療腺瘤縮小后方可允許妊娠，妊娠期間，推薦全程用藥。

本研究中，5例垂體微腺瘤患者服藥期間產(chǎn)生妊娠，服用溴隱亭至孕12周后停藥，均正常分娩，未發(fā)生流產(chǎn)及胎兒畸形，證實(shí)溴隱亭對(duì)女性妊娠和胎兒發(fā)育無明顯影響，因此，建議妊娠期間應(yīng)繼續(xù)服用溴隱亭以控制腫瘤生長(zhǎng)和降低PRL水平。

3.5停藥指征

2011年國(guó)際內(nèi)分泌協(xié)會(huì)的指南建議[21]：使用DA藥物治療2年以上，并且PRL水平正常，MRI提示腫瘤消失，并對(duì)患者進(jìn)行臨床和生化指標(biāo)的隨訪[22]。本研究中藥物治療的患者均未達(dá)到停藥指征，均需要繼續(xù)服藥治療。由于本研究隨訪時(shí)間較短，溴隱亭治療的遠(yuǎn)期效果需進(jìn)一步隨訪觀察。

4 小結(jié)

溴隱亭對(duì)垂體PRL腺瘤有著顯著的治療效果，應(yīng)作為一線治療方案，治療劑量應(yīng)個(gè)體化，治療時(shí)間至少2年以上，并定期復(fù)查PRL水平和垂體磁共振檢查。治療無效或?qū)︿咫[亭不能耐受的患者應(yīng)更換為其他DA藥物治療（首選卡麥角林，因此國(guó)內(nèi)卡麥角林的引進(jìn)刻不容緩）。溴隱亭對(duì)妊娠患者無明顯影響。手術(shù)治療應(yīng)作為二線治療方案，用于藥物難治性垂體腺瘤或腫瘤卒中的患者。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Gillam MP，Molitch ME，Lombardi G，et al.Advances in the treatment of prolactinomas[J].Endocr Rev，2006，27（5）：485-534.

[2]曹英肖，王風(fēng)聚，劉振波.術(shù)前溴隱亭治療對(duì)垂體催乳素腺瘤手術(shù)的影響[J].中華神經(jīng)外科雜志，2013，29（7）：738-740.

[3]Glezer A，Bronstein MD.Prolactinomas[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2015，44（1）：71-78.

[4]覃剛.月經(jīng)異常的育齡期女性中高泌乳素血癥的發(fā)病情況分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19（31）：58-59.

[5]Klibanski A.Prolactinomas[J].N Engl J Med，2010，362（13）：1219-1226.

[6]Casanueva FF，Molitch ME，Schlechte JA，et al.Guidlines of the pitutary society for the diagnosis and management of prolactinomas[J].Clin Endocrinol（Oxf），2006，65（2）：265-273.

[7]陳玉霞，劉秋艷.女性高泌乳素血癥不孕152例臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（13）：139-140.endprint

[8]Tirosh A，Shimon I.Current approach to treatments for prolactinomas[J].Minerva Endocrinol，2016，41（3）：316-323.

[9]Passos VQ，Souza JJ，Musolina NR，et al.Long-term follow-up of prolactinomasLnormoprolactinemia after bormocriptine withdrawal[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87（8）：3578-3582.

[10]Margarida T，Pedro S，Davide C，et al.Prolactinoma management：preidctors of remission and recurrence after dopamine agonists withdrawal[J].Pituitary，2017，20（4）：464-470.

[11]Sean N，Victoria S，Niki K.Treating prolactinomas with dopamine agonists：always worth the gamble[J].Endocrine，2016，51（2）：205-210.

[12]Kepenekian L，Cebula H，Castinetti F，et al.Long-term outcome of macroprolactinomas[J].Ann Endocrinol （Paris），2016，77（6）：641-648.

[13]Shimon I，Sosa E，Mendoza V，et al.Giant prolactinomas larger than 60 mm in size：a cohort of massive and aggressive prolactin-secreting pituitary adenomas[J].Pituitary，2016，19（4）：429-436.

[14]Akin S，Isikay I，Soylemezoglu F，et al.Reasons and results of endoscopic surgery for prolactinomas：142 surgical cases[J].Acta Neurochir （Wien），2016，158（5）：933-942.

[15]Molitch ME.Pharmacologic resistance in prolactinama patients[J].Pituitary，2005，8（1）：43-52.

[16]中國(guó)垂體腺瘤協(xié)作組.中國(guó)垂體催乳素腺瘤診治共識(shí)（2014版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，31（94）：2406-2411.

[17]Maiter D，Primeau V.2012 update in the treatment of prolactinomas[J].Ann Endocrinol，2012，73（2）：90-98.

[18]賀紹敏，楊婭麗.溴隱亭聯(lián)合大劑量維生素B6治療高泌乳血癥的臨床療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（6）：96-97.

[19]Maiter D.Prolactinoma and pregnancy：from the wish of conception to lactation[J].Ann Endocrinol，2016，77（2）：128-134.

[20]Chen H，F(xiàn)u J，Huang W.Dopamine agonists for preventing future miscarriage in women with idiopathic hyperprolactinemia and recurrent miscarriage history[J].Cochrane Database Syst Rev，2016，7：CD008883.

[21]Melmed S，Casanueva FF，Hoffman AR，et al.Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia：an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（2）：273-288.

[22]Dogansen SC，Selcukbiricik OS，Tanrikulu S，et al.Withdrawal of dopamine agonist therapy in prolactinomas：in which patients and when[J].Pitutary，2016，19（3）：303-310.endprint