曾雁玲+林哲耀

[摘要] 目的 探討全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合亞砷酸（ATO）治療急性早幼粒細(xì)胞白血病所致的分化綜合征（DS）的臨床特征，復(fù)習(xí)文獻歸納高危因素及防治進展。 方法 回顧分析我院22例分化綜合征的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后。 結(jié)果 本組病例中，男性多于女性，40歲以上居多，初診白細(xì)胞計數(shù)多高于10×109/L，DS發(fā)生的時間在ATRA治療后的3～15天，多在10天左右。臨床癥狀中呼吸困難最常見，白細(xì)胞均較發(fā)病時升高，經(jīng)地塞米松、減量或停用維甲酸、羥基脲、高三尖杉酯堿、聯(lián)合化療等治療癥狀緩解。 結(jié)論 白細(xì)胞計數(shù)高于10×109/L、男性、年齡≥40歲、S型融合基因PML-RaRa可作為DS發(fā)生的其高危因素，及早發(fā)現(xiàn)DS，及早使用糖皮質(zhì)激素及相應(yīng)治療可以降低死亡率。

[關(guān)鍵詞] 分化綜合征；急性早幼粒細(xì)胞白血病；全反式維甲酸；亞砷酸

[中圖分類號] R733.71 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）20-215-03

Clinical analysis of 22 cases of differentiation syndrome

ZENG Yanling LIN Zheyao

Department of Hematology，Nanping NO1 hospital affiliated to Fujian Medical University，Nanping 353000，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of all-trans retinoic acid （ATRA） combined with arsenic trioxid （ATO） in the treatment of acute promyelocytic leukemia-induced differentiation syndrome（DS），and to review the high-risk factors and prevention progress. Methods The clinical manifestations，treatments and prognosis of 22 cases of differentiation syndrome were retrospectively analyzed. Results In the study，all patients included more males than females，majority more than 40 years old，were newly diagnosed with white blood cells higher than 10×109/L and DS occurred among 3-15 days after ATRA treatment，with average of 10 days.Dyspnea were the most common clinical manifestation，and white blood cells were higher than in the onset.But after treatment with dexamethasone，reduction or discontinuation of arsenic trioxid，hydroxyurea，homoharringtonine and combination with chemotherapy，the symptoms above achieved remission of symptoms. Conclusion White blood cell count is higher than 10×109/L，male，age≥40 years old，F(xiàn)usion Gene PML-RARA（S） can be considered as high-risk factors to predict DS，to discover early DS，early use of glucocorticoid and corresponding treatment can decline the mortality.

[Key words] Differentiation syndrome；Acute promyelocytic leukemia；All-trans retinoic acid；Arsenic trioxid

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）在治療過程中可出現(xiàn)分化綜合征（DS），嚴(yán)重者可危及生命。DS最早由Frankel等描述[1]，以往也稱為維甲酸綜合征或類維甲酸綜合征，表現(xiàn)為不能解釋的發(fā)熱、體質(zhì)量增加、外周性水腫、肺間質(zhì)性浸潤的呼吸困難、胸腔和心包積液、間斷性低血壓、急性腎衰竭[2]。其缺乏特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，較易忽略。本研究回顧分析我院22例在使用ATRA聯(lián)合ATO治療過程中發(fā)生DS患者的臨床特點和治療情況，以利于對DS的更深認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 一般材料

我院2010年1月～2016年1月共22例DS病例，其中重度DS 4例（18.18%），輕度18例（81.82%）。

1.2 方法

1.2.1 觀察使用ATRA聯(lián)合ATO治療過程觀察是否有發(fā)熱、呼吸困難、體重增加、低血壓、心包和胸腔積液、肺間質(zhì)浸潤等表現(xiàn)。

1.2.2 監(jiān)測血常規(guī)，分析初診時的骨髓象、血象、融合基因、D2聚體等結(jié)果。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)：APL診斷和療效參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。DS的診斷：根據(jù)Frankel等描述的癥狀和體征診斷DS：在ATRA或ATO治療過程中出現(xiàn)呼吸困難、不能解釋的發(fā)熱、肺部浸潤或胸腔積液、腎功能不全、心包積液、不能解釋的低血壓、下肢浮腫等[5]。如果患者有4種或多于4種上述癥狀或體征將歸類為重度DS，有2～3種上述癥狀或體征的為輕度DS[2]。endprint

1.2.4 治療：（1）APL的治療：ATRA口服40～60mg/d，同時靜滴ATO 10mg/d。（2）DS治療：靜脈地塞米松10～20mg/d，依據(jù)癥狀輕重減量或

停用ATRA；依據(jù)白細(xì)胞升高程度加用羥基脲、高三尖杉酯堿、聯(lián)合化療，對癥支持治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有臨床資料應(yīng)用SPSS19.0版軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。臨床癥狀發(fā)生率比較采用Fisher確切概率法，P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組患者男：女=8：3，年齡在13～66歲，其中40歲以上共14例（63.6%），40歲以下的8例（36.4%）。

2.2 初診時生物學(xué)特征

22例患者初診時白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白量、血小板計數(shù)、D2聚體值見表1。其中白細(xì)胞計數(shù)大于10×109/L有13例（60%）；HB≥100g/L有8例（36%），HB<100g有14例（64%）；另初診的融合基因PML/RaRa L型共14例，其中有2例合并有FLT3-ITD陽性，S型8例，重度DS表現(xiàn)者均為S型。

2.3 診治過程中的資料

2.3.1 開始治療距發(fā)生DS的時間 該組病例發(fā)生DS時間在開始治療第3 ～ 20天，平均（11.09±4.97） d，中位時間11d。死亡的2例均為第3天出現(xiàn)DS。

2.3.2 臨床表現(xiàn)的統(tǒng)計 22例患者DS臨床表現(xiàn)詳見表2。其中出現(xiàn)4個或以上癥狀的（重度）有4例（占18.18%）。輕型及重型DS臨床癥狀及發(fā)生率比較見表3，提示發(fā)熱、腎功能不全、低血壓在重型DS患者中發(fā)生率明顯高于輕型患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3.3 最高的白細(xì)胞 白細(xì)胞均增高，在（6.32～200）×109/L，平均（65.02±63.12）×109/L，為就診時6～40倍。

2.3.4 治療及效果 全部病例均給予靜滴地塞米松10～20mg/d，直至癥狀消失，其中10例輕型DS糖皮質(zhì)激素治療癥狀緩解，3例輕型同時維甲酸減量，1例輕型同時停用維甲酸；另有4例輕型及4例重型DS使用糖皮質(zhì)激素、停用維甲酸，其中5例聯(lián)合使用羥基脲（1.0 tid），2例加用高三尖杉酯堿（3mg/d連用4～5d）、1例聯(lián)合化療（柔紅霉素60mg/d，d1 ～ 3；阿糖胞苷0.1qd，d1～5）。治療后2例重型死亡，其中1例因呼吸衰竭死亡，1例因顱內(nèi)出血死亡。其余均緩解，并繼續(xù)接受APL治療達到疾病緩解，目前隨訪均為緩解狀態(tài)。

3 討論

分化綜合征是維甲酸或亞砷酸治療APL的嚴(yán)重并發(fā)癥，多在第1周及第3周發(fā)生，可增加ALP的死亡率，嚴(yán)重影響APL的治療效果，故早期認(rèn)識、及時處理DS是防止其進展、減少其對患者危害的最好辦法。本研究綜合近幾年22例DS病例特點，復(fù)習(xí)文獻，歸納DS高危因素及早期特征。本組DS病例在11d左右發(fā)生，且越早發(fā)生病情越嚴(yán)重。文獻報道其發(fā)生率在2%～27%，病死率在5%～29%[2]。DS發(fā)病機制不十分明確，主要機制和粘附因子、細(xì)胞因子、趨化因子相關(guān)[3]。上述因子如CD11a、CD18、CD15s、ICAM-1、CCL2、CXCR4等高度表達于肺部，導(dǎo)致APL細(xì)胞浸潤肺部而發(fā)生DS[3]。故DS早期即可出現(xiàn)胸悶、呼吸困難。本組22例中呼吸困難癥狀出現(xiàn)最多。一些國內(nèi)外文獻表明DS有自身的高危因素有助于臨床監(jiān)測及預(yù)防DS發(fā)生：Jeddi等單變量分析研究，其研究表明年齡≥40歲作為DS高危因素之一[2]；Montesinos等多變量分析研究白細(xì)胞增高可以作為DS的獨立預(yù)測因素；研究表明S型較易發(fā)生維甲酸綜合征或高白細(xì)胞瘀滯。同時FLT3-ITD可作為M3預(yù)后不良的基因突變[4]。目前國內(nèi)外資料均未提示發(fā)病時血紅蛋白量和DS的發(fā)生具有相關(guān)性，故HB作為預(yù)測指標(biāo)意義不大[5]。國內(nèi)宋奎等學(xué)者單變量分析DS預(yù)測指標(biāo)顯示DS發(fā)生與血小板計數(shù)、D2聚體無相關(guān)性[6]。綜上所述白細(xì)胞計數(shù)高于10×109/L、男性、年齡≥40歲、S型融合基因為其高危因素[3]；而DS發(fā)生和血紅蛋白、血小板計數(shù)、凝血功能無關(guān)。本組22例病例中符合上述特點：男性居多，年齡多為40歲以上，初診白細(xì)胞高于10×109/L為多，S型PML-RARA融合基因多。目前國內(nèi)關(guān)于該方面統(tǒng)計分析不多，主要原因是沒有多中心的分析數(shù)據(jù)，多為分散小病例數(shù)的分析[7]。但上述特點可以幫助?？漆t(yī)師，關(guān)注上述高危因素有助于及早治療。DS治療：（1）地塞米松：國內(nèi)外很多研究發(fā)現(xiàn)地塞米松可有效減少肺泡上皮細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，從而控制DS的發(fā)生。故早期就應(yīng)用地塞米松10～20mg/d，直至癥狀消失，這是國內(nèi)外指南明確指出的。但對于是否需要預(yù)防使用糖皮質(zhì)激素，存在爭議，有研究表明初診高白細(xì)胞者可以預(yù)防使用，能降低DS發(fā)生率和死亡率[8]。（2）減量或停用維甲酸：各項研究觀點不一[9-10]，筆者認(rèn)為DS達重度，且化療和糖皮質(zhì)激素未達到療效時應(yīng)停用維甲酸，以確?；颊呱踩?。（3）加用化療藥物：可以使用羥基脲、聯(lián)合化療等，聯(lián)合化療多為柔紅霉素、去甲柔紅霉素、高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷。甚至不少研究表明為避免DS的發(fā)生，APL患者早期的治療中即可以加用聯(lián)合化療，但要注意觀察骨髓抑制情況及化療副作用[11-13]。（4）其他治療如吸氧、利尿劑、輸血、輸血小板、機械通氣等支持治療[2]。（5）未來還有針對DS機制的趨化因子拮抗劑、FLT3-ITD酪氨酸激酶抑制劑等可能用于DS防治方面，值得期待[3]。

急性早幼粒細(xì)胞白血病因為維甲酸和亞砷酸的治療使用，目前緩解率可以達到78%左右，稱為可以治愈的血液惡性腫瘤，屬于效果最好的白血病。然而在使用維甲酸、亞砷酸過程中如果出現(xiàn)DS，尤其出現(xiàn)重度DS，可能危及患者生命，增加死亡率[14-15]。故治療過程必須重視DS，本研究意在總結(jié)既往病例資料，查閱相關(guān)文獻，總結(jié)早期發(fā)現(xiàn)DS的高危因素，期望早期干預(yù)，將危險性降至最低水平，使患者受益。本研究存在以下局限：因本院為地市級三級醫(yī)院該病患不多，故本研究病例數(shù)不多；且沒有和未發(fā)生DS的患者進行對照研究，故僅能提供臨床特點供臨床醫(yī)師參考，還待進一步深入研究。endprint

[參考文獻]

[1] Frankel SR，Eardley A.The”retinoic acid syndrome” in acute promyelocytic leukemia [J].Ann Intern Med，1992，117（4）：292-296.

[2] Montesinos P，Bergua JM，Vellenga E，et al.Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy characteristics，outcome and prognostic factors[J].B；lood，2009，113（4）；775-783.

[3] 劉雙霞，胡龍虎.急性早幼粒細(xì)胞白血病合并分化綜合征的防治進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（20）：3450-3452.

[4] 張之南.血液病學(xué)[M]，2版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：712-713.

[5] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007：106-202.

[6] 宋奎，黃貴年.急性早幼粒細(xì)胞性白血病患者全反式維甲酸治療相關(guān)分化綜合征[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，5（32）：1129-1131.

[7] 王荷花，歐陽涓.急性早幼粒細(xì)胞白血病分化綜合征臨床特征及預(yù)后的影響研究[J]. 中國實用內(nèi)科雜志，2012，32（2）：132-134.

[8] Rogers JE，Yang D.Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia[J].J Oncol Pharm Pract，2012，18（1）：109-114.

[9] 盧瑞南，李建勇，等，全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病合并維甲酸綜合征的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，12（10）：584-586.

[10] 楊春寶，丁江華.急性早幼粒細(xì)胞白血病分化綜合征的防治進展[J]南昌大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012，52（4）：101-103.

[11] Chang H，kuo M C，Shih LY，et al.Clinical bleeding events and laboratory coagulation profiles in acute promyelocytic leukemia[J]Eur J Haematol，2012，88（4）：321-328.

[12] 馬媛媛，沈建良.急性早幼粒細(xì)胞白血病誘導(dǎo)治療中出現(xiàn)分化綜合征的多因素分析[J].中華老年多器官疾病雜志，2014，13（10）：755-758.

[13] 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南（2014版）[J].中華血液學(xué)雜志，2014，35（5）：475-477.

[14] TsaiWH，Shih CH，Lin CC，et al.Monocyte chemotactic protein-1 in the migration of differentiated leukaemic cells toward alveolar epithelial cells[J].Eur Respir，2008，31（5）：957-962.

[15] 竺曉凡，錢林生，姜爾烈，等.102例急性早幼粒細(xì)胞白血病全反式維甲酸治療相關(guān)不良反應(yīng)分析[J].中華血液學(xué)雜志，2000，21（2）：108-109.endprint