劉偉 王永興 綜述 王燕榮 審校

·綜 述·

首診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶的局部外科處理研究進展

劉偉①王永興①綜述 王燕榮②審校

全身系統(tǒng)治療是首診Ⅳ期乳腺癌患者的標準治療，原發(fā)病灶局部處理僅用于姑息切除，而其能否為患者帶來遠期生存獲益仍爭議較大。在臨床實踐中恰當把握原發(fā)病灶處理的時機及適應證，注重手術(shù)技巧，可進一步優(yōu)化首診Ⅳ期乳腺癌的局部處理，使患者獲益。本文對在治療中首診Ⅳ期乳腺癌患者原發(fā)病灶的局部外科處理的地位及手術(shù)細節(jié)進行綜述，為臨床決策提供參考。

原發(fā)腫瘤 局部處理 轉(zhuǎn)移性乳腺癌

乳腺癌已成為女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來隨著腫瘤篩查工作的逐步展開，多數(shù)患者在早期即被確診，但仍有一部分患者在首診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。國內(nèi)文獻報道這一比例約占新發(fā)乳腺癌的2.4%［1］，國外約為 5%［2］。盡管這部分首診Ⅳ期乳腺癌較一般復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預后更佳，但尚缺乏臨床綜合診治的規(guī)范指南，尤其是對原發(fā)病灶的局部處理還未達成共識。為此，本文將對首診Ⅳ期乳腺癌患者外科治療中的爭議性問題進行綜述，為臨床實踐提供參考。

1 首診Ⅳ期乳腺癌診治及研究現(xiàn)狀

目前臨床上針對首診Ⅳ期乳腺癌患者的治療仍以化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療為主，原發(fā)病灶的切除僅用于控制局部癥狀，改善生存質(zhì)量。即使在全身治療滿意、患者有需求的情況下，大部分醫(yī)生仍對原發(fā)病灶切除持謹慎態(tài)度，主要是擔心原發(fā)病灶切除后可能破壞患者體內(nèi)免疫平衡，加速轉(zhuǎn)移進程，但這方面的證據(jù)僅來源于動物實驗的結(jié)果［3］。

當前涉及首診Ⅳ期乳腺癌較多的回顧性研究主要集中于原發(fā)病灶切除是否會延長患者的生存時間，基于NCDB數(shù)據(jù)庫與SEER數(shù)據(jù)庫的兩項大型回顧性隊列研究，對共2萬余例首診Ⅳ期乳腺癌患者的生存時間分析顯示，原發(fā)病灶切除患者的中位生存時間顯著長于未行手術(shù)者，提示原發(fā)病灶的切除可能提高患者的生存時間［4-5］。另有研究再次對1988年至2011年SEER數(shù)據(jù)庫共21 372例患者生存時間進行分析，仍得出相同的結(jié)論［6］。當然，也有一些研究提出相反的觀點。Dominici等［7］納入1997年至2007年NCCN數(shù)據(jù)庫中符合入組條件的患者609例，按手術(shù)與否分為2組，結(jié)果顯示原發(fā)病灶切除并未提高患者的生存時間。Babiera等［8］研究入組了1997年至2002年的224例首診Ⅳ期的乳腺癌患者，同樣分為手術(shù)組與非手術(shù)組，結(jié)果顯示盡管手術(shù)組患者的生存趨勢要好于非手術(shù)組，但兩組的總生存（overall survival，OS）差異無統(tǒng)計學意義。另外還有一些樣本量較小的研究［9-18］（表1）以及基于上述研究的二次文獻分析［19］，其結(jié)論總體上支持原發(fā)病灶切除可為患者帶來生存獲益。

表1 首診Ⅳ期乳腺癌患者的原發(fā)病灶處理與生存相關(guān)性的回顧性研究Table 1 Retrospective studies about the relationship between resection of the primary tumor and survival outcome in stage IV breast cancer at diagnosis

除了回顧性研究外，近年來也陸續(xù)有前瞻性研究結(jié)論的報道。兩項關(guān)于首診Ⅳ期乳腺癌患者的前瞻性隨機臨床研究［20-21］顯示，3年的生存隨訪均未提示原發(fā)病灶切除可使患者總生存獲益，但MF07-01研究在隨訪5年后發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患者的生存延長了9個月［22］。因這兩項研究在患者篩選、全身治療選擇以及抗HER-2治療選擇方面均存在一定缺陷［23-24］，因此其結(jié)果可信度大打折扣。King等［25］進行的TBCRC 013研究主要是評價原發(fā)病灶切除對首診Ⅳ期乳腺癌患者生存的影響，供評估患者為127例，分為2個隊列，中位隨訪時間54個月后發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除與OS并不相關(guān)。除上述外，另有一些前瞻性臨床研究如ECOG2018研究、JCOG1017研究等正在進行中。目前對原發(fā)病灶與首診Ⅳ期乳腺癌患者遠期預后的關(guān)系下定論尚為時過早?；仡櫺匝芯靠傮w上支持原發(fā)病灶切除可為患者帶來生存獲益，但各項研究中對于手術(shù)患者的選擇均存在不同程度的偏倚。前瞻性研究則數(shù)量有限，且隨訪時間較短，研究人群不具有普遍性，也無法得出令人信服的結(jié)論。要明確原發(fā)病灶切除與患者生存獲益的關(guān)系尚需進一步的前瞻性隨機研究支持。

2 臨床實踐中原發(fā)病灶局部處理應關(guān)注的幾個問題

現(xiàn)有的結(jié)論并不足以支持原發(fā)病灶切除作為首診Ⅳ期乳腺癌患者的常規(guī)治療手段，但從臨床實踐角度可為患者的局部外科治療的制定及細節(jié)處理提供一定的指導。

2.1 適應證及手術(shù)時機的把握

恰當?shù)匕盐赵l(fā)病灶局部處理適應證及手術(shù)時機，可能為患者帶來更多的獲益。多項研究［5-6，8］顯示，對于一線治療效果好、腫瘤負荷不大、僅有骨或軟組織轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌治療敏感的患者，行原發(fā)病灶切除術(shù)可能獲益更大，因此對于這部分患者如有需求，可在全身治療完成后進行手術(shù)，減輕腫瘤負荷。而對于腫瘤負荷較大、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，為改善生存質(zhì)量的局部手術(shù)亦并非禁忌，但對于手術(shù)時機及手術(shù)方案的選擇應當及時多學科會診，共同討論制定。

2.2 手術(shù)切緣及淋巴結(jié)清掃的細節(jié)

原發(fā)病灶的外科治療中一個重要的問題就是手術(shù)切緣，Khan等［4］研究顯示，原發(fā)病灶切除術(shù)中切緣陰性患者的生存獲益要明顯大于切緣陽性以及未手術(shù)者。Rapiti等［9］研究也得出了相似的結(jié)論，這是目前僅有的兩項有關(guān)手術(shù)切緣的臨床研究。因此就目前證據(jù)而言，原發(fā)病灶的局部切除應當盡量做到切緣陰性。另有研究涉及原發(fā)病灶切除同時行腋窩淋巴結(jié)清掃的問題［4，9］，遺憾的是，這部分有限的數(shù)據(jù)并未證實腋窩淋巴結(jié)清掃可以為患者帶來生存獲益，反而提示臨床工作中應考慮腋窩淋巴結(jié)清掃可能出現(xiàn)的上肢水腫、疼痛、活動障礙等并發(fā)癥。為此，制定治療決策時應當綜合權(quán)衡，切實做到個體化才會使患者真正獲益。

2.3 放療在原發(fā)病灶切除中的作用

局部放療已成為部分早期乳腺癌患者必要的治療措施，但其在首診Ⅳ期乳腺癌患者局部治療中的地位尚不明確。盡管有對放療作用的研究［4，9］，但往往是放療與手術(shù)聯(lián)合應用于患者的局部治療，且也并未明確放療是針對原發(fā)病灶還是轉(zhuǎn)移病灶，因此并不能將放療的獲益單獨區(qū)分出來，故作用有限。Gnerlich等［5］指出，原發(fā)病灶切除的患者中41%接受了放療，而非手術(shù)組僅有34%，盡管單因素分析顯示放療可以降低患者的死亡風險，但多因素分析中并未提示其有效性?？梢钥闯?，行原發(fā)病灶切除術(shù)患者更傾向于接受病灶的局部放療，以達到更優(yōu)的局部治療效果。

2.4 分子分型對首診Ⅳ期乳腺癌患者外科處理的指導意義

不同亞型乳腺癌接受同一手段治療獲益并不相同，這種區(qū)別同樣存在于首診Ⅳ期乳腺癌。Khadakban等［26］研究認為，對于激素受體陽性、HER-2陰性患者更有可能從原發(fā)病灶切除中獲益。高國璇等［27］對單中心首診Ⅳ期乳腺癌患者臨床資料分析后認為，HER-2、激素受體狀態(tài)與此類患者的生存相關(guān)，提示對于對生物學特性溫和、預期預后較好的患者，治療決策和手術(shù)適應證選擇可以更為寬松和積極。綜合現(xiàn)有的研究結(jié)論可以看到，激素受體陽性的Luminal型晚期乳腺癌患者更傾向于原發(fā)病灶切除并從中獲益，而三陰性乳腺癌及HER-2型患者即使全身效果較佳，接受原發(fā)病灶切除的患者比例仍相對較少。

3 結(jié)語

綜上所述，盡管目前仍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持原發(fā)病灶切除能改善患者的生存，但不能因此弱化外科治療的作用。原發(fā)病灶切除的目的不應僅限于生存時間的延長，還應涉及到生存質(zhì)量等指標。對于年輕、腫瘤負荷不大、激素治療敏感的患者在完成全身治療后，如有需求可以考慮原發(fā)病灶局部處理，手術(shù)實施過程中應當盡量完整切除，即使手術(shù)并不一定改善患者的生存，但行減瘤術(shù)亦可大大提高患者的生存質(zhì)量。而對于存在疾病進展或全身腫瘤負荷較大的患者，則應當以全身治療為主。當然，更優(yōu)化的外科干預策略還有待于進一步的研究。

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（2017-05-16收稿）

（2017-08-28修回）

Progress on surgical resection of the primary diagnostic stageⅣbreast cancer

Wei LIU1,Yongxing WANG1,Yanrong WANG2

1Department of General Surgery,2Department of Anesthesiology,253 Hospital of PLA,Hohhot 010051,China

Yanrong WANG;E-mail:dahaiseason@gmail.com

Systemic therapy is usually the main treatment for patients with stageⅣbreast cancer at diagnosis.Surgical resection of the primary tumor is typically conducted for palliative reasons,and whether such treatment can benefit patients'survival outcome remains unclear.In our clinical practice,proper timing and indications for surgery of the primary tumor,as well as an appropriate surgical technique,may increase the success of local treatment for stageⅣbreast cancer.This article reviews available literature and discusses the role of surgical resection in the treatment of stageⅣbreast cancer at initial presentation.

:primary tumor,loco-regional treatment,metastatic breast cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.20.545

①解放軍第253醫(yī)院普外科（呼和浩特市010051）；②麻醉科

王燕榮 dahaiseason@gmail.com

劉偉 專業(yè)方向為普通外科學臨床和基礎研究。E-mail：57772506@qq.com