卞 鑫，盧麗波，李 良，姚純旭，付強強，嵇承棟

(1.上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200093；2.同濟大學附屬楊浦醫(yī)院 上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院 a.中心實驗室； b.科研管理部，上海 200090)

·薈萃分析·

重組組織型纖溶酶原激活物對急性輕型腦梗死的治療效果及安全性的Meta分析

卞 鑫1，盧麗波1，李 良1，姚純旭2a，付強強2b，嵇承棟2b

(1.上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200093；2.同濟大學附屬楊浦醫(yī)院 上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院 a.中心實驗室； b.科研管理部，上海 200090)

目的系統(tǒng)評價重組組織型纖溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA)對急性輕型缺血性腦梗死進行溶栓治療的有效性及安全性。方法電子檢索Pubmed，Cochrane Central，Embase，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Sinomed)，萬方，維普、知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫，按Cochrane系統(tǒng)評價方法對納入的文獻進行質(zhì)量評價和資料提取。統(tǒng)計學分析采用 RevMan5.3軟件。結(jié)果共納入5個隨機對照研究(RCT)，4 401例急性輕型缺血性腦梗死患者，rt-PA組在4.5小時內(nèi)行rt-PA溶栓治療，no rt-PA組為對照組，采用常規(guī)抗血小板治療或不進行溶栓治療。Meta分析主要結(jié)局指標結(jié)果顯示，rt-PA組與no rt-PA組相比，90天改良Rankin(modified Rankin scale， mRS)為0～1的總體效應(yīng)(OR=0.80，95%CI=0.61～1.06，P>0.05)。對次要結(jié)局指標進行meta分析顯示，rt-PA組的出血轉(zhuǎn)歸(hemorrhagic transformation， HT)發(fā)生率是對照組的14.09倍(OR=14.09，95%CI=5.32～37.31，P<0.01)；比較rt-PA組與no rt-PA組的死亡率(OR=0.66，95%CI=0.27～1.64，P>0.05)，提示rt-PA組的死亡率與對照組的死亡率差異無統(tǒng)計學意義。主要和次要結(jié)局指標均不存在明顯異質(zhì)性。結(jié)論美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分(NIHSS)≤5分的急性輕型腦梗死患者在4.5小時內(nèi)使用rt-PA進行溶栓治療與對照組治療效果相似；rt-PA組與no rt-PA組的死亡率差異無統(tǒng)計學意義，但rt-PA可能使HT發(fā)生率升高。

組織型，纖溶酶原激活物；腦梗塞；血栓溶解療法；meta分析

急性輕型缺血性腦梗死，也稱為輕型卒中，是指僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能障礙的急性缺血性腦梗死。診斷標準是根據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(national institute of health stroke scale， NIHSS)的基線評分≤5分[1]。溶栓治療是臨床治療急性缺血性腦梗死的常用治療方法，重組組織型纖溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA)是治療急性缺血性腦卒中的溶栓藥物，對于NIHSS≤5分的輕型卒中是否應(yīng)使用rt-PA進行溶栓治療存在爭議，臨床認為輕型卒中癥狀較輕，NIHSS的基線評分較低，不需要進行溶栓治療，但目前越來越多的研究表明，輕型卒中像重型卒中一樣可以受益于溶栓治療，并可以顯著改善輕型卒中的預后[2-4]。本研究對NIHSS≤5的急性輕型缺血性腦梗死在4.5小時內(nèi)發(fā)作的患者使用rt-PA進行靜脈溶栓治療，評價納入文獻的90天改良Rankin評分(modified Rankin scale， mRS)療效良好率、出血轉(zhuǎn)歸(hemorrhagic transformation， HT)發(fā)生率以及死亡率，通過上述多個結(jié)局指標對rt-PA對輕型卒中的治療效果與安全性進行分析，為指導臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入公開發(fā)表的rt-PA對急性輕型腦梗死的治療效果及安全性的臨床對照研究。

1.2檢索策略 計算機檢索Pubmed，Cochrane(Library and Central)， Embase， Ovid，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Sinomed)，萬方，維普、知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫，根據(jù)摘要篩選并檢索全文。并搜索相關(guān)制藥業(yè)報告、未發(fā)表的學術(shù)論文、會議論文，及專著中的相關(guān)章節(jié)。未能直接從全文數(shù)據(jù)庫中獲取的，與作者和生產(chǎn)廠家聯(lián)系索取全文和未發(fā)表的文獻，對已獲全文的追查相關(guān)參考文獻。檢索詞包括重組組織型纖溶酶原激活物，急性輕型缺血性腦梗死，溶栓，隨機對照試驗，rt-PA，acute mild ischemic stroke，thrombolysis，randomized controlled trial，語種為英語和中文。檢索起止時間為從數(shù)據(jù)庫建庫日期到2017年4月31日。

1.3文獻選擇標準

1.3.1文獻納入標準 為已公開發(fā)表的文獻，統(tǒng)計方法恰當，數(shù)據(jù)完整可靠，評價指標明確，原始文獻涉及rt-PA用于NIHSS≤5分的急性輕型腦梗死患者，試驗組給予rt-PA進行溶栓治療，對照組給予其他治療或不予藥物溶栓治療，評價指標為：①主要結(jié)局指標：90天mRS評分良好率，90天mRS 0～1分為療效良好；②次要結(jié)局指標：HT發(fā)生率和死亡率。

1.3.2文獻排除標準 ①除人以外的其他動物的研究；②實驗室研究；③個案報道；④綜述；⑤無法獲取有用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法利用的文獻；⑥重復發(fā)表或meta分析等。

1.4資料提取和文獻質(zhì)量評價 根據(jù)上述文獻納入和排除標準，由2名研究者獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)、評價納入文獻的質(zhì)量而后交叉核對，并對有異議部分進行討論或交由第3位研究者確定。參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊質(zhì)量評價標準，進行以下方面的方法學質(zhì)量評價：隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報告結(jié)果及其他偏倚。

1.5統(tǒng)計學方法 由2名評價者獨立錄入數(shù)據(jù)，交叉核對。準確無誤和意見統(tǒng)一后，使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行meta分析，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI表示，分類變量資料采用比值比(Odds Ratio，OR)及其95%CI表示。對各研究進行異質(zhì)性檢驗，如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量；反之，若異質(zhì)性較大(I2>50%，P<0.1)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因，如僅有統(tǒng)計學異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻的基本特征 對數(shù)據(jù)庫檢索獲得原始文獻346篇，經(jīng)篩選最終納入文獻5篇，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2納入文獻質(zhì)量評價 對于5篇納入文獻的隨機分配方法，分配隱藏，盲法，數(shù)據(jù)缺失，以及選擇性報告結(jié)果及其他偏倚進行了質(zhì)量評價，見圖2、3。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果和質(zhì)量評價

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1主要結(jié)局指標的meta分析結(jié)果 3個研究分別報告了rt-PA對急性輕型腦梗死進行治療的90天mRS 0～1分的人數(shù)。納入3個NIHSS≤5分的急性輕型腦梗死溶栓治療研究，90天mRS 0～1分

的異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義(P=0.46，I2=0<50%)，總體效應(yīng)(OR=0.80，95%CI=0.61～1.06，P=0.13>0.05)無統(tǒng)計學意義。結(jié)果提示，使用rt-PA對NIHSS≤5分的急性輕型腦梗死患者進行溶栓治療90天時的治療效果與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖4。

2.3.2次要結(jié)局指標的meta分析結(jié)果

2.3.2.1急性輕型腦梗死患者HT發(fā)生率的meta分析 4個研究分別報告了急性輕型腦梗死患者的HT發(fā)生率，各組結(jié)果無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體效應(yīng)(OR=14.09，95%CI=5.32～37.31，P<0.01)，提示rt-PA組的HT發(fā)生率是對照組的14.09倍，見圖5。

2.3.2.2急性輕型腦梗死患者死亡率的meta分析 3個研究分別報告了急性輕型腦梗死患者的死亡率，各組結(jié)果無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。本文中rt-PA組的死亡率比對照組降低約20%，但結(jié)果顯示總體效果(OR=0.66，95%CI=0.27～1.64，P=0.37>0.05)，提示rt-PA組的死亡率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，見圖6。

表1 納入研究基本特征分析

注：(1)90 d mRS 0～1；(2)出血轉(zhuǎn)歸；(3)死亡

圖2 總體文獻質(zhì)量評價

圖3 單篇文獻質(zhì)量評價

圖4 急性輕型腦梗死患者90d mRS評分良好的meta分析

圖5 急性輕型腦梗死患者出血轉(zhuǎn)歸發(fā)生率的meta分析

圖6 急性輕型腦梗死患者死亡率的meta分析

3 討 論

急性輕型缺血性腦梗死的診斷標準尚無定論，其中基線NIHSS≤3分和NIHSS≤5分是輕型卒中的常用的判定標準，近年來臨床認為使用NIHSS≤5分作為輕型卒中的判定標準更適當[10-12]，2013年美國卒中協(xié)會指出，由于輕型卒中患者的溶栓治療尚不明確，不予推薦使用，溶栓治療輕型卒中尚需要進一步的研究證明[13]。然而近年來有臨床研究認為，輕型卒中患者接受溶栓治療比不接受溶栓治療的轉(zhuǎn)歸良好[2-4]。

本文圍繞臨床常用急性缺血性腦梗死的溶栓藥物rt-PA對急性輕型腦梗死的治療效果及安全性進行meta分析，將90天 mRS評分為0～1分定義為臨床轉(zhuǎn)歸良好，評價主要結(jié)局指標90天mRS 0～1分的發(fā)生率，分析結(jié)果顯示，rt-PA組和no rt-PA組無統(tǒng)計學意義，提示rt-PA作為急性缺血性腦梗死的溶栓藥物對輕型卒中的療效不顯著。90天mRS是臨床判定急性缺血性腦梗死轉(zhuǎn)歸的常用但非唯一指標。NIHSS、生活質(zhì)量評分(barthel index， BI)、牛津殘障評分(Oxford Handicap Scale， OHS)均為判定預后的指標，輕型卒中的預后需要綜合觀察多項指標并結(jié)合影像學數(shù)據(jù)或血液生化檢測進行多維度評價進行分析。

對次要結(jié)局指標HT發(fā)生率及死亡率進行評價，發(fā)現(xiàn)rt-PA不提高死亡率，但會提高HT的發(fā)生率。根據(jù)以往相關(guān)文獻報道[14]，rt-PA可能會導致顱內(nèi)或顱外出血的發(fā)生。但現(xiàn)在一些臨床研究發(fā)現(xiàn)對輕型卒中進行溶栓治療并不會增加自發(fā)性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage， SICH)的發(fā)生率，有研究認為急性缺血性腦梗死的基線NIHSS評分越低越不容易發(fā)生SICH[15-17]。近年來許多研究推薦使用神經(jīng)影像學方法指導輕型卒中的溶栓治療，包括非增強CT、血管成像，多模式CT和多模式MR等方法，以彌補僅根據(jù)NIHSS評分作為臨床選擇標準的不足，更準確地估計病情的嚴重性，更直觀地顯示梗死程度及性質(zhì)、血管狀態(tài)以及病理生理改變，幫助篩選溶栓病例如對于合并顱內(nèi)、外大血管閉塞狹窄或有較為顯著的缺血半暗帶的輕型腦梗死患者，監(jiān)測溶栓程度和溶栓效果，防止溶栓所導致的不良反應(yīng)的產(chǎn)生[18-19]。此外，目前rt-PA進行靜脈溶栓的使用劑量是0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，Choi等[5]降低劑量至0.6 mg/kg后未發(fā)現(xiàn)HT發(fā)生率升高，提示在使用rt-PA治療輕型卒中時，HT發(fā)生率的高低與rt-PA的使用劑量呈正相關(guān)，減少劑量可降低HT發(fā)生的風險。

本研究分析得出rt-PA對輕型卒中進行靜脈溶栓的預后轉(zhuǎn)化無明顯作用，有引起腦出血的可能，其療效有待更大規(guī)模前瞻性、隨機、雙盲對照試驗進一步研究。本研究存在的不足在于部分文獻的隨機序列是根據(jù)入院的先后順序產(chǎn)生，隨機序列的產(chǎn)生存在高風險偏倚；部分文獻存在數(shù)據(jù)缺失的情況，經(jīng)聯(lián)系原作者無法得到原始數(shù)據(jù)，故存在數(shù)據(jù)完整性的高風險偏倚；對于大部分文獻未涉及分配隱藏方法，存在中等風險偏倚。以上偏倚對納入文獻的分析產(chǎn)生一定影響。

[1] IST-3 collaborative group， Sandercock P， Wardlaw JM， et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2012， 379(9834): 2352-2363.

[2] Khatri P， Khoury JC， Alwell K， et al. The public health impact of an effective acute treatment for mild ischemic strokes[C]. International Stroke Conference， 2011: E66-E66.

[3] Singer OC， Humpich MC， Fiehler J， et al. Risk for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis assessed by diffusion-weighted magnetic resonance imaging[J]. Ann Neurol， 2008， 63(1): 52-60.

[4] Masson E. Recombinant tissue plasminogen activator for minor strokes: the National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Experience[J]. Ann Emerg Med， 2005， 46(3): 243-252.

[5] Choi JC， Min UJ， Kang K， et al. Comparative effectiveness of standard care with IV thrombolysis versus without IV thrombolysis for mild ischemic stroke[J]. J Am Heart Associ， 2015， 4(1): 1-11.

[6] Greisenegger S， Seyfang L， Kiechl S， et al. Thrombolysis in patients with mild stroke: results from the Austrian Stroke Unit Registry[J]. Stroke， 2014， 45(3): 765-769.

[7] Huisa BN， Raman R， Neil W， et al. Intravenous tissue plasminogen activator for patients with minor ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2012: 732-736.

[8] Logallo N， Kvistad C E， Naess H， et al. Mild stroke: safety and outcome in patients receiving thrombolysis[J]. Acta Neurol Scand Suppl， 2014， 129 (Supple198) :37-40.

[9] Urra X， Arino H， Llull L， et al. The outcome of patients with mild stroke improves after treatment with systemic thrombolysis[J]. PLoS One， 2013， 8(3): e59420.

[10] Perdue GD， Rd SR， Rhodes L， et al. Carotid revascularization in the treatment of cerebral ischemia[J]. Arch Surg， 1970， 100(5): 562-564.

[11] Stecks NA， Asplund K， Appelros P， et al. Thrombolytic therapy rates and stroke severity: an analysis of data from the Swedish stroke register (Riks-Stroke) 2007-2010[J]. Stroke， 2012， 43(2): 536-538.

[12] Meretoja A， Putaala J， Tatlisumak T， et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke[J]. Stroke， 2010， 41(7): 1450.

[13] Jauch EC， Saver JL， Adams HP， et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke， 2013， 44(3): 870.

[14] Group TNTSS. Generalized efficacy of t-PA for acute stroke[J]. Stroke， 1997， 28(11): 2119-2125.

[15] Arauz A， Phillips S， Gubitz G， et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2012， 379(9834): 2352.

[16] Willey JZ， Khatri P， Khoury JC， et al. Variability in the use of intravenous thrombolysis for mild stroke: experience across the SPOTRIAS network[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2013， 22(4): 318.

[17] Logallo N， Kvistad CE， Naess H， et al. Mild stroke: safety and outcome in patients receiving thrombolysis[J]. Acta Neurologica Scandinavica， 2014， 129(Supple 198): 37-40.

[18] Kim JT， Park MS， Kim MK， et al. Minor stroke with total mismatch after acute MCA occlusion[J]. J Am Soc Neuroimaging， 2011， 21(4): 399-402.

[19] Kruetzelmann A， Siemonsen S， Gerloff C， et al. Thrombolysis targeting MRI defined tissue at risk in minor stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psych， 2009， 80(10): 1156-1158.

Efficacyandsafetyofthrombolysiswithrecombinanttissueplasminogenactivatorforpatientswithacutemildischemicinfarction

Bian Xin1， Lu Libo1， Li Liang1， Yao Chunxu2， Fu Qiangqiang3， Ji Chengdong3

1.DepartmentofNeurology，ShanghaiKongjiangHospital，Shanghai200093，China;2a.LaboratoryofClinicalResearch；b.DepartmentofResearhManagement，YangpuHospital，TongjiUniversity，Shanghai200090，China

JiChengdong，Email: 15800397667@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) for patients with acute mild ischemic infarction.MethodsPubMed， Cochrane Central Register of Controlled Trials， Embase， Ovid， Sinomed， Wanfang Data， VIP and Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI) databases were searched from inception to 31st April， 2017 to comprehensively collect randomized controlled trials (RCTs) of rt-PA for acute mild ischemic infarction. The relevant data were extracted by two reviewers independently. The methodological quality of the included RCTs were assessed according to the Cochrane Handbook. Then， meta-analysis was performed by RevMan5.3 software. Pooled effect sizes were calculated using the fixed effects model whenI2<50%，P>0.1， otherwise the random effects model were applied. Mean difference (MD) and 95% confidence interval (CI) were applied on the measurement data and Odds risk (OR) andCIon the enumeration data. Five RCTs involving 3 070 patients met the inclusion criteria.ResultsA total of 5 RCTs involving 4 401 patients were finally included. Trial group were given rt-PA while no rt-PA groups， i.e.， control group， were given the standard anti-platelet therapy or other therapies. The results of meta-analysis showed that more patients in the rt-PA groups had mRS scores of 0 to 1 than no rt-PA groups did at 90 days after thrombolytic therapy (OR=0.80，95%CI=0.61-1.06，P>0.05). As to safety， rt-PA group did not show a notable change of incidence of death compared with no rt-PA groups after thrombolysis (OR=0.66，95%CI0.27-1.64，P>0.05). However， hemorrhagic transformation (HT) rates between two groups showed significance (OR=14.09，95%CI=5.32-37.31，P<0.01).ConclusionMultiple evidence suggests that rt-PA group had similar outcomes as patients receiving the standard anti-plate therapy and as not receiving thrombolysis. In addition， rt-PA had hemorrhagic tendency for thrombolysis purpose in patients with acute mild ischemic infarction.

tissue plasminogen activator; brain infarction; thrombolytic therapy; meta-analysis

上海市科委軟科學重點項目“Mini-衛(wèi)生技術(shù)評估在醫(yī)療機構(gòu)循證衛(wèi)生決策中的應(yīng)用研究”(16692107000)，上海市衛(wèi)計委項目“專利信息分析法在醫(yī)療機構(gòu)衛(wèi)生技術(shù)評估中的應(yīng)用研究”(201540112)，上海市衛(wèi)計委項目“醫(yī)療機構(gòu)Mini衛(wèi)生技術(shù)評估應(yīng)用及推廣模式的研究”(201640066)，上海市衛(wèi)計委項目“基于醫(yī)療機構(gòu)的技術(shù)預見體系構(gòu)建與實證研究”(20174Y0009)

嵇承棟，Email: 15800397667@163.com

R743.33

A

1004-583X(2017)12-1073-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.014

2017-06-12 編輯:武峪峰