唐友明，田洪剛

（江油市人民醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽(yáng) 621700）

·藥物與臨床·

阿帕替尼聯(lián)合化療在Ⅳ期胃癌中的臨床療效觀察

唐友明，田洪剛

（江油市人民醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽(yáng) 621700）

目的觀察阿帕替尼與化療同步治療Ⅳ期胃癌的療效及毒副反應(yīng)。方法 選取2015年6月～2017年4月我院收治的入組晚期胃癌48例。隨機(jī)分為單純化療組、低劑量阿帕替尼（500mg qd）加化療組及高劑量阿帕替尼（750 mg qd）加化療組，各16例。阿帕替尼使用56天后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果 單純化療組有效率為43.75%，低劑量阿帕替尼加化療組為68.75%（P＜0.05），高劑量阿帕替尼加化療組為75.00%（P＜0.05），毒副反應(yīng)分為血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，前者包括白細(xì)胞及血小板等的減少，后者包括手足綜合征、蛋白尿、高血壓及末梢神經(jīng)炎。結(jié)論 阿帕替尼聯(lián)合化療能提高近期有效率，而且毒副反應(yīng)可以耐受。

阿帕替尼；化療；胃癌

胃癌是發(fā)病率較高的腫瘤之一，50%左右的的患者就診時(shí)屬于晚期，晚期胃癌的主要治療方法仍為化療[1-2]，其5年生存率約為30%左右[3-4]。近年來(lái)抗血管生成治療已成為治療惡性腫瘤的重要研究領(lǐng)域之一[5-6]。相關(guān)研究提示，抗血管生成藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高療效[7-11]。阿帕替尼是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的1.1類(lèi)新藥，可強(qiáng)效阻斷腫瘤血管生成，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2014年批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期胃癌的治療。目前阿帕替尼主要用于胃癌的二、三線治療，為了進(jìn)一步觀察阿帕替尼與化療是否有協(xié)同作用，現(xiàn)將阿帕替尼與化療藥聯(lián)合用于治療Ⅳ期胃癌，觀察其近期療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2017年4月我院收治的入組晚期胃癌48例。其中，男27例，女21例，年齡在35歲到75歲之間。入組病例均由組織病理學(xué)證實(shí)為晚期胃腺癌，均無(wú)法手術(shù)或存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。其他入組標(biāo)準(zhǔn)包括：KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少為12周，以及最少存在1個(gè)可測(cè)量病灶，血常規(guī)、肝腎功能、心電等均為正常，無(wú)消化道大出血、穿孔、梗阻、2級(jí)及以上高血壓等高危因素。其中，低分化腺癌、中高分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌分別為32例、3例、4例和9例。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部分依次為淋巴結(jié)、肝、肺。7例為原發(fā)病灶不能手術(shù)切除，其余均為胃癌術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。按入院時(shí)間順序隨機(jī)分到單純化療組、低劑量阿帕替尼（500 mg qd）加化療組（以下簡(jiǎn)稱(chēng)低劑量組）及高劑量阿帕替尼（750 mg qd）加化療組（以下簡(jiǎn)稱(chēng)高劑量組），各16例。三組患者的年齡、性別、臨床分期及身體狀況（KPS評(píng)分）等沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法

化療：FOLFOX4方案（奧沙利鉑85 mg/m2iv，2小時(shí)，d1；5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2iv，d1-2；氟尿嘧啶600 mg/m2iv；亞葉酸鈣200 mg/m2iv d1）。

低劑量阿帕替尼加化療組：FOLFOX4方案加用阿帕替尼500 mg qd，連續(xù)服用56天；高劑量阿帕替尼加化療組：FOLFOX4方案加用阿帕替尼750 mg qd，連續(xù)服用56天；化療組：FOLFOX4方案。

1.3 療效評(píng)價(jià)

參考世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療效果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)價(jià)一次治療效果。

1.4 不良反應(yīng)

按照WHO對(duì)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)（AE）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將AE分為5個(gè)級(jí)別（0-IV度），級(jí)別越高表示AE越嚴(yán)重。治療期間，有關(guān)不良反應(yīng)的檢測(cè)項(xiàng)目為常規(guī)檢查（血常規(guī)，肝腎功能等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究中統(tǒng)計(jì)部分使用SPSS 18.0，當(dāng)P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

在阿帕替尼治療2個(gè)月后評(píng)價(jià)療效，計(jì)算總有效率（RR=CR+PR）。單純化療組RR=43.75%，低劑量阿帕替尼加化療組RR=68.75%（P=0.024），高劑量阿帕替尼加化療組RR=75.00%（P=0.016），加用阿帕替尼組與單用化療組之間對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016），高、低劑量阿帕替尼組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.062），詳見(jiàn)表1。

表1 三組患者近期療效比較（n）

2.2 毒副反應(yīng)

主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓、蛋白尿、手足綜合征及末梢神經(jīng)炎等。但多為I-Ⅱ度。高劑量組阿帕替尼加化療組和另兩組相比，僅高血壓和手足綜合征上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

3 討 論

腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移均依賴(lài)于血管生成，當(dāng)腫瘤血管體積在l～2 mm3以上時(shí)，腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移[12-13]。目前的研究熱點(diǎn)為如何選擇最優(yōu)的抗血管生成藥物的用法用量及用藥時(shí)機(jī)，從而有效地抑制腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移[14]。甲磺酸阿帕替尼片通過(guò)阻斷VEGF/VEGFR-2的信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤的療效。相關(guān)臨床研究[15-17]表明，在胃癌三線及三線以上的治療中，阿帕替尼是有效且安全的。本研究資料回顧分析顯示，治療開(kāi)始2月后評(píng)價(jià)療效，三組總有效率（CR+PR）分別為單純化療組43.75%，低劑量阿帕替尼加化療組為68.75%（P=0.024）.，高劑量阿帕替尼加化療組為75.00%（P=0.016），加用阿帕替尼組與單用化療組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但阿帕替尼組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.062）。目前此類(lèi)報(bào)道尚少。同時(shí)，三種方案的毒副反應(yīng)多為I-Ⅱ度。高劑量組阿帕替尼加化療組和另外兩組相比，高血壓和手足綜合征的毒副作用存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），表明低劑量阿帕替尼聯(lián)合化療用于晚期胃癌較為合適。

目前，貝伐單抗是國(guó)內(nèi)使用的抗血管生成藥物之一。與阿帕替尼相比，貝伐單抗價(jià)格較為昂貴，據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)[18]，使用貝伐單抗進(jìn)行化療，花費(fèi)約10萬(wàn)美元/年。隨著阿帕替尼納入醫(yī)保，其成為性價(jià)比最高的抗血管生成藥物之一。

綜上所述，阿帕替尼在晚期胃癌的臨床研究及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均表明，阿帕替尼在晚期胃癌中值得進(jìn)一步推廣使用。

[1]Chen HD,Zhou J,Wen F ,et a1.Cost-effectiveness analysis of apatinib treatment for chemotherapy-refractory advanced gastric cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2017 Feb;143(2):361-368.

[2]de Mello RA,de Oliveira J,Antoniou G.Angiogenesis and apatinib:a new hope for patients with advanced gastric cancer?[J].Future Oncol.2017 Feb;13(4):295-298.

[3]中國(guó)腫瘤登記中心.2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)[EB/OL].2015[2015-08-10.]

[4]Goel A,Aggarwal BB.Curcuminthe golden spice from Indian saffron,is a chemosensitizer and radiosensitizer for tumors and chemoprotector and radioprotector for normal organs[J].Nutr Cancer.2010;62(7):919-30.

[5]Gaur S,Oo TH,Aish LS,et al.Gastric relapse of solitary bone plasmacytoma[J].Am J Clin Oncol.2005 Jun;28(3):325-6.

[6]Feng R,Zhang X,Yang S.Research status quo and progression in targeted therapy for advanced gastric cancer.Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery.[J]2016 Oct 25;19(10):1191-1196.

[7]Zhu XR,Zhu ML,Wang Q,et a1.A case report of targeted therapy with apatinib in a patient with advanced gastric cancer and high serum level of alpha-fetoprotein[J].Medicine (Baltimore).2016 Sep;95(37):e4610.

[8]Ji G,Hong L,Yang P.Successful treatment of angiosarcoma of the scalp with apatinib:a case report[J].Onco Targets Ther.2016 Aug 11;9:4989-92.

[9]Brower V.Apatinib in treatment of refractory gastric cancer[J].Lancet Oncol.2016 Apr;17(4):e137.

[10]Ilson DH.Targeting the Vascular Endothelial Growth Factor Pathway in Gastric Cancer:A Hit or a Miss?[J].J Clin Oncol.2016 May 1;34(13):1431-2.

[11]Mahipal A,Choi M,Kim R.Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer:Where Do We Stand?[J].J Natl Compr Canc Netw.2015 Oct;13(10):1281-91.

[12]Liu L,Yu H,Huang L,et a1.Progression-free survival as a surrogate endpoint for overall survival in patients with third-line or later-line chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Onco Targets Ther.2015,22(8):921-8.

[13]Schulte N,Ebert MP,H?rtel N.Gastric Cancer:New Drugs-New Strategies[J].Gastrointest Tumors.2014 May;1(4):180-94.

[14]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther.2015 Nov 13;9:6075-081

[15]Lankhorst S,Kappers MH,van Esch JH,et al. Hypertension during vascular endothelial growth factor inhibition:focus on nitricoxide,endothelin-1,and oxidative stress[J].Antioxid RedoxSignal,2014,20(1):135-45.

[16]Bakris GL,Black HR,et al.Initial assessment,surveillance,and management of blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(9):596-604.

[17]Ivanyi P,Winkler T,Ganser A,et al. Novel therapies in advanced renal cell carcinoma:Management of adverse events from sorafenib and sunitinib[J].Dtsch Arztebl Int,2008,105(13):232-37.

[18]Larochelle P,Kollmannsberger C,Feldman R,et al.Hypertension management in patients with renal cell cancer treated with anti-angiogenic agents[J].Curr Oncol,2012,19(4):202-08.

R735.2

B

ISSN.2095-8242.2017.065.12810.03

本文編輯：王雨辰