汪琴靜 徐 莉 包 潔 季巾君 謝冠群 范永升

(1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，杭州，311200； 2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，杭州，310053)

“上火”人群中Activin A、E-selectin的差異表達(dá)研究

汪琴靜1徐 莉2包 潔2季巾君2謝冠群2范永升2

(1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，杭州，311200； 2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，杭州，310053)

目的：通過對“上火”人群中細(xì)胞因子激活素A(ActivinA)及E選擇素(E-selectin)血清含量的測定以及外周血單個核細(xì)胞基因表達(dá)水平檢測，探討激活素A及E選擇素在“上火”人群發(fā)病機(jī)制的影響和作用。方法：采集臨床患者血液樣本并提取血清及外周血單個核細(xì)胞。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定血清中激活素A及E選擇素的含量，應(yīng)用RT-PCR法檢測激活素A及E選擇素的基因表達(dá)水平。結(jié)果：“上火”患者血清中activinA、E-selectin的水平以及外周血單個核細(xì)胞activinA、E-selectin基因表達(dá)水平高于正常平和質(zhì)人群；觀察組外周血中activinA、E-selectin的基因表達(dá)水平高于陰虛“上火”人群。結(jié)論：“上火”是一種局部的炎性反應(yīng)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境在多種因素的作用下激活素A水平升高，影響炎性反應(yīng)介質(zhì)的作用或者本身作為一種炎性反應(yīng)介質(zhì)活化血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激E選擇素的分泌與合成，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，這是“上火”機(jī)制之一。

上火；激活素A；E選擇素；炎性反應(yīng)

“上火”是指人體陰陽失衡，表現(xiàn)為目赤、口瘡、口腔潰瘍、牙齦腫痛、咽痛、口干、尿赤、便干等一系列熱象的疾病[1]。課題組前期大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，引起“上火”的因素主要有情志、飲食、藥物等[2]?！吧匣稹背Ｒ妼?shí)熱“上火”與陰虛“上火”2種證型[3]。課題組前期利用細(xì)胞因子芯片檢測6例陰虛“上火”患者“上火”前后血清細(xì)胞因子的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下調(diào)的細(xì)胞因子有10種，上調(diào)的細(xì)胞因子有23種，其中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子Activin A和E-selectin明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示細(xì)胞因子在“上火”的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。本研究擬在上述基礎(chǔ)上，進(jìn)一步從細(xì)胞分子生物學(xué)角度探討Activin A和E-selectin對2種不同類型上火患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院招募的臨床志愿者48例，隨機(jī)分為實(shí)熱組、陰虛組、對照組，每組16例，其中男21例，女27例，平均年齡為38.83歲。分別采集促凝管及抗凝管血液，促凝管提取血清，抗凝管提取單核細(xì)胞，3組間年齡及性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)熱“上火”和陰虛“上火”診斷標(biāo)準(zhǔn)需符合“上火”診斷標(biāo)準(zhǔn)外還應(yīng)符合自身證候標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：實(shí)熱“上火”診斷標(biāo)準(zhǔn)：1個主癥+舌象或脈象(主癥：眼眵或痰、發(fā)熱或惡熱、目赤、面紅、牙齦腫痛、大便秘結(jié)；舌脈：舌紅苔黃燥、脈數(shù)有力)；陰虛“上火”診斷標(biāo)準(zhǔn)：1個主癥+舌象或脈象(主癥：手足心熱、兩顴潮紅、午后潮熱；舌脈：舌紅苔少或無或剝、脈細(xì)數(shù))；2)平和質(zhì)健康人群(作為正常對照組)，符合《中醫(yī)體質(zhì)分類及判定》中平和質(zhì)的判定標(biāo)準(zhǔn)；3)患者年齡在18～60歲之間；并且無心腦肝腎等重要臟器疾病者；4)自愿參加本試驗(yàn)并同意簽署知情同意者。

表1 臨床樣本情況本

注：與對照組比較，*P<0.05

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)熱、陰虛“上火”人群，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：采用專家咨詢法，經(jīng)過多輪專家咨詢，確定“上火”的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1個主癥(頭面部癥狀)或2個次癥(至少1個頭面部癥狀)。其中主癥為：牙齦腫痛、咽喉腫痛、口臭、口腔潰瘍、鼻瘡癤、熱瘡、口苦、目赤干澀；次癥為：口角糜爛、目眵增多、口渴、舌痛、鼻衄、鼻腔干燥、大便干結(jié)、心煩、小便黃、多食易饑、五心煩熱、痔瘡發(fā)作、潮熱。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；2)合并各系統(tǒng)靶器官嚴(yán)重病變、腫瘤、精神障礙等疾病的患者；3)懷孕及哺乳期婦女；4)研究過程中認(rèn)為有不適宜入選情況者。

1.5 試劑與儀器 Activin A、E-Selectin試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司，多功能酶標(biāo)儀購自美國Thermo Scientific公司。Oligo(dT)、Rnase抑制劑、mRNA、M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶購于日本TAKARA公司，Trizol試劑購于美國Invitrogen公司。Bio-rad T100梯度PCR儀(Bio-Rad Laboratories，Inc)、微量核酸測量儀(3300Pro Amersham ultrospec)。

1.6 檢測指標(biāo)與方法

1.6.1 酶聯(lián)免疫吸附法檢測activinA、E-selectin的含量 促凝管取血后立即混勻，室溫靜置45 min后離心取血清。按說明書將不同濃度標(biāo)準(zhǔn)品及稀釋好的樣品加入酶標(biāo)板后封板，加入生物素抗體、TMB顯色液、終止液等試劑，用酶標(biāo)儀在450 nm測定OD值。繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.6.2 RT-PCR實(shí)驗(yàn)檢測activinA、E-selectin的基因表達(dá)量 引物設(shè)計(jì)：根據(jù)Primer5.0引物設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)，由上海生物工程有限公司合成，各引物序列見表2。

表2 引物序列

提取外周血單個核細(xì)胞后，再提取RNA并進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄成cDNA。PCR擴(kuò)增的目的基因?yàn)閍ctivinA、E-selectin，以GAPDH為內(nèi)參。反應(yīng)條件為：95 ℃ 3 min預(yù)變性，然后按95 ℃ 30 sec，55 ℃ 30 sec，72 ℃ 1 min，反應(yīng)45個循環(huán)，最后72 ℃ 10 min延伸。

2 結(jié)果

2.1 血清activinA、E-selectin含量在上火人群中的表達(dá) 上火組activinA血清含量與對照組比較，陰虛組血清含量有一定程度降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)熱組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與陰虛組比較，實(shí)熱組血清含量也顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。上火組E-selectin血清含量與對照組比較，陰虛組有一定程度升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)熱組血清含量顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與陰虛組比較，實(shí)熱組血清含量升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組血清activinA、E-selectin含量比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與實(shí)熱組比較，△P<0.05

2.2 外周血activinA、E-selectin基因水平在上火人群中的表達(dá) 上火組activinA的表達(dá)水平與對照組比較，實(shí)熱組表達(dá)水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，陰虛組表達(dá)有一定程度降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與陰虛組比較，實(shí)熱組表達(dá)水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。上火組E-selectin的表達(dá)水平與對照組比較，實(shí)熱組表達(dá)水平顯著升高(P=0.013)；陰虛組表達(dá)水平升高不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)與陰虛組比較，實(shí)熱組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

圖1 各組血清activinA含量

注：與對照組比較，*P<0.05；與實(shí)熱組比較，**P<0.05

圖2 各組E-selectin血清含量

注：與對照組比較，*P<0.05

表4 各組activinA基因表達(dá)水平

注：與對照組比較，*P<0.05；與實(shí)熱組比較，△P<0.05

表5 各組E-selectin基因表達(dá)水平

注：與對照組比較，*P<0.05；與實(shí)熱組比較，△P<0.05

3 討論

3.1 中醫(yī)對“上火”的認(rèn)識 中醫(yī)對“上火”的認(rèn)識歷史悠久，明·陳嘉謨所撰《本草蒙荃》：“若研末雞清調(diào)稠，可敷上火瘡取效”其中“上火瘡”的敘述是課題組目前發(fā)現(xiàn)最早的有關(guān)“上火”的文獻(xiàn)記載。“上火”一般分為“實(shí)火”和“虛火”2大類[4-5]。實(shí)熱“上火”多由于外邪內(nèi)侵、過食辛辣等刺激，造成臟腑功能失調(diào)引起。陰虛“上火”多因內(nèi)傷勞損所致，如久病精氣耗損、勞傷過度，陰血虛損而生內(nèi)熱，內(nèi)熱進(jìn)而化虛火。《景岳全書·卷十五雜證謨·論火證》指出“凡察火證，必須察其虛實(shí)”，認(rèn)為分清火證虛實(shí)之因是診斷的首要任務(wù)。《景岳全書·卷三傳忠錄·命門余義》：“實(shí)熱之火其來暴，而必有感觸之故；虛熱之火其來徐，而必有積損之因，此虛火實(shí)火之大有不同也”。因此，分清虛實(shí)對“上火”的辨證與治療都具有重要意義。

圖3 各組activinA、E-selectin基因表達(dá)水平

注：與對照組比較，*P<0.05；與陰虛組比較，△P<0.05

3.2 “上火”與炎性反應(yīng)之間的關(guān)系 一般情況下“上火”是一種局部的炎性反應(yīng)，人體受到環(huán)境、飲食、心理、感染等諸多因素刺激作用下，機(jī)體分泌炎性反應(yīng)介質(zhì)，使局部組織產(chǎn)生炎性反應(yīng)而表現(xiàn)出“上火”的各種臨床表現(xiàn)。如“上火”患者常有反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍，潰瘍的發(fā)生與炎性反應(yīng)密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)與正常人比較復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者外周血中促炎介質(zhì)明顯升高[6]，抑炎介質(zhì)水平則明顯下降，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少，機(jī)體自身免疫耐受能力降低。此外牙齦炎在“上火”人群中常有發(fā)生，作為牙周病的一種重要類型，也與炎性反應(yīng)關(guān)系緊密。牙周病防治的關(guān)鍵在于控制菌斑，而在炎性反應(yīng)急性期抗菌藥物的應(yīng)用不容忽視。可見“上火”患者的一些臨床表現(xiàn)是由于抗炎與抑炎的平衡被破壞，過度免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織的破壞而引起的。

3.3 激活素A、E選擇素與“上火”的關(guān)系 細(xì)胞因子參與介導(dǎo)和調(diào)節(jié)固有免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、參與炎性反應(yīng)發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等，其表達(dá)異常可使機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂產(chǎn)生疾病，許多難治性疾病都與機(jī)體細(xì)胞因子功能紊亂有關(guān)[7-8]。前期“上火”的免疫調(diào)節(jié)通路變化研究中，利用基因芯片技術(shù)對造模后的大鼠血清細(xì)胞因子進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)27個細(xì)胞因子2倍上調(diào)，1個細(xì)胞因子顯著下調(diào)。而對6例“上火”患者血清進(jìn)行芯片分析，下調(diào)的細(xì)胞因子有10種，發(fā)現(xiàn)上調(diào)的細(xì)胞因子有23種，其中激活素A和E選擇素升高明顯?？梢姟吧匣稹钡陌l(fā)生與細(xì)胞因子功能紊亂密切相關(guān)。激活素A(Activin A)又稱免疫抑制因子P，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族成員[9]。在骨髓、脾臟、肝臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種組織中均有發(fā)現(xiàn)，具有多種生物學(xué)作用。如參與初期胚胎形成，誘導(dǎo)造血干細(xì)胞增殖和分化、抑制活化巨噬細(xì)胞活性等[10]。此外激活素A還對組織修復(fù)，炎性反應(yīng)恢復(fù)和組織再生、分化有著重要的調(diào)節(jié)作用[11-12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)激活素A在體內(nèi)外均能刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞IL-1β及IL-6分泌，還能增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬和吞飲功能。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均顯示炎性反應(yīng)、機(jī)體急性期反應(yīng)與激活素A有關(guān)[14-15]?？梢娫跈C(jī)體急性反應(yīng)期或炎性反應(yīng)早期，激活素A參與早期天然免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)過程，通過影響炎性反應(yīng)介質(zhì)的作用而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，進(jìn)而影響機(jī)體的生理平衡。

E選擇素(E-selectin)屬于選擇素家族，是一類異親型結(jié)合、Ca2+依賴的I型單鏈跨膜糖蛋白細(xì)胞黏附分子[16]。有研究[17]發(fā)現(xiàn)選擇素的主要作用是在炎性反應(yīng)發(fā)生時介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的識別及起始黏附，參與白細(xì)胞越過血管進(jìn)入炎區(qū)組織。還有研究[18]證實(shí)在感染及炎性反應(yīng)發(fā)生的過程中，E選擇素通過與其相應(yīng)的配體相結(jié)合后介導(dǎo)白細(xì)胞與血管壁接觸，使白細(xì)胞在血管壁上緩慢滾動，即而啟動一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致白細(xì)胞在炎性反應(yīng)區(qū)內(nèi)集中。

激活素A和E-選擇素作為2種重要的細(xì)胞因子，在維持機(jī)體正常免疫功能和生理平衡舉足輕重的作用。有研究[19]發(fā)現(xiàn)TGF-β能夠影響細(xì)胞黏附分子的表達(dá)是顯著延長心臟移植存活時間的作用機(jī)制之一。并且炎性反應(yīng)組織釋放的白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等細(xì)胞因子可活化血管內(nèi)皮細(xì)胞上的E選擇素，促進(jìn)其合成分泌而發(fā)揮作用。從TGF-β與細(xì)胞黏附分子在炎性反應(yīng)中的相互作用，可見作為TGF-β超家族中的重要成員激活素可在一定條件下影響炎性反應(yīng)介質(zhì)的作用或者本身作為一種炎性反應(yīng)介質(zhì)活化血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激E選擇素的分泌與合成，進(jìn)而共同影響機(jī)體生理平衡，產(chǎn)生“上火”這類局部炎性反應(yīng)。故本研究在前期基因芯片技術(shù)研究的基礎(chǔ)上篩選出激活素A和E選擇素作為研究對象，進(jìn)一步探討2者在“上火”疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，以及2者的相互作用關(guān)系。本次研究的結(jié)果也說明激活素A和E選擇素在誘導(dǎo)“上火”局部炎性反應(yīng)中起到了一定作用。

綜上所述，“上火”患者血清中激活素A和E選擇素的水平均較正常人群有所升高，同時外周血單核細(xì)胞中激活素A和E選擇素的基因表達(dá)水平也較正常人群有所升高。說明機(jī)體內(nèi)環(huán)境在多種因素的作用下激活素A水平升高，影響炎性反應(yīng)介質(zhì)的作用或者本身作為一種炎性反應(yīng)介質(zhì)活化血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激E選擇素的分泌與合成，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)影響機(jī)體生理平衡，從而引發(fā)“上火”。

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ResearchontheDifferentialExpressionofActivinAandE-selectininthePopulationofExcessiveInternalHeat

Wang Qinjing1, Xu Li2, Bao Jie2, Ji Jinjun2, Xie Guanqun2, Fan Yongsheng2

(1AffiliatedJiangnanHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou311200,China; 2CollegeofBasicMedicine,ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China)

Objective:To study of activin A and E selectin in the pathogenesis of “shanghuo” people and influence effect through the determination of serum content and the level of gene expression in peripheral blood mononuclear cells of activin A or E-selectin who suffered from excessive internal heat.MethodsClinical lit crowd and gentleness in blood samples was collected and serum and peripheral blood mononuclear cells from blood samples was extracted. By enzyme-linked immune sorbent adsorption assay, the content of serum activin A and E-selectin were determined, and RT-PCR detection was sued to detect gene expression level of activin A and E-selectin.ResultsThe level of activin A and E-selectin in serum of patients with excessive internal heat was higher than that of normal and healthy people. The level of activin A and E-selectin gene expression in peripheral blood mononuclear cells of patients with internal heat was higher than that of normal and healthy people. The gene expression level of activin A and E-selectin in peripheral blood was higher than that of yin deficiency and heat syndrome.ConclusionShanghuo is a local inflammation. Under stress, activin A levels are elevated, effecting inflammatory mediators or itself as a mediator of inflammation activated vascular endothelial cells stimulate E-selectin secretion and synthesis, induced inflammatory reaction and to cause the disorder of lipid metabolism in the body′s physiological balance, causing Shanghuo.

Shanghuo; Activin A; E selectin; Inflammatory reaction

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.005

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目(2014CB543001，2014CB543002)；國家自然科學(xué)

基金項(xiàng)目(81673857)

汪琴靜(1988.07—)，女，碩士，中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治風(fēng)濕自身免疫病，E-mail:775161528@qq.com

范永升(1955.11—)，男，博士，教授，國家重點(diǎn)學(xué)科帶頭人，研究方向：中醫(yī)藥防治風(fēng)濕自身免疫病，E-mail:fyszjtcm@163.com

(2017-11-03收稿 責(zé)任編輯：張文婷)