王安荔，陳智才，史飛娜，樓敏

卒中因其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響居民健康。據(jù)2010年衛(wèi)生部《中國衛(wèi)生年鑒》數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，卒中已成為我國居民殘疾和死亡的主要疾病之一。與發(fā)達(dá)國家相比，我國卒中致死患者的年齡提前10年[1]。

腦梗死是最常見的卒中亞型，約占卒中的80%。盡管指南推薦4.5 h內(nèi)急性腦梗死行靜脈溶栓[2]，但在急性大動脈閉塞患者中，單純靜脈溶栓的再通率低（13%～18%），遠(yuǎn)期預(yù)后差[3]。近年包括血管內(nèi)治療急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、前循環(huán)近端閉塞小核心梗死灶血管內(nèi)治療試驗(yàn)（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）、應(yīng)用動脈內(nèi)治療延長AIS溶栓時間（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）和Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗(yàn)（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT-PRIME）等8項(xiàng)血管內(nèi)治療研究的薈萃分析提示，針對急性大動脈閉塞患者，血管內(nèi)治療較標(biāo)準(zhǔn)治療更易獲得良好預(yù)后（與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，24 h血管再通率75.8%vs34.1%，預(yù)后良好比例44.6%vs31.8%）[4-8]。2015年美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）更新指南：符合適應(yīng)證的急性大動脈閉塞患者推薦靜脈溶栓橋接支架取栓治療[9]。然而，作為新興的急性期卒中治療技術(shù)，血管內(nèi)治療在臨床實(shí)踐中仍存在經(jīng)驗(yàn)不足、缺乏統(tǒng)一操作規(guī)范等一系列問題。因此，我國醫(yī)學(xué)工作者有必要借鑒國際研究結(jié)果并結(jié)合國內(nèi)臨床經(jīng)驗(yàn)，對其進(jìn)行梳理，以期改進(jìn)臨床實(shí)踐，提高療效，促進(jìn)我國急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的快速發(fā)展。

1 血管內(nèi)治療：時間至關(guān)重要

腦梗死后每分鐘大腦損失190萬個神經(jīng)細(xì)胞，每耽誤1 h損失的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)于人正常老化3.6年。數(shù)據(jù)顯示：起病至靜脈溶栓的時間每減少15 min，院內(nèi)死亡可減少4例，出院時能行走的患者增加18例[10]。同樣，在靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓中，時間起了至關(guān)重要的作用。MR CLEAN、ESCAPE、EXTENDIA、SWIFT-PRIME和對8 h內(nèi)前循環(huán)卒中應(yīng)用Solitaire取栓vs最佳藥物治療實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)再通比較（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）等大型臨床試驗(yàn)的分析提示，接受血管內(nèi)治療的患者3個月良好預(yù)后（改良Rankin量表評分≤2分）的比例隨著起病至動脈穿刺時間的增加而下降[11]。其中ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFT-PRIME研究的中位起病至動脈穿刺時間分別為185 min、210 min和224 min，3個月良好預(yù)后的比例則分別為54%、71%和60%；而MR CLEAN和REVASCAT研究的中位起病至動脈穿刺時間分別為260 min和269 min，3個月良好預(yù)后的比例則分別為33%和44%，可見治療時間與預(yù)后的相關(guān)性。

研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)治療患者中發(fā)病至再灌注時間越短，則預(yù)后越好，每延誤15 min，預(yù)后良好的概率下降10%[12-13]。有研究顯示，發(fā)病至再灌注時間超過347 min時，靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓的獲益并不優(yōu)于單純靜脈溶栓[14]。近來，Atte Meretoja等[15]回顧分析發(fā)現(xiàn)，入院到血管內(nèi)治療的時間每縮短1 min，可獲得4.2 d的不伴殘疾生活。對于年齡＜55歲、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分超過15分的群體而言，提前1 min的血管內(nèi)治療可以帶來7 d的不伴殘疾生活[15]。而此前關(guān)于靜脈溶栓的研究發(fā)現(xiàn)，縮短1 min的入院到用藥的時間僅能減少1.8 d的無殘疾生活[16]。由此可見，血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)比靜脈溶栓更具時間依賴性。

因此，對于血管內(nèi)治療而言，時間就是大腦！這一發(fā)現(xiàn)對臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)作用——縮短獲得血管內(nèi)治療的時間應(yīng)當(dāng)作為重要的目標(biāo)。優(yōu)化院前和院內(nèi)卒中救治系統(tǒng)對縮短血管內(nèi)治療時間具有至關(guān)重要的作用。近來，國外學(xué)者把血管內(nèi)治療的流程簡稱為TEAMWORK，包括了從院前急救至院內(nèi)多學(xué)科合作，乃至介入技術(shù)的培訓(xùn)等過程，強(qiáng)調(diào)多部門多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)作，從而建立簡潔而高效的流程[17]。

2 持續(xù)優(yōu)化的急救流程

2.1 院前預(yù)通知 改進(jìn)院前急救流程，縮短轉(zhuǎn)運(yùn)時間可以改善患者預(yù)后。有研究表明，院前電話預(yù)通知可以顯著減少患者入院至取栓手術(shù)的時間[13]。院前120通過電話預(yù)通知接診醫(yī)院，溶栓小組醫(yī)生可以提前建立患者病案號，開處檢驗(yàn)單和檢查單并進(jìn)行預(yù)約登記。待院前120將患者轉(zhuǎn)送至接診醫(yī)院的急診室后，可以快速進(jìn)行血液送檢和計(jì)算機(jī)斷層掃描（computedtomography，CT）檢查。同時，院前根據(jù)癥狀判斷欲行機(jī)械取栓的患者，提前通知介入團(tuán)隊(duì)，介入團(tuán)隊(duì)可提前做好準(zhǔn)備，減少了患者入院后不必要的等待時間。因此，卒中中心與院前急救系統(tǒng)的聯(lián)系及合作十分重要。既往研究顯示，院前預(yù)通知等措施可以顯著縮短入院至穿刺的時間，約38 min（67 minvs105 min）[18]。本中心尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示：110例患者的結(jié)果分析提示院前預(yù)通知可以縮短急性大血管閉塞患者取栓治療的入院至再灌時間，約49 min（145 minvs194 min），并且能獲得較好的預(yù)后。互聯(lián)網(wǎng)科技和網(wǎng)絡(luò)通信科技的進(jìn)步使院前和院內(nèi)的溝通有更多便利的形式，包括遠(yuǎn)程視頻會診、微信群即時對話等。

2.2 合理配置，優(yōu)化轉(zhuǎn)運(yùn) 2015年，中國卒中學(xué)會首次發(fā)布中國卒中中心建設(shè)指南，確立了卒中診療中心的兩個等級——卒中中心和綜合卒中中心，強(qiáng)調(diào)區(qū)域醫(yī)療資源的合理配置[19]。而臨床實(shí)踐中，隨著證據(jù)的日益增多，越來越多的醫(yī)院在開展血管內(nèi)治療，這也對未來血管內(nèi)治療的合理配置提出了挑戰(zhàn)。靜脈溶栓患者中有多少比例需要血管內(nèi)治療？如何配置行血管內(nèi)治療的綜合卒中中心？以EXTEND-IA研究為例，共1044例患者接受靜脈溶栓，而后續(xù)進(jìn)行血管內(nèi)治療患者僅為70例，被排除患者中有25%是因?yàn)椴环项A(yù)設(shè)定的半暗帶條件[6]。而以CT平掃進(jìn)行患者篩選，血管內(nèi)治療的比例會相對高些，但也不超過10%～15%。臨床試驗(yàn)的參與中心均是血管內(nèi)治療手術(shù)量較大的醫(yī)院，且對介入術(shù)者的要求高，這也側(cè)面反映神經(jīng)介入醫(yī)生需要更多的手術(shù)操作才能提高療效。上述數(shù)據(jù)均提示，將血管內(nèi)治療的患者集中到少數(shù)綜合卒中中心進(jìn)行治療是合理的。

如何配置綜合卒中中心的數(shù)量可能需要根據(jù)不同國家和地區(qū)的實(shí)際情況而定。以荷蘭為例，全國共1700萬人口，配置有16家綜合卒中中心，德國部分地區(qū)約每百萬人口配置一家綜合卒中中心。綜合卒中中心數(shù)量多易使患者分散，成本效益低。因此合理配置綜合卒中中心，嚴(yán)格質(zhì)量控制，規(guī)范患者篩選，將有利于患者的康復(fù)，也有利于國家醫(yī)療資源的合理支出。

此外，利用目前新興的互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)技術(shù)，可進(jìn)一步調(diào)整資源配置、優(yōu)化轉(zhuǎn)運(yùn)方案。比如，開發(fā)手機(jī)APP軟件自動指導(dǎo)急救人員將患者送往附近有相應(yīng)治療條件的醫(yī)院，可縮短轉(zhuǎn)運(yùn)時間及避免無效轉(zhuǎn)運(yùn)，是一種不錯的選擇方案。

2.3 完善院內(nèi)流程 對于接受血管內(nèi)治療的患者，入院至穿刺的時間越短，預(yù)后越好[20]。因此，院內(nèi)流程的改進(jìn)極為重要。為改善院內(nèi)流程、縮短入院至穿刺時間，國內(nèi)外專家學(xué)者紛紛提出院內(nèi)流程的優(yōu)化模式。美國匹茨堡醫(yī)學(xué)中心提出了多學(xué)科協(xié)作的院內(nèi)流程：①流程中各部門積極反饋與溝通；②標(biāo)準(zhǔn)化的急診流程，如考慮血管內(nèi)治療應(yīng)提前通知介入團(tuán)隊(duì)做準(zhǔn)備；③減少不必要的檢查；④直接從急診轉(zhuǎn)送至CT機(jī)房；⑤直接從CT機(jī)房轉(zhuǎn)送至介入室[18]。該中心經(jīng)研究表明，優(yōu)化的院內(nèi)流程將有效地減少入院至穿刺時間[18]。一項(xiàng)薈萃分析亦指出，患者入院后直接轉(zhuǎn)送至CT機(jī)房，在CT機(jī)房行靜脈溶栓同時準(zhǔn)備介入取栓的方案可以顯著縮短入院至穿刺時間，進(jìn)而改善患者預(yù)后[21]。近來一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相較于入院后直接轉(zhuǎn)入急診室，或者轉(zhuǎn)入CT機(jī)房的患者，對于入院病情重（NIHSS＞9分）且發(fā)病時間短（＜4.5 h）的患者，入院后直接轉(zhuǎn)入介入室，能顯著縮短血管內(nèi)治療的時間，這部分患者更能從中獲益[22]。

2.4 移動卒中單元 近年來，德國Martin Ebinger教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了移動卒中單元的概念，并開展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照臨床研究——卒中院前急性神經(jīng)功能治療和醫(yī)療服務(wù)優(yōu)化（Prehospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical Care in Stroke，PHANTOM-S）[23]。該移動卒中單元在急救車上配備了CT機(jī)器、檢驗(yàn)機(jī)器、神經(jīng)科和影像科醫(yī)師。患者在急救車上即可行CT掃描，掃描結(jié)果由放射科醫(yī)師審核，神經(jīng)科醫(yī)師對患者進(jìn)行臨床評估，在移動單元中即可給予靜脈溶栓治療。這一形式極大縮短了發(fā)病到溶栓時間（51.8 minvs76.3 min），同時將當(dāng)?shù)嘏R床溶栓率從21%提高到33%。此外，移動卒中單元有利于早期識別需進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者，及時轉(zhuǎn)送至附近有條件的高級卒中中心，縮短患者發(fā)病至穿刺時間，進(jìn)而改善患者預(yù)后。這一創(chuàng)新形式值得我們進(jìn)一步思考及借鑒。

3 快速有效的多模式影像評估體系

3.1 利用多模式影像篩選適宜病例 2015年AHA/ASA指南推薦血管內(nèi)治療患者需滿足CT平掃上Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）≥6分[9]。ASPECTS的優(yōu)勢在于僅需行CT平掃即可評估，簡單、易推廣，但CT上低密度的區(qū)分并非易事，最近研究即顯示，腦血管病?？漆t(yī)生、神經(jīng)介入醫(yī)生和放射科醫(yī)生對急性腦梗死患者頭顱CT的ASPECTS評分一致性欠佳[24]。其次，臨床實(shí)踐中也存在CT-ASPECTS評分高、但在快速再通后卻發(fā)生大面積梗死的病例，CT平掃提供的信息有限，不能反映大腦的病理狀態(tài)，亦無法推斷其進(jìn)展原因。

為此，多模式影像提供了契機(jī)。磁共振灌注加權(quán)成像（perfusion weighted image，PWI）/彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）的不匹配是臨床界定缺血半暗帶和核心梗死的常用方法。磁共振彌散加權(quán)成像評估卒中演變研究2（Diffusion Weighted Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study-2，DEFUSE-2）在血管內(nèi)治療前應(yīng)用多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），發(fā)現(xiàn)有目標(biāo)不匹配的患者更能從再灌注中獲益[25]。CT灌注因其掃描時間短，近年也得到廣泛關(guān)注，有研究以CT灌注成像（CT perfusion，CTP）來篩選半暗帶，結(jié)果顯示＞6 h的患者和≤6 h的患者，只要都存在較多半暗帶，其療效相當(dāng)[26-27]。說明基于個體化的生理窗較時間窗可能更合理。

側(cè)支循環(huán)的開放狀態(tài)影響急性腦梗死患者半暗帶體積的大小[28]，也與血管內(nèi)治療的效果和安全性有關(guān)。有研究分析血管內(nèi)介入治療研究Ⅲ（Interventional Management Study Ⅲ，IMS-Ⅲ）的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)狀態(tài)好的患者更容易從血管內(nèi)治療中獲得再通[29-30]。Michael P. Marks等[31]的研究結(jié)果顯示，側(cè)支循環(huán)好的患者血管內(nèi)治療再通[腦梗死溶栓評分（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）2b或3]率為65%，而側(cè)支循環(huán)狀態(tài)差的患者再通率為29%。側(cè)支循環(huán)良好的患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險更低[32]。血管內(nèi)治療前利用多模式影像評估患者的側(cè)支狀態(tài)，有利于提高再通率、降低出血風(fēng)險。

多模式影像也可提供血栓的特征，如位置、血栓新舊、來源及大小等。有研究利用4D CT血管成像（CT angiography，CTA）計(jì)算血栓長度，結(jié)果顯示血栓長的患者靜脈溶栓治療的再通率低[33]。CTA上血栓負(fù)荷重的患者機(jī)械取栓預(yù)后也差[34]。利用血管內(nèi)治療患者血栓的通透性[35]，即對比CTA原始圖像和CT平掃圖像上血栓密度的變化，發(fā)現(xiàn)血栓通透性高的患者更易獲得良好預(yù)后。本中心利用磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）分析血栓的“暈狀偽影”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大的暈狀偽影可能提示陳舊性血栓，不易在靜脈溶栓后再通，需盡早血管內(nèi)治療[36]。由此可見，多模式影像提供的組織灌注、動脈側(cè)支以及血栓等的綜合信息，有助于全面的再通治療獲益/風(fēng)險評估，為再通治療方案的制定提供準(zhǔn)確、有效、穩(wěn)定的指導(dǎo)。

3.2 縮短多模式影像的掃描時間 多模式影像提供了豐富的信息，但問題也接踵而來。額外的影像序列檢查是否延誤治療時間？血管內(nèi)治療前的CTA或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）是否有必要？5項(xiàng)臨床研究均納入明確為大動脈閉塞的患者，提示血管檢查的必要性。近來的研究也證實(shí)，CTA伴或不伴CTP的多模式影像并不延長靜脈溶栓或機(jī)械取栓治療的時間[37]。但是對于已經(jīng)在初級卒中中心進(jìn)行CT掃描，之后轉(zhuǎn)運(yùn)至高級卒中中心的患者，若再次行CTA檢查，勢必會增加起病至穿刺時間。另外，若使用EXTEND-IA試驗(yàn)中使用的不匹配標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，是否會錯過部分可能獲益的患者？這些問題亟須未來研究解決。

傳統(tǒng)多模式MRI[DWI、PWI、MRA、梯度回波序列（gradient echo sequence，GRE）等]評估急性缺血性卒中患者，對腦組織的缺氧性改變具有較高的敏感性。然而傳統(tǒng)MRI的掃描時間長，且往往需要較長的等待時間。多模式CT包括CT平掃、CTP及CTA，作為評估大腦血管及灌注的新型檢查模式，掃描快速且無創(chuàng)的同時具有準(zhǔn)確性高等優(yōu)點(diǎn)[38]。此外，CTA可通過軟件根據(jù)CTP掃描圖像重建而獲得，從而進(jìn)一步縮短了多模式CT的掃描時間。

隨著序列優(yōu)化和設(shè)備改進(jìn)，MRI掃描時間也日益縮短。Kambiz Nael等[39]改進(jìn)了MRI序列參數(shù)，包括DWI、回波平面成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（echo planar imagingfluid attenuated inversion recovery，EPI-FLAIR）、EPI-GRE、對比增強(qiáng)MRA（contrast enhancement MRA，CE-MRA）、PWI，掃描時間僅需6 min。隨著MRI設(shè)備的進(jìn)步，如2016年西門子公司發(fā)布MAGNETOM Skyra SMS多層磁共振，可以實(shí)現(xiàn)DWI、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）的多層采集，節(jié)省掃描時間。未來高質(zhì)量且耗時短的多模式MRI的重新回歸值得期待。

4 快速再通的取栓技術(shù)

“又快又好”的血管再通技術(shù)是血管內(nèi)治療未來不斷追求的目標(biāo)。血管內(nèi)治療達(dá)到血管再通、組織再灌的時間越短預(yù)后越好[12]。再通再灌注的時間每延誤15 min，預(yù)后良好的概率下降10%[13]。急性大動脈閉塞的患者僅靜脈溶栓的再通率低（13%～18%），能夠從中獲益的患者不足3%，90 d死亡率和殘疾率高達(dá)21%和68%[40]。根據(jù)既往大型臨床試驗(yàn)結(jié)果，機(jī)械取栓的再通率約為60%～80%[41]。一項(xiàng)薈萃分析顯示再通與功能預(yù)后良好顯著相關(guān)，并且不增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險[40]。近年來一些新的血管內(nèi)治療器械（支架取栓裝置及血栓抽吸裝置等）相繼應(yīng)用于臨床，顯著提高了閉塞血管的開通率，同時能縮短手術(shù)時間，血管內(nèi)治療（動脈溶栓、血管內(nèi)取栓、血管內(nèi)支架置入術(shù)等）顯示了良好的應(yīng)用前景[42-43]。隨著取栓技術(shù)的不斷提升，新型取栓材料的使用甚至能將血管再通率提高到80%以上[41]。同時，這些新型的取栓裝置可以顯著縮短再通的時間，穿刺到手術(shù)結(jié)束的時間較傳統(tǒng)的取栓支架可縮短約30 min[44-46]。因而，期待未來有更多優(yōu)質(zhì)的新型取栓器材應(yīng)用于臨床，當(dāng)然，這些新型材料的使用需經(jīng)大型的臨床研究證明有效。隨著我國血管內(nèi)治療的迅速發(fā)展，我們期待出現(xiàn)更適用于亞洲人群甚至中國人群的取栓裝置。

毫無疑問，急性大血管閉塞患者的血管內(nèi)治療技術(shù)是近年來卒中治療的突破性進(jìn)展。但是，我們必須正視臨床試驗(yàn)結(jié)果和真實(shí)世界臨床實(shí)踐之間的差異，如何合理使用這一新技術(shù)仍值得更多探索。目前，縮短起病至再灌注時間仍是血管內(nèi)治療的首要追求目標(biāo)。全面快捷的影像評估手段將是未來發(fā)展的目標(biāo)。院前提前通知以及快速的影像學(xué)檢查可以顯著減少再灌注時間的延誤。取栓技術(shù)的不斷發(fā)展可以縮短手術(shù)時間，提高血管再通率，進(jìn)而不斷改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后。隨著國內(nèi)血管內(nèi)治療技術(shù)的快速開展，盡快規(guī)范臨床診治流程、合理配置醫(yī)療資源以及發(fā)展、提高介入手段，仍將是改善未來卒中急性期血管內(nèi)治療臨床實(shí)踐的重中之重。

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