楊延澤++鄧毅++楊秀娟++楊志軍++吳國霞++曼瓊

摘要：代謝組學(xué)是一門通過研究生物體代謝網(wǎng)絡(luò)和整體內(nèi)在代謝變化的組學(xué)，以此闡釋藥物作用機(jī)理及疾病發(fā)病機(jī)制，與中醫(yī)學(xué)整體觀有一定相似性。代謝組學(xué)技術(shù)有利于推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程。本文闡述代謝組學(xué)的概念及其近年來在中醫(yī)證候、中藥質(zhì)量及成分、中藥復(fù)方等方面的應(yīng)用研究，探討目前研究存在的問題及前景。

關(guān)鍵詞：代謝組學(xué)；中醫(yī)證候；中藥；復(fù)方；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.01.031

中圖分類號(hào)：R2-03 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）01-0132-04

Application of Metabonomics in TCM Research

YANG Yan-ze1， DENG Yi1，2， YANG Xiu-juan1， YANG Zhi-jun1，2， WU Guo-xia1， MAN Qiong1

1. Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China；

2. Provincial Key Laboratory of Medicinal Chemistry and Quality Research in Gansu Province， Lanzhou 730000， China

Abstract： Metabolomics is an omics subject which studies on the metabolic network of organism and the intrinsic metabolic change of entirety with the aim of clarifying the mechanism of medicinal effect and pathogenesis of disease， is similar to the whole concept theory of Chinese medicine. The mectabolomics technology helps to promote the modern process of traditional Chinese medicine. This article illustrated the application research on the concept of metabolomics， the syndrome of Chinese medicine， quality and components of traditional Chinese medicine， traditional Chinese medicine compounds and so on， explored the problems on the current research and the prospect meanwhile.

Keywords： metabonomics； syndrome of Chinese medicine； traditional Chinese medicine； compound prescription

代謝組學(xué)是20世紀(jì)90年代末發(fā)展起來的繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)后的一門新“組學(xué)”，Nicholson J K等[1]將其（metabonomic）定義為：定量測(cè)量生物系統(tǒng)對(duì)病理生理刺激或遺傳修飾的動(dòng)態(tài)多參數(shù)代謝反應(yīng)。2000年，F(xiàn)iehn O等[2]提出了metabolomics，認(rèn)為代謝組學(xué)是一個(gè)靜態(tài)的過程，即“代謝物組學(xué)”。代謝組學(xué)通過研究生物體受內(nèi)部或外部刺激（如疾病入侵、藥物治療等）后，內(nèi)源性代謝物（相對(duì)分子質(zhì)量<1000）種類、數(shù)量的變化或隨時(shí)間的變化規(guī)律及其相互關(guān)系。目前，代謝組學(xué)在微生物[3]、植物[4]、營養(yǎng)學(xué)[5]、疾病研究[6]、新藥研發(fā)[7]、藥效作用機(jī)制[8]、藥物毒性評(píng)價(jià)[9]、中藥安全性評(píng)價(jià)[10]

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金地區(qū)基金（81360633）；甘肅省自然科學(xué)基金（1506RJZA044）；甘肅省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（1606JZA044）；甘肅省高校中（藏）藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題（zzy-2016-06）

通訊作者：鄧毅，E-mail：dengyi@gszy.edu.cn.

等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

代謝組學(xué)通過研究代謝物變化來反映機(jī)體整體變化，與中醫(yī)學(xué)整體觀相通，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化研究提供了新思路、新方法。將代謝組學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，可使中藥的作用機(jī)理及疾病發(fā)病機(jī)制更加明確。本文就代謝組學(xué)在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用情況進(jìn)行概述。

1 中醫(yī)證候研究

1.1 腎虛證

1.1.1 腎陰虛證

腎陰虛證是指腎陰虧虛、失于濡潤，虛熱內(nèi)生所表現(xiàn)的證候。臨床表現(xiàn)為眩暈耳鳴、腰膝酸軟，男子遺精、陽強(qiáng)易舉，女子經(jīng)少、經(jīng)閉等癥狀。李英帥等[11]采用核磁共振氫譜（1H-NMR）研究陰虛體質(zhì)人與平和體質(zhì)人，發(fā)現(xiàn)尿液與血漿中發(fā)生變化的代謝物分別是甘氨酸、葡萄糖、肌酐等和乳酸、丙氨酸、N-乙酰糖蛋白等。肌酐反映精/脯氨酸代謝途徑，乳酸反映丙酸-糖酵解、丙酮酸代謝途徑，二甲胺與氧化三甲胺反映甲烷代謝途徑，檸檬酸反映三羧酸循環(huán)代謝途徑，甘氨酸與丙氨酸分別反映甘/絲/蘇氨酸和丙/天冬氨酸代謝途徑，葡萄糖反映糖酵解/糖異生代謝途徑，馬尿酸反映消化道微生物代謝途徑，N-乙酰糖蛋白反映糖代謝途徑。孫永寧等[12-13]采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）技術(shù)研究甲狀腺素和鏈脲佐菌素致糖尿病腎陰虛型大鼠的生物標(biāo)志物差異，發(fā)現(xiàn)尿液、血液中發(fā)生變化的代謝物分別是甘氨酸、琥珀酸、十六烷酸、膽固醇和乳酸、尿素、葡萄糖等。琥珀酸與三羧酸循環(huán)-糖酵解途徑相關(guān)，十六烷酸及膽固醇與脂肪代謝相關(guān)，乳酸與能量代謝相關(guān)。endprint

1.1.2 腎陽虛證

腎陽虛證是指腎陽虧虛、溫煦失職、氣化失權(quán)所表現(xiàn)的證候。臨床表現(xiàn)為腰膝酸軟疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力，男子陽痿、精冷不育，女子宮寒不孕等癥狀。鄒忠杰等[14]采用1H-NMR建立氫化可的松誘導(dǎo)的腎陽虛大鼠尿液代謝指紋譜，鑒定了13種生物標(biāo)志物（三甲胺、丙氨酸、?；撬?、α-酮戊二酸、甜菜堿等），與腎陽虛大鼠代謝紊亂、大便稀溏等特征密切相關(guān)，反映了腎陽虛大鼠機(jī)體代謝變化。龔夢(mèng)娟等[15]采用1H-NMR分析氫化可的松致腎陽虛大鼠血清代謝物譜，發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白（LDL）/極低密度脂蛋白（VLDL）、不飽和脂肪酸（UFA）、異亮氨酸、3-羥基丁酸等發(fā)生變化。其中LDL/VLDL、UFA及3-羥基丁酸與脂質(zhì)代謝相關(guān)，三甲胺、二甲胺、氧化三甲胺反映腸道菌群。

1.2 氣虛證

氣虛證是指元（真）氣不足、氣的功能減退，臟腑組織機(jī)能活動(dòng)減弱所表現(xiàn)的證候。臨床表現(xiàn)為氣少懶言、身倦乏力、自汗、活動(dòng)勞累后諸癥加重等癥狀。史琦等[16]采用1H-NMR檢測(cè)冠心病氣虛證患者與正常人的血漿代謝產(chǎn)物，篩選出4種特征代謝產(chǎn)物（乙酰谷氨酸、賴氨酸、纈氨酸和肉堿）。肉堿與葡萄糖及脂肪代謝相關(guān)，乙酰谷氨酸、賴氨酸、纈氨酸與氨基酸代謝途徑相關(guān)。岳子敬等[17]采用1H-NMR研究氣虛肥胖患者與平和質(zhì)人代謝物差異，發(fā)現(xiàn)尿液中氧化三甲胺、馬尿酸、肌酐等，血清中甘氨酸、乳酸、葡萄糖、脂蛋白發(fā)生變化。磷酸肌酸、肌酐、檸檬酸、乳酸與能量代謝相關(guān)，馬尿酸反映腸道菌群、腸代謝功能。

1.3 血瘀證

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，凡離經(jīng)之血不能及時(shí)排除和消散，停留于體內(nèi)，或血行不暢，阻塞于經(jīng)脈之內(nèi)，或郁積于臟腑組織器官之中，均為瘀血。由瘀血內(nèi)阻所引起的病癥，稱之為血瘀證。瘀阻于心，可見心悸、胸悶心痛；瘀阻于肺，臨床可見胸痛、咳血；瘀阻于肝，臨床可見脅痛等癥狀。王娟等[18]采用1H-NMR技術(shù)分析慢性心力衰竭血瘀證患者血漿中的標(biāo)志性代謝物，發(fā)現(xiàn)乳酸、糖蛋白、VLDL/LDL、甘氨酸、葡萄糖等發(fā)生變化。葡萄糖、乳酸與丙氨酸-丙酮酸-葡萄糖循環(huán)相關(guān)，糖蛋白影響物質(zhì)代謝、能量供給等，VLDL/LDL與脂質(zhì)代謝相關(guān)。簡維維等[19-20]采用GC-MS技術(shù)檢測(cè)冠心病心血瘀阻證患者代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)血漿中花生四烯酸、乳酸、尿素等，尿液中油酸酰胺、木糖醇、馬尿酸等發(fā)生變化。乳酸和葡萄糖與能量代謝相關(guān)，花生四烯酸、硬脂酸、甘油、丙酮與脂肪代謝相關(guān)，馬尿酸系肝代謝苯甲酸產(chǎn)物。

1.4 血虛證

血虛證是指血液虧虛，臟腑經(jīng)絡(luò)、形體官竅失其濡養(yǎng)所表現(xiàn)的證候。臨床表現(xiàn)為面色淡白無華或萎黃，口唇、爪甲色淡，或心悸、失眠、多夢(mèng)，或婦女月經(jīng)量少色淡等癥狀?；舫萚21]采用1H-NMR對(duì)綜合放血法所致血虛證小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清中乳酸、膽堿、β-羥基丁酸，胸腺提取物中乳酸、?；撬?、肌酐等，脾臟提取物中乳酸、UFA、乙酰乙酸鹽、LDL，骨髓提取物中乳酸、肌酐、膽堿等發(fā)生變化。乳酸與糖酵解途徑有關(guān)，脂類與脂肪代謝相關(guān)，牛磺酸與含硫氨基酸代謝有關(guān)，谷氨酰胺反映機(jī)體免疫狀態(tài)。宗楷淇等[22]采用1H-NMR研究環(huán)磷酰胺所致血虛證小鼠特征性內(nèi)源代謝譜變化。模型小鼠血清、胸腺、脾臟和骨髓中乳酸、膽堿、肌酸、糖含量，?；撬?、異亮氨酸，UFA、長鏈脂肪酸和纈氨酸分別發(fā)生變化。乳酸與機(jī)體能量代謝相關(guān)，糖含量與糖異生相關(guān)，UFA、長鏈脂肪酸、膽堿涉及脂代謝途徑。

2 中藥質(zhì)量及成分研究

目前，采用代謝組學(xué)技術(shù)進(jìn)行中藥質(zhì)量控制和成分分析，取得了一定成果。

向錚[23]采用GC-MS分析莪術(shù)類藥材的質(zhì)量控制，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)酮、吉馬酮、莪術(shù)二酮和表莪術(shù)酮4種化學(xué)標(biāo)志物對(duì)不同來源的莪術(shù)聚類有重要作用。溫莪術(shù)中莪術(shù)酮和莪術(shù)二酮含量高于蓬莪術(shù)，吉馬酮和表莪術(shù)酮含量則較低；廣西莪術(shù)中表莪術(shù)酮含量高于溫莪術(shù)，吉馬酮和莪術(shù)二酮含量則較低。Li Y Y等[24]采用高效液相色譜-電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析不同產(chǎn)地防風(fēng)的化學(xué)標(biāo)志物區(qū)別，共找到10種潛在標(biāo)志物，關(guān)防風(fēng)為升麻素苷、升麻素等，川防風(fēng)為補(bǔ)骨脂素、紫花前胡內(nèi)酯及佛手柑內(nèi)酯。羅尚華等[25]采用1H-NMR建立了澤瀉的指紋圖譜，確定了不同產(chǎn)地澤瀉的代謝物差異以及質(zhì)量評(píng)價(jià)，鑒定了4個(gè)主要代謝成分（23-乙酰澤瀉醇B、蔗糖、β-半乳糖和丙氨酸）。SUN H等[26]采用超高效液相色譜-四極桿時(shí)間飛行高清質(zhì)譜聯(lián)用方法分析了川烏、草烏、附子甲醇提取液，并確定川烏與附子共有22種生物標(biāo)志物（次烏頭堿、新烏寧堿、附子寧堿、14-乙酰塔拉胺等），川烏和草烏共有13種生物標(biāo)志物（準(zhǔn)格爾烏頭堿、新烏寧堿、10-OH-中烏頭堿、新烏頭堿等），附子和川烏有異塔拉定、卡氏烏頭堿、準(zhǔn)葛爾烏頭堿，草烏不含此類成分。

何盼等[27]采用1H-NMR分析了恒山黃芪與川黃芪的化學(xué)成分，共確定23種代謝產(chǎn)物。恒山黃芪中天冬氨酸、γ-氨基丁酸、檸檬酸、黃芪甲苷和毛蕊異黃酮葡萄糖苷含量較高；川黃芪中蘇氨酸、丙氨酸、精氨酸、膽堿等含量較高，幾乎檢測(cè)不到黃芪甲苷。焦美麗等[28]采用1H-NMR技術(shù)對(duì)黃芪和紅芪進(jìn)行化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)共有代謝產(chǎn)物27種，氨基酸、糖類等初級(jí)代謝產(chǎn)物較相似，黃酮類、皂苷類物質(zhì)差異較大。

趙楠等[29]采用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用（UPLC-Q-TOF/MS）方法分析了大黃生/熟品的成分，非靶向代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)炮制前后有127種成分發(fā)生顯著變化，其中125種成分含量降低，2種升高，并鑒定了其中10種化合物（兒茶素葡萄糖苷、原矢車菊素B5、蓮花掌苷等）；靶向代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)炮制后蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃素甲醚含量降低。李瑞煜等[30]采用UPLC-Q-TOF/MS方法研究不同煎煮時(shí)間對(duì)制附片化學(xué)成分的影響，最終篩選出15種顯著差異標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)隨煎煮時(shí)間延長，制附片化學(xué)成分由雙酯型生物堿向單酯型生物堿轉(zhuǎn)變，繼而向醇胺類原堿轉(zhuǎn)變。endprint

3 中藥復(fù)方研究

中藥復(fù)方作用機(jī)制具有多成分、多層次、多靶點(diǎn)、多代謝途徑的特點(diǎn)。為闡明中藥復(fù)方治病的作用機(jī)制，可采用代謝組學(xué)手段研究中藥復(fù)方，發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的代謝產(chǎn)物。

張鳳霞等[31]采用超快速液相色譜-離子阱飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用方法對(duì)通心絡(luò)干預(yù)的抑郁-動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的血漿代謝譜進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)干預(yù)模型大鼠血漿中丙酰肉堿、色氨酸、馬尿酸、甘氨膽酸等發(fā)生變化，趨于正常組大鼠。色氨酸會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)，熊脫氧膽酸、甘氨膽酸、鵝脫氧膽酸與膽汁酸代謝有關(guān)。施旭光等[32]采用1H-NMR分析脾虛證大鼠和補(bǔ)中益氣湯組、升麻柴胡加劑量組、去升麻柴胡組之間的代謝物譜差異，選取血清中生物標(biāo)志物。發(fā)現(xiàn)各給藥組與模型組比較，血糖濃度、β-羥基丁酸、LDL、氨基酸均趨于正常（P<0.05），同時(shí)只有補(bǔ)中益氣湯組乳酸含量趨于正常。血糖、β-羥基丁酸與糖代謝、糖異生相關(guān)，LDL與脂肪代謝相關(guān)，乳酸與能量代謝相關(guān)。王彬等[33]采用UPLC-Q-TOF/MS分析正常、甲亢模型和六味地黃丸給藥大鼠的血樣成分譜變化，發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)草酰乙酸、卵磷脂、三酰甘油、磷脂酰肌醇等發(fā)生變化。草酰乙酸與三羧酸循環(huán)相關(guān)，磷酸二羥基丙酮和乙基葡糖苷酸與糖代謝相關(guān)，三酰甘油、溶血磷脂、膽固醇與脂質(zhì)代謝相關(guān)。劉媛媛[34]采用UPLC-Q-TOF/MS方法分析甘草附子湯治療佐劑型關(guān)節(jié)炎的生物標(biāo)志物，并進(jìn)行生物標(biāo)志物鑒定及代謝通路的分析，共鑒定出26種相關(guān)生物標(biāo)志物（犬尿喹啉酸、黃尿酸、4-吡哆酸和肌酐等），這些標(biāo)志物相關(guān)了色氨酸代謝通路、苯丙氨酸代謝通路、精/脯氨酸代謝通路、?；撬岷蛠喤；撬岽x通路、檸檬酸循環(huán)代謝通路和維生素B6等代謝通路，提示甘草附子湯對(duì)佐劑型關(guān)節(jié)炎引起的各代謝通路紊亂有治療作用。

4 展望

代謝組學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究中已取得了許多創(chuàng)新性的研究成果，如揭示中藥及復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制及不同證候中生物標(biāo)志物等，體現(xiàn)出該技術(shù)在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域中應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)。

但代謝組學(xué)仍處于不斷發(fā)展及完善的階段：①現(xiàn)有技術(shù)無法分析代謝物全譜，且無法剔除中藥成分對(duì)內(nèi)源性代謝組的干擾；②目前無法最大限度挖掘與處理所能采集到的數(shù)據(jù)，且在數(shù)據(jù)分析中，主成分分析及偏最小二乘法多適用于線性數(shù)據(jù)，因此需尋找一種非線性數(shù)據(jù)分析方法；③代謝組學(xué)研究中非實(shí)驗(yàn)性因素有較大干擾，代謝物數(shù)據(jù)庫還需完善。

代謝組學(xué)揭示中醫(yī)藥治療疾病時(shí)生物體內(nèi)發(fā)生的代謝物變化、代謝通路及途徑的改變，是從整體角度研究生物體功能水平。隨著代謝組學(xué)技術(shù)的不斷完善與發(fā)展，必定能為進(jìn)一步闡釋中藥及復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制及疾病診斷提供更好的技術(shù)手段。

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（收稿日期：2017-04-11）

（修回日期：2017-05-10；編輯：向宇雁）endprint