楊成 金劍虹 唐成坤 洪郁芝?

自身免疫性甲狀腺疾病（Autoimmune thyroid disease，AITD）是一種自身免疫紊亂的甲狀腺疾病，以血清中出現(xiàn)高滴度的甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）為主要特征。本病的發(fā)病機制比較復(fù)雜，現(xiàn)尚不明確，一般認為其可能與遺傳易感性、免疫反應(yīng)、環(huán)境等因素有關(guān)。近年國外研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染可能與AITD的發(fā)病有關(guān)系，而國內(nèi)此方面的研究較少，現(xiàn)對近年的相關(guān)研究作一綜述。

1 自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病現(xiàn)狀

隨著社會環(huán)境、自然環(huán)境的變化，AITD的發(fā)病率正在逐漸升高，目前患病率已達到約5%，存在甲狀腺自身抗體陽性的更常見，據(jù)報道占所有女性的10%～20%［1］。在臨床上，AITD以Graves病和橋本甲狀腺炎（HT）最為常見。Graves病又稱彌漫性毒性甲狀腺腫，是由促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）所引起的一種自身免疫性疾病，是引起成人甲狀腺功能亢進最常見的原因，每年的患病率女性約3%，男性約0.5%［2］。HT是1912年由日本九州大學Hashimoto 首次發(fā)現(xiàn)，是最常見的自身免疫性疾病之一。據(jù)調(diào)查，本病發(fā)病率正逐年增高，目前全球每年患病率約2%，發(fā)病率約0.15%～0.3%，其中以女性居多，女性患者是男性患者的5～10倍［3］。HT患者中有約50%發(fā)展成甲狀腺功能減退，其他可能終生僅表現(xiàn)TPOAb、TgAb高滴度或甲狀腺輕度腫大。

2 自身免疫性甲狀腺疾病與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性研究

Hp是一種寄生在人體胃黏膜上的革蘭陰性桿菌，由Robin Warren 和 Barry Marshall于 1983年發(fā)現(xiàn)，據(jù)調(diào)查［4］，在全球范圍內(nèi)Hp感染人數(shù)已＞50%。研究發(fā)現(xiàn)［5］，Hp感染不僅與胃腸道疾病的發(fā)生相關(guān)，其還與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征等自身免疫性疾病有關(guān)。有國外研究發(fā)現(xiàn)，AITD的發(fā)病可能與Hp感染有關(guān)。這就為AITD的病因研究帶來新的方向，也為臨床治療帶來新的方法。

自從發(fā)現(xiàn)AITD的發(fā)病與Hp感染有關(guān)，世界各國科研人員均進行二者相關(guān)性探索研究。Zainab A. Hamid［6］將100名HT患者設(shè)置為實驗組，將包括50例健康人和50例甲狀腺功能亢進的患者設(shè)置為對照組。用ELISA法檢測幽門螺桿菌IgG抗體、TPOAb、TgAb，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組中幽門螺桿菌IgG抗體陽性率為57%，對照組中陽性率為22%。且實驗組幽門螺桿菌IgG抗體和TPOAb濃度間的關(guān)系呈正相關(guān)。Arslan MS等［7］將伴有消化不良的78例Hp感染陽性患者設(shè)置為實驗組，50例伴有消化不良的Hp感染陰性患者設(shè)置為對照組，所有對照組人員均通過消化道內(nèi)窺鏡活檢或呼吸試驗進行確定Hp陰性，且年齡、性別、體重指數(shù)等差異無統(tǒng)計學意義。通過檢測，發(fā)現(xiàn)實驗組TPOAb陽性率和HT確診率明顯高于對照組，且Hp感染陽性患者較Hp感染陰性患者甲狀腺體積高。Vincenzo Bassi等［8］在112例Graves病患者實驗組和100例健康人對照組中檢測Hp，兩組僅有實驗組患有Graves病的不同，無其他差異，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)Graves病患者中檢出88例（78.5%）Hp陽性，而健康人中檢測出42例（42%），得出Hp感染與Graves病可能相關(guān)。Yun Mi Choi等［9］調(diào)查韓國Hp感染與AITD的關(guān)系，共分析5502例受試者，2875例Hp感染受試者中有246例TPOAb陽性（8.6%），2627例Hp未感染的受試者中有184例TPOAb陽性（7.0%），發(fā)現(xiàn) Hp感染患者TPOAb陽性率高（8.6%vs.7.00%，P=0.03）。上述研究均認為Hp感染可能與AITD相關(guān)，從而為AITD的病因研究創(chuàng)造新的突破。

3 可能機制-分子模擬機制

目前AITD與Hp感染存在關(guān)聯(lián)性的發(fā)生機制尚不明確，在眾多機制中，分子模擬機制的認可度最高。所謂分子模擬機制，是細菌與人類抗原間的分子模擬。研究觀察到甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶與一些Hp抗原間存在著部分結(jié)構(gòu)同源性，因此當患者感染Hp時，刺激機體發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，產(chǎn)生應(yīng)對于Hp的抗體，這種抗體與TgAb和TPOAb結(jié)構(gòu)和功能相似［10］。另有發(fā)現(xiàn)［8］，較多革蘭陰性桿菌具有TSH結(jié)合蛋白的抗原結(jié)構(gòu)，Cag-A陽性Hp菌株與甲狀腺過氧化物酶（TPO）的一些核苷酸序列相似，Hp感染期間可能在甲狀腺器官中存在一種抗體對抗原結(jié)構(gòu)的交叉反應(yīng)。Speranza Masala等［11］研究發(fā)現(xiàn)，在Hp感染的HT患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)中存在人類鋅轉(zhuǎn)運體8（Zn T8）分子模擬機制，在這種機制中，針對Zn T8多表位產(chǎn)生的抗體可以交叉識別相應(yīng)抗原表位MAP3865c。但Speranza Masala等［12］的研究卻不能充分支持這一機制，其認為Hp不能作為病因直接參與到HT的發(fā)病過程中，HT可能是一種環(huán)境觸發(fā)因素，通過分子模擬靶向于不同的自身抗原。Hp感染首先引起急性感染，即胃黏膜急性中性粒細胞浸潤，若感染持續(xù)較久不能緩解，則可轉(zhuǎn)為慢性浸潤，使炎性細胞因子產(chǎn)生、釋放、擴散并作用于遠處的器官組織，從而參與AITD的發(fā)生，表現(xiàn)為甲狀腺相關(guān)抗體滴度增加［13］。

4 臨床應(yīng)用價值

在不同的國家地區(qū)Hp感染率有所不同，但全球總的感染人數(shù)已超過全球人口的50%。Hp的感染不僅與常見的胃病如急慢性胃炎、消化性潰瘍病及胃癌有關(guān)［14］，還會引起自身免疫性疾病［5］。

近年來AITD與Hp關(guān)聯(lián)的研究成為熱點，根除Hp對降低AITD患者TPOAb、TgAb兩種抗體的滴度和減小患者甲狀腺的體積是否有臨床效果是值得研究的一個方向。Iryna Voloshyna等［15］在進行探索HT與Hp的相關(guān)性研究中，對Hp感染陽性HT患者行Hp根除治療，在根除成功后第1天和第16天測得TPOAb滴度，發(fā)現(xiàn)抗體滴度下降62%，且觀察到超聲圖像中甲狀腺組織炎癥嚴重程度顯著降低，這個研究表明積極Hp根除對進一步觀察、優(yōu)化診斷和治療HT有顯著的輔助作用。我國Hp的總感染率為56.22%，廣東省Hp感染率最低為42.01%，西藏Hp的感染率最高為84.62%［16］?？傮w上，我國屬感染率較高的國家，所以對兩者關(guān)系的研究也存在較大意義。汪茂榮等［13］隨機挑選50例Hp陽性的自身免疫性甲狀腺炎患者分成兩組，實驗組進行抗Hp治療，對照組不進行抗Hp治療，完成治療5個月后，測定TPOAb、TgAb滴度，通過數(shù)據(jù)分析，得出采取抗Hp治療的實驗組，抗體下降更加明顯，證實抗Hp治療對AITD的治療是有益的。趙艷紅等［17］在研究Hp感染與AITD相關(guān)性的研究中，對96例Hp感染陽性的HT患者進行抗菌治療，4個月后行TPOAb、TgAb滴度檢測、甲狀腺超聲檢查和甲狀腺穿刺細胞學檢查，發(fā)現(xiàn)TPOAb、TgAb滴度明顯下降，HT癥狀也明顯改善。

隨著社會壓力、環(huán)境的變化，AITD患者越來越多，當患者僅表現(xiàn)TPOAb、TgAb高滴度或甲狀腺輕度腫大而無甲狀腺功能異常時，臨床上是不予治療的［18］。但這兩種抗體給患者發(fā)展成甲狀腺功能異常帶來隱患，而臨床上降低這兩種抗體的藥物非常有限，且效果也不明確。Hp感染與AITD的發(fā)病存在相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)，給臨床上降低TPOAb、TgAb的治療帶來新的途徑。

5 存在的爭議

5.1 自身免疫性甲狀腺疾病與幽門螺桿菌感染相關(guān)性是否存在 AITD的發(fā)病與Hp感染是否相關(guān)仍然存在爭議。有研究者［19］認為在Grave病中，感染的Hp不管Cag-A陰性還是陽性，二者均相關(guān)；但是在HT中，只有Cag-A陽性Hp菌株感染才與其發(fā)病相關(guān)。已經(jīng)報道，橋本甲狀腺炎以女性最為常見，Haim Shmuely等［20］對101例HT女性患者和111例無自身免疫性疾病的女性進行研究，在HT女性患者中檢測出47名HT女性（46.5%）幽門螺桿菌血清抗體陽性，在無自身免疫性疾病的女性患者中檢測出48例，經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，得出Hp血清抗體陽性與HT無關(guān)。

5.2 根除Hp是否對治療AITD有利 Hp對人體也有有益的一面［21］，研究發(fā)現(xiàn)，Hp缺乏可能會導致引起促進攝食的饑餓激素水平升高，從而饑餓感更加頻繁；也有證據(jù)顯示，Hp缺乏可能與肥胖和糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病相關(guān)。而目前國內(nèi)外對于根除Hp是否對治療AITD有利的研究較少，效果也不明確，可能是因AITD的發(fā)病是多因素導致，單獨糾正某一因素難以達到理想的治療效果，因此根除Hp對治療AITD是否有利，現(xiàn)尚存在爭議。

6 小結(jié)

雖然AITD發(fā)病與Hp感染的相關(guān)性存在爭議，但還是有相當數(shù)量的高質(zhì)量文獻證實AITD發(fā)病與Hp感染相關(guān)，尤其是與Cag-A陽性菌株感染相關(guān)。Shi等［22］于2013年進行一次針對AITD與Hp感染相關(guān)性的Meta分析，經(jīng)過嚴格的篩選，選出文獻7篇，對862例患者進行統(tǒng)計分析，最終得出Hp感染和Cag-A陽性菌株的血清陽性均與AITD的發(fā)病相關(guān)，增加其發(fā)病的風險。岳春艷等［23］于2016年也對此進行Meta分析，得出一致結(jié)論。

之所以存在爭議，可能是兩者關(guān)聯(lián)的發(fā)生機制及根除Hp的臨床治療效果的研究還不夠充分，因此在接下來的研究中，要深入研究二者相關(guān)性的發(fā)生機制以及根除Hp對AITD患者的臨床治療效果。作者認為，根除Hp可能將會給治療AITD帶來新的突破，當患者僅有TPOAb、TgAb高滴度和甲狀腺輕度腫大而無甲狀腺功能異常時不會再出現(xiàn)無法治療的情況，有利于預(yù)防甲狀腺功能異常的發(fā)生。

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