陳淵 金杭煌 金涌?

顱腦外傷（traumatic brain injury，TBI）具有較高的致死、致殘率，主要原因之一是繼發(fā)性腦損傷導(dǎo)致的腦水腫。而腦水腫是顱內(nèi)壓增高的主要原因之一，顱內(nèi)壓增高可導(dǎo)致腦灌注減少，引起腦組織缺氧和死亡，是患者病情惡化的主要原因和死因。顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）的有效控制是決定患者預(yù)后的主要因素之一［1］。滲透療法是控制顱內(nèi)壓增高的基石，傳統(tǒng)上習(xí)慣性采用甘露醇（mannitol，MT）治療，但其可能影響患者的心腎功能，不良反應(yīng)較多。近年來，發(fā)現(xiàn)高滲鹽水（hypertonic saline，HS）能降低顱內(nèi)壓，增加腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP），并因其起效快、使循環(huán)更穩(wěn)定、作用更持久等優(yōu)點(diǎn)得到眾多學(xué)者的關(guān)注［2］。本文對高滲鹽水治療顱腦外傷后腦水腫和顱內(nèi)高壓的可能作用機(jī)制及存在的部分問題作如下綜述。

1 HS的作用機(jī)制

1.1 滲透性脫水 血腦屏障（blood brain barrier，BBB）是腦組織維持正常滲透壓的解剖和生理基礎(chǔ)，由于其特殊的結(jié)構(gòu)，BBB可以通過多種運(yùn)輸方式對進(jìn)入腦的物質(zhì)進(jìn)行高度選擇。滲透反射系數(shù)（osmotic reflection coefficient，ORC）反映不同物質(zhì)通過BBB的能力，ORC越接近1越不易透過BBB，氯化鈉、甘露醇的ORC分別是1.0、0.9［3］。可見在正常生理的狀態(tài)下，氯化鈉不能通過BBB，其可以在血管內(nèi)和組織間建立滲透梯度，使水分從細(xì)胞內(nèi)和組織間隙進(jìn)入毛細(xì)血管，從而使腦內(nèi)的水分減少，減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓［4-6］。

1.2 改善腦微循環(huán) TBI患者易發(fā)生血管舒縮功能障礙，引起腦組織缺血，加重繼發(fā)性腦損傷。改善微循環(huán)狀態(tài)是組織灌注不足時主要的處理原則。HS一方面通過其擴(kuò)容作用使平均動脈壓增加，并有效增加腦灌注壓，糾正腦微循環(huán)細(xì)胞代謝紊亂的狀態(tài)［2］，且比甘露醇能更好的保護(hù)腦微循環(huán)［7］。另一方面HS通過其高滲性能使血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)水分趨于正常，增加毛細(xì)血管內(nèi)徑，降低血液粘滯度，減少外周血管阻力，增加腦血流量，改善腦灌注［2，8］。另外HS可直接舒張血管平滑肌，擴(kuò)張腦小動脈，目前認(rèn)為可能與輸注HS促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素PG（Prostacy1in l2），誘導(dǎo)內(nèi)皮源性的舒張因子和內(nèi)皮素的產(chǎn)生有關(guān)［9］。

1.3 免疫調(diào)節(jié) TBI誘發(fā)腦組織急性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為炎性細(xì)胞聚集、浸潤，微循環(huán)血管擴(kuò)張和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而

炎癥反應(yīng)又可以導(dǎo)致二次損傷。高滲鹽水可抑制中性粒細(xì)胞的活化和粘附，刺激淋巴細(xì)胞增殖，抑制前炎癥因子刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子，減少激素分泌［10-11］。Junger等［12］研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷患者在入院前即采用HS能夠部分恢復(fù)正常多形核白細(xì)胞的活性，并降低其凋亡。袁亞慶等［13］研究認(rèn)為HS能夠明顯降低患者術(shù)中、術(shù)后血清白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α水平，提示HS能夠降低炎癥反應(yīng)，這對顱腦損傷的救治有益。

1.4 其他作用 HS能提高血漿中超氧化歧化酶的活力，增加對氧自由基的清除作用，從而減輕氧自由基對細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，降低其代謝產(chǎn)物丙二醛的含量，減少對腦組織的損傷［8］。最近研究發(fā)現(xiàn)，HS還可通過下調(diào)水通道蛋白4（AQP4）的表達(dá)減輕腦水腫［14］。也有相關(guān)報道認(rèn)為，HS可以通過調(diào)節(jié)BBB通透性來減輕腦水腫，作用機(jī)制可能與其抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)有關(guān)［15］。

2 HS在顱腦外傷的應(yīng)用

早期，HS主要用于失血性休克，在隨后的幾十年中，大量的臨床及基礎(chǔ)研究表明，HS可以通過降低顱內(nèi)壓，預(yù)防和降低腦水腫的發(fā)生而發(fā)揮對腦損傷的保護(hù)作用，同時認(rèn)為，HS降低顱內(nèi)壓效果好于甘露醇［16-17］。

2.1 實(shí)驗(yàn)研究 大量動物實(shí)驗(yàn)均顯示，HS發(fā)揮顯著的滲透治療作用。李莉等［18］通過建立家兔顱內(nèi)高壓模型，給予輸注23.4%氯化鈉治療，測定顱內(nèi)壓及腦組織含水量情況發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組顱內(nèi)壓較造模前明顯降低（P＜0.05）。孫誠等［19］通過建立大鼠腦水腫模型，隨機(jī)分為3%HS組、10%HS 組與生理鹽水組，三組大鼠分別靜注3%HS、10%HS 或生理鹽水均為0.3ml/h持續(xù)24h，干預(yù)結(jié)束后測定缺血側(cè)大腦含水量，結(jié)果與生理鹽水組比較干預(yù)后3%HS組、10%HS組含水量明顯下降（P＜0.05）。另外Xie J等［20］報道發(fā)現(xiàn)，在鼠外傷性腦損傷模型上，HS比甘露醇對減輕腦水腫更有效。

2.2 臨床研究 顱腦損傷后繼發(fā)性腦水腫是最常見最危險的，一系列的臨床實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)HS在治療腦水腫、降低顱內(nèi)壓和在其他形式腦損傷中的保護(hù)作用。有meta分析比較HS和MT治療顱腦外傷后顱內(nèi)高壓有效性，全文納入7個研究共169個患者，結(jié)果顯示：HS比MT能更有效的降低腦外傷后顱內(nèi)高壓［21］。Mangat等［22］記錄患者ICP高于正常值的時間，并回顧性比較甘露醇和高滲鹽水對ICP負(fù)荷的影響，發(fā)現(xiàn)使用高滲鹽水的患者ICP負(fù)荷更低，提示持續(xù)降壓效果更好。

Mortazavi等［23］最近主導(dǎo)了一項(xiàng)關(guān)于高滲鹽水用于治療顱內(nèi)壓的meta分析，結(jié)果顯示HS能有效降低顱腦損傷患者的顱內(nèi)壓，改善腦水腫。與甘露醇比較的5組資料全部顯示HS降低顱內(nèi)壓的效果優(yōu)于甘露醇。1項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示HS組患者的遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于甘露醇組。對甘露醇治療不佳的難治性顱內(nèi)高壓腦外傷患者，大量臨床研究表明HS效果良好［24-25］。Roquilly A等［26］回顧性研究發(fā)現(xiàn)20%HS連續(xù)靜脈滴注治療50例頑固性外傷性顱內(nèi)高壓，在治療1h后ICP即明顯下降［（31±9）mmHg下降至（21±8）mmHg］，CPP增加［（61±13）mmHg 上升至（69±12）mmHg］。Eskandari R等［27］研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)推注14.6%HS治療頑固性外傷性顱內(nèi)高壓成人患者有效，給藥5min后顱內(nèi)壓即明顯下降。

雖然較多臨床試驗(yàn)證實(shí)HS可改善顱腦損傷患者血壓、顱內(nèi)壓、腦灌注壓等短期指標(biāo)有效，但其對患者的生存率、神經(jīng)功能結(jié)局等遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚無定論。Bulger EM等［28］進(jìn)行大型多中心雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于重型顱腦損傷未合并休克的患者，與對照組（0.9%生理鹽水）比較，無論接受7.5%HS還是7.5%HS/6%HSD復(fù)蘇，其28d生存率、出院生存率等均無改善。Mangat HS等［22］一項(xiàng)回顧性研究顯示，雖然推注3%HS相比MT組的ICU天數(shù)更少，但兩組間2周的病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。杜德勇等［29］研究得出同樣結(jié)論：高滲鹽水穩(wěn)定重型顱腦損傷患者ICP的效果優(yōu)于甘露醇，但不能改善臨床預(yù)后。因此，臨床醫(yī)師在應(yīng)用HS時仍需慎重。

3 HS在治療TBI中存在的問題

3.1 HS的給藥濃度和給藥途徑 目前臨床上可用的HS的濃度范圍較廣，從1%至23.4%不等，但HS濃度的選擇尚無統(tǒng)一意見。2007 年出版的重癥創(chuàng)傷性腦損傷處理指南（第二版）推薦使用 3% 高滲鹽水治療伴顱內(nèi)壓增高的重癥創(chuàng)傷性腦損傷的兒科患者［30］。有一項(xiàng)前瞻性雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示：3% 高滲鹽水不僅可以降低顱內(nèi)壓，還可以更有效地減輕兒科患者腦震蕩所致的疼痛［31］。Cottenceau V 等［32］推薦7.5%HS，認(rèn)為其在降低顱內(nèi)壓方面與甘露醇具有等效性。Bourdeaux CP等［33］推薦5%HS，認(rèn)為其能有效降低顱內(nèi)壓力。

HS的給藥途徑一直是研究爭議的焦點(diǎn)。目前的臨床應(yīng)用多采用一次性靜脈推注或持續(xù)輸注的給藥方式，兩種途徑均能有效的降低顱內(nèi)壓。陳濤等［34］探討3%高滲鹽水不同給藥方式治療重型顱腦損傷的效果，將實(shí)驗(yàn)組分成單次重復(fù)給藥和靜脈持續(xù)滴注兩種方式，發(fā)現(xiàn)不同給藥方式均能明顯降低顱內(nèi)壓，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但作者發(fā)現(xiàn)持續(xù)滴注HS降低顱內(nèi)壓速度較慢，考慮大部分外傷患者需要快速降低顱內(nèi)壓，因此其認(rèn)為，HS首選快速滴注的給藥方式。最近一項(xiàng)關(guān)于HS的meta分析對連續(xù)輸注和負(fù)荷給予兩種途徑進(jìn)行分析［23］。連續(xù)輸注HS的研究有11項(xiàng)，其中3項(xiàng)隨機(jī)對照研究中的2項(xiàng)認(rèn)為HS連續(xù)輸注能有效降低顱內(nèi)壓，一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為HS不能有效降低顱內(nèi)壓，且有增加住院期間病死率的風(fēng)險。負(fù)荷給予HS的研究26項(xiàng)，7項(xiàng)隨機(jī)對照研究中6項(xiàng)認(rèn)為負(fù)荷給藥能有效減低顱內(nèi)壓，一半研究發(fā)現(xiàn)血漿鈉離子在輸注后140s恢復(fù)，無明顯并發(fā)癥報道。

3.2 HS的副作用 HS在降低顱內(nèi)高壓方面有其獨(dú)特的優(yōu)越性，但同其他高滲溶液一樣潛在一定的副作用。包括高滲狀態(tài)、高鈉血癥、充血性心力衰竭、低鉀血癥、高氯性酸中毒、凝血功能失調(diào)及急性腎衰竭和靜脈炎等。除此之外，還會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)，包括腦橋中央髓鞘溶解、認(rèn)知能力下降、癲癇、腦出血及腦水腫反彈等。大多數(shù)不良反應(yīng)與輸液速度和劑量有關(guān)，主要是由于血鈉和滲透壓迅速變化所致。其中腦橋中央髓鞘溶解癥理論上主要可能發(fā)生于營養(yǎng)不良和快速糾正低鈉血癥的人群［35］。已有證據(jù)顯示，高滲鹽水與深靜脈血栓、肺部感染等風(fēng)險升高相關(guān)，可能與容量過度有關(guān)［36］。

4 展望

應(yīng)用HS控制腦水腫、降顱壓治療已經(jīng)成為一個研究的熱點(diǎn)，大量研究也已經(jīng)證明HS不同于甘露醇治療腦水腫顱內(nèi)高壓的作用優(yōu)勢，可從多個方面避免和減少繼發(fā)性腦損傷，但對于HS的理想濃度、給藥劑量、應(yīng)用維持時間和給藥方式等問題目前還不十分明確，隨著對HS治療腦水腫和顱內(nèi)高壓研究的深入，HS必將在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

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