郝紅琳 高中寶 秦斌

凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)指起步行走或前進(jìn)過程中步伐短暫、突然中止或明顯減少，常持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等。除步態(tài)外，凍結(jié)也可發(fā)生于反復(fù)頓足、手指敲打、刷牙、書寫以及語言時。FOG常發(fā)生于起步、轉(zhuǎn)彎、接近目標(biāo)、遇見障礙物等情況下，環(huán)境、情緒、認(rèn)知等也會對FOG產(chǎn)生重要影響，常見促發(fā)因素包括接近門口、擁擠的空間、雙重任務(wù)、分散注意力、緊張焦慮、時間緊迫的精神壓力下等。FOG是一種持續(xù)時間短暫的發(fā)作性癥狀，凍結(jié)解除后行走如常，并有促發(fā)因素及場景，這些特點與關(guān)期、嚴(yán)重運動遲緩及步態(tài)失用不同。步態(tài)失用時下肢不能執(zhí)行有目的的動作如劃圈、踢球等，而FOG者凍結(jié)解除時可完成上述動作。腿部僵直、運動遲緩、無力、失用、感覺障礙和肌張力障礙等不是導(dǎo)致FOG的原因。

FOG有3種發(fā)作模式[1]：(1)原地震顫：雙腿(膝關(guān)節(jié))交替顫抖；(2)拖步曳行：僅能移動碎步；(3)完全運動不能：此型較為少見。FOG可雙側(cè)對稱，也可不對稱或僅局限于單側(cè)。FOG常導(dǎo)致患者邁步困難、姿勢不穩(wěn)、跌倒，是導(dǎo)致平衡障礙和致殘的重要原因。由于目前對其了解有限，治療棘手，因此仍是臨床難題。

1 FOG的流行病學(xué)

FOG常見于帕金森病(PD)患者，盡管疾病早期可以出現(xiàn)，但晚期更常見，其患病率隨病程及疾病嚴(yán)重度增加而增加。文獻(xiàn)報道，F(xiàn)OG患病率在病程2年內(nèi)的PD患者中小于7%，而10年以上病程者為58%～78%[2]，也有報道PD患者Hohen-Yahr(H-Y)Ⅰ期中FOG患病率僅10%，而H-Y Ⅳ期患病率高達(dá)90%以上[3]。FOG并非PD特有，也見于非典型帕金森綜合征，如血管性帕金森綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮層基底節(jié)變性、路易體癡呆、腦積水、原發(fā)性進(jìn)行性凍結(jié)步態(tài)等。如疾病早期出現(xiàn)嚴(yán)重的FOG，則更多考慮非典型性帕金森綜合征。原發(fā)性進(jìn)行性FOG經(jīng)常是進(jìn)行性核上性麻痹、原發(fā)性側(cè)索硬化或其他Tau蛋白病的早期表現(xiàn)。FOG在血管性帕金森綜合征中患病率高達(dá)57%，進(jìn)行性核上性麻痹中達(dá)53%，在多系統(tǒng)萎縮和路易體癡呆患者中約54%，在皮層基底節(jié)變性中約25%[2]。

2 FOG的發(fā)病機制

目前有關(guān)FOG的發(fā)病機制仍不明，存在許多假說[1，4]，且彼此并不相互排斥。用于研究和解釋凍結(jié)發(fā)作機制的4個理論模型包括[5]：(1)閾值模型：由Plotnik提出，強調(diào)運動的時空變化有累積效應(yīng)。凍結(jié)發(fā)作之間存在步距進(jìn)行性縮短和步態(tài)節(jié)律進(jìn)行性增高，這些運動異常相互增強并不斷積累，導(dǎo)致雙側(cè)運動協(xié)調(diào)性和對稱性損害，達(dá)到運動崩潰的閾值而凍結(jié)。閾值模型可以解釋直線行走和轉(zhuǎn)身時的凍結(jié)。(2)干擾模型：FOG常發(fā)生于啟動、轉(zhuǎn)身、經(jīng)過擁擠地帶或達(dá)到目的地時，因此非運動系統(tǒng)對FOG的發(fā)生也起重要作用。Lewis和Barker提出，由于紋狀體多巴胺能丟失，基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路的神經(jīng)儲備減少。情緒因素導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)激活，在運動任務(wù)下，同時有經(jīng)認(rèn)知、邊緣系統(tǒng)、運動通路等神經(jīng)通路的傳入信息，導(dǎo)致紋狀體輸入超載，各環(huán)路相互串聯(lián)干擾而瞬間崩潰，蒼白球內(nèi)部輸出異常，腳橋核暫時被抑制而導(dǎo)致FOG。FOG是基底節(jié)區(qū)的認(rèn)知、運動、情緒通路傳遞沖突導(dǎo)致[6]。干擾模型可以解釋多重任務(wù)或任務(wù)復(fù)雜性增加時的FOG，而加強注意力或施以外部線索刺激可使信息之間的干擾暫時停止或重新進(jìn)行處理。(3)認(rèn)知模型：由Vandenbossche等提出，當(dāng)反應(yīng)決策時，凍結(jié)者表現(xiàn)出沖突解決的過程受損。對錯誤反應(yīng)的自動激活更強，對沖突反應(yīng)的抑制效率下降。額葉紋狀體環(huán)路是動作選擇和反應(yīng)抑制通路的核心，丘腦底核和右側(cè)額下回也參與環(huán)路，當(dāng)沖突出現(xiàn)和暫時阻止不成熟行動時，凍結(jié)者的這些區(qū)域發(fā)出信號通過提高蒼白球內(nèi)側(cè)部的決策閾值使反應(yīng)選擇被推遲直到?jīng)_突解決。執(zhí)行功能受損時，沖突解決障礙擴大。當(dāng)增加反應(yīng)速度、沖突不協(xié)調(diào)水平增加、執(zhí)行功能負(fù)荷增加時更容易出現(xiàn)沖突解決過程惡化而受阻凍結(jié)。此模型預(yù)測FOG發(fā)生的頻率與執(zhí)行功能障礙相關(guān)。(4)解耦模型：由Jacobs提出，自動運動產(chǎn)生受阻，在啟步時預(yù)先設(shè)計的運動程序與內(nèi)在運動的釋放解耦造成。無論是否存在FOG，預(yù)期姿勢調(diào)整即啟步前的準(zhǔn)備階段，在PD患者中是延遲且更加多變的[7]。這種解耦機制在自動觸發(fā)反應(yīng)中十分重要。在FOG中，平衡受損、姿勢調(diào)整以及運動解耦之間很可能相互關(guān)聯(lián)。另外，運動和認(rèn)知儲存的耗竭、疾病進(jìn)展導(dǎo)致的左旋多巴反應(yīng)復(fù)雜性增加也對FOG形成產(chǎn)生影響。

總之，目前以上的假說或模型還不完善，并不能完全解釋FOG。FOG是由運動、認(rèn)知和情感等神經(jīng)傳導(dǎo)通路異常，通過復(fù)雜的相互作用而導(dǎo)致，而不僅僅是運動通路障礙。

3 FOG的診斷、分類及評估方法

3.1FOG的診斷應(yīng)結(jié)合病史及查體，詢問是否感覺“腳被粘在地上”或“磁鐵吸住”，不僅詢問患者，也要詢問家屬或照料者。最好應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化問卷調(diào)查患者癥狀、程度及誘發(fā)環(huán)境或因素。查體要包括開期和關(guān)期步態(tài)，以判斷藥物的影響；還要包括在啟動、小步行走、按指令止步、狹窄通道行走、雙重任務(wù)、雙方向的360度快速轉(zhuǎn)身。評價對外部線索提示的反應(yīng)性有助于決定治療干預(yù)的方式。由于凍結(jié)和認(rèn)知關(guān)系密切，因此評價必須包括認(rèn)知(尤其是執(zhí)行功能)和情緒。通過神經(jīng)影像檢查了解額葉、基底節(jié)及其傳導(dǎo)通路上的病灶，對探索病變基礎(chǔ)非常重要。

3.2FOG的診斷分級(1)自訴凍結(jié)：根據(jù)患者描述來判斷的FOG；(2)很可能凍結(jié)：根據(jù)第三者描述判斷的FOG；(3)肯定凍結(jié)：有經(jīng)驗的醫(yī)生客觀測試中存在FOG。如果是自訴凍結(jié)或很可能凍結(jié)應(yīng)該進(jìn)一步證實。

3.3FOG分類根據(jù)發(fā)生時間分為：(1)關(guān)期FOG：僅關(guān)期出現(xiàn)，最常見的類型，占PD FOG的61.6%；(2)開期FOG：僅開期出現(xiàn)，最少的類型，占PD FOG的1.8%；(3)開關(guān)期的FOG：開關(guān)期均有，占PD FOG的36.6%[8]。根據(jù)多巴胺反應(yīng)分類：(1)多巴反應(yīng)型FOG：與中樞多巴胺能遞質(zhì)減少相關(guān)，增加多巴胺能藥物可改善；(2)多巴抵抗型FOG：增加或減少多巴胺能藥物均不會改善FOG，與非多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)異常相關(guān)；(3)多巴誘導(dǎo)型FOG：與多巴胺能藥物應(yīng)用有關(guān)，減少多巴胺能藥物可改善。

3.4評估方法由于FOG是發(fā)作性癥狀，因此可靠、客觀、定量的評估對FOG的臨床管理及研究非常必要。FOG評估可采取病史、問卷、測量設(shè)備等手段。醫(yī)院內(nèi)檢查常因患者注意力更加集中而導(dǎo)致發(fā)作減少，而家庭環(huán)境下實際發(fā)現(xiàn)的凍結(jié)發(fā)作往往更多。因此，評估家庭環(huán)境下的凍結(jié)更接近實際、更有價值。測量設(shè)備可以更加準(zhǔn)確地評價FOG，敏感地發(fā)現(xiàn)FOG對藥物的反應(yīng)性。當(dāng)實驗室的視頻與測量評估技術(shù)同步記錄時，運動捕捉系統(tǒng)、慣性感知、壓力敏感鞋墊等不僅可感知臨床易漏診的短暫的FOG，還可準(zhǔn)確觀測到凍結(jié)前及FOG間異常的步態(tài)參數(shù)，為深入研究FOG提供信息。

目前常用的步態(tài)評估方法有：患者家庭日志、統(tǒng)一帕金森病評估量表(UPDRS)Ⅱ中FOG的評分(第14項)、FOG量表(FOG-Q)[9]、新FOG量表(NFOG-Q)[10]、步態(tài)和摔倒問卷(GFQ)[11]、三維步態(tài)分析系統(tǒng)[12]、各種便攜式FOG監(jiān)測儀或可穿戴式感應(yīng)器等。FOG的嚴(yán)重程度應(yīng)根據(jù)凍結(jié)頻率、持續(xù)時間、觸發(fā)環(huán)境、對左旋多巴的反應(yīng)性、是否摔倒或害怕摔倒、是否需要輔助以避免摔倒、對日常生活的影響等因素綜合判斷。迄今為止，尚缺乏一個包含所有FOG復(fù)雜信息的完整的評估方法，不同方法的組合對評估嚴(yán)重度可能更好。

4 FOG的治療

由于FOG機制復(fù)雜，涉及較多神經(jīng)通路及遞質(zhì)系統(tǒng)，因此治療很困難。物理治療、藥物治療、腦深部電刺激(DBS)等僅對部分患者有效，而對晚期的FOG往往效果欠佳。

4.1物理治療往往效果顯著，且安全性好，因此推薦用于各種類型FOG。常用的治療方法有：(1)線索提示訓(xùn)練，包括視、聽刺激及感覺暗示等，通過聲音節(jié)奏、口令、規(guī)律的線條或地面引導(dǎo)光束等外源性線索提示，引導(dǎo)患者的行走節(jié)律或步長等而改善FOG。(2)認(rèn)知訓(xùn)練，由于PD合并FOG者執(zhí)行功能受損更嚴(yán)重，因此提高執(zhí)行功能的訓(xùn)練可能改善凍結(jié)；也有模擬現(xiàn)實生活中雙重任務(wù)進(jìn)行訓(xùn)練的研究[13]，訓(xùn)練一段時間后，患者運動學(xué)習(xí)效果增強而改善FOG。(3)音樂相關(guān)的運動治療，如節(jié)律操、舞蹈、集體舞、拳操等，將認(rèn)知運動策略、線索提示技術(shù)、平衡訓(xùn)練和體育鍛煉相結(jié)合的訓(xùn)練，使患者更多關(guān)注隨音樂運動的愉悅，增加了治療依從性，有助于改善凍結(jié)。(4)器械輔助訓(xùn)練，如拐杖、助歩器、輪椅等可有助于保持平衡，預(yù)防摔跤。(5)步態(tài)訓(xùn)練，如保持行走注意力、保持步態(tài)節(jié)律、增加步幅、轉(zhuǎn)大彎、調(diào)整身體重心、高抬腿行走、“螃蟹樣”橫著走[14]等方法也有效。物理治療地點不限于醫(yī)院，探索各種易于患者掌握并進(jìn)行家庭訓(xùn)練的方法，可降低成本，減輕照料者負(fù)擔(dān)，使患者長久獲益，因此研究前景廣闊。

4.2藥物治療左旋多巴與FOG的關(guān)系比較復(fù)雜，既可改善關(guān)期凍結(jié)，也可誘發(fā)開期凍結(jié)。因此，對未治療或已經(jīng)應(yīng)用多巴胺受體激動劑的PD FOG患者，左旋多巴可作為FOG的首選治療。開期FOG中部分是“假開期”凍結(jié)，這類患者，增加多巴胺能藥物可改善凍結(jié)。而“真開期”凍結(jié)則需要減少左旋多巴劑量，但減量可能會導(dǎo)致PD其他癥狀惡化，因此治療很困難。經(jīng)12指腸給予左旋多巴凝膠可能會改善多巴反應(yīng)型FOG和多巴抵抗型FOG[15]。

前瞻性研究顯示，早期PD患者應(yīng)用多巴胺受體激動劑較左旋多巴更容易出現(xiàn)FOG。因此對應(yīng)用多巴胺受體激動劑后出現(xiàn)FOG的患者應(yīng)減量激動劑。也有研究結(jié)果顯示，早期應(yīng)用單胺氧化酶B抑制劑司來吉蘭、雷沙吉蘭可降低PD患者發(fā)生FOG的風(fēng)險[16-17]，而一旦出現(xiàn)FOG，單胺氧化酶B抑制劑效果有限。小樣本研究結(jié)果顯示金剛烷胺可能減少PD FOG的頻率，但效果短暫[18]，而近期一項隨機雙盲對照研究證實金剛烷胺對多巴胺抵抗型FOG無效[19]。

其他非多巴胺能遞質(zhì)的藥物可能對FOG有效。有研究結(jié)果顯示屈息多巴作為去甲腎上腺素的前體，與兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑恩他卡朋聯(lián)合可改善多巴抵抗型的FOG，但尚需進(jìn)一步驗證。屈息多巴或恩他卡朋單用對凍結(jié)無效。哌甲酯可提高注意力，與左旋多巴合用能改善PD患者的步速、步態(tài)時間變異性。多中心的隨機對照研究顯示，哌甲酯可改善PD患者行丘腦底核(STN)DBS術(shù)后患者的FOG[20]，但對其他無DBS手術(shù)的FOG卻未見療效[21]。亦有某些研究顯示咖啡因、腺苷A2A拮抗劑可能對PD的凍結(jié)有效，但需進(jìn)一步證實。腓腸肌肉毒素注射治療對凍結(jié)無效，且副作用增加。

認(rèn)知增強藥物通過改善認(rèn)知、提高注意力而改善FOG，開啟了FOG治療的新思路。研究發(fā)現(xiàn)，腳橋核-丘腦通路膽堿能活動減弱與PD患者的跌倒相關(guān)，皮層膽堿能活動降低與PD步速下降相關(guān)，可能是由于注意力下降而導(dǎo)致[22]，而增強膽堿能藥物，如膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏可提高步態(tài)穩(wěn)定性[23]，降低PD患者的跌倒風(fēng)險，但對FOG的療效有待于研究。谷氨酸能藥物美金剛聯(lián)合左旋多巴制劑治療嚴(yán)重步態(tài)及平衡障礙的PD患者，初步研究顯示步速及步長無改善，軸性癥狀有好轉(zhuǎn)[24]，單用美金剛卻無效。

4.3其他治療DBS作為PD患者的重要治療手段，STN和Gpi靶點刺激可以改善多巴反應(yīng)型FOG，其程控模式可試用交叉電脈沖、程序組、低頻刺激、變頻刺激或其他刺激模式[25]。但也有部分患者行DBS治療后出現(xiàn)FOG，所以建議行DBS術(shù)前進(jìn)行危險因素的評估。腦橋核(PPN)作為腦干移動中心，被認(rèn)為是治療FOG有希望的靶點。目前多個研究的結(jié)論尚不一致，小規(guī)模試驗結(jié)果顯示雙側(cè)PPN DBS低頻刺激可改善FOG[26]，但也有無效的報道[27]，其確切療效有待于進(jìn)一步研究。

DBS對FOG控制效果無法滿足所有患者，因此有學(xué)者進(jìn)行了其他治療方法的嘗試。Samotus等[28]對5例進(jìn)展期PD進(jìn)行脊髓刺激治療發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后平衡能力、FOG、運動能力均有好轉(zhuǎn)。高頻經(jīng)顱磁刺激治療FOG顯示有效，但持續(xù)時間短，僅可作FOG的輔助治療[29]。經(jīng)顱直流電刺激治療，多靶點同時刺激運動區(qū)和認(rèn)知區(qū)可改善FOG[30]。

4.4FOG推薦的治療流程[31]當(dāng)FOG程度較輕時可應(yīng)用單胺氧化酶抑制劑、物理治療以及推薦方法的鍛煉，并進(jìn)行定期隨訪。當(dāng)凍結(jié)程度加重時，除物理治療、職業(yè)治療、鍛煉外，還應(yīng)根據(jù)藥物反應(yīng)選擇合適的治療。對多巴反應(yīng)型FOG，可增加左旋多巴劑量或加用金剛烷胺。適當(dāng)增加多巴胺受體激動劑后，如出現(xiàn)癥狀加重，則將多巴胺受體激動劑減量或減量同時增加左旋多巴劑量。如加用左旋多巴后癥狀無效或加重，則應(yīng)該考慮是多巴抵抗型或多巴誘導(dǎo)型。對多巴抵抗型FOG，可試用曲息多巴加恩他卡朋。對多巴誘導(dǎo)型FOG，則減量多巴胺能藥物或考慮行STN DBS。對多巴反應(yīng)型FOG，增加多巴能藥物減輕癥狀，但如果癥狀波動時可考慮行STN DBS手術(shù)，以及術(shù)后加用哌甲酯等措施。

綜上所述，F(xiàn)OG與其他PD的運動癥狀不同，其機制復(fù)雜，涉及運動、情感、認(rèn)知的神經(jīng)通路。治療需根據(jù)不同類型選擇個體化方案，物理治療安全性好，具有廣闊發(fā)展前景。目前為止，F(xiàn)OG尚有許多未知的研究領(lǐng)域，治療比較困難，有待于進(jìn)一步研究。